Artykuł opracowany na podstawie publikacji naukowej Daniel Lupasa i współpracowników w czasopiśmie „Journal of Cystic Fibrosis” (2024), zatytułowany „The clinical effectiveness of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI) for people with CF without a F508del variant: A systematic review and meta-analysis” przedstawia wyniki ważnego badania dotyczącego skuteczności klinicznej terapii modulującej funkcję białka CFTR wśród pacjentów z mukowiscydozą, którzy nie posiadają najczęstszej mutacji F508del.
Zespół badawczy
Badanie przeprowadził zespół naukowców reprezentujących kilka prestiżowych ośrodków kanadyjskich:
- Daniel Lupas i Ishita Kuthiala ze Szkoły Medycznej Schulich na Western University w London, Ontario,
- Frank Y. Chou, Xuan Li, Naomi Potter oraz Bradley S. Quon z Centre for Heart Lung Innovation oraz Division of Respiratory Medicine, University of British Columbia, Vancouver,
- Mohammad Abdullah Al Hakani z Temerty Faculty of Medicine na Uniwersytecie Toronto.
Cel badania
Celem tej systematycznej analizy i metaanalizy było określenie skuteczności leczenia potrójną kombinacją modulującą CFTR – elexakaftor/tezakaftor/iwakaftor (ETI) u pacjentów z mukowiscydozą (CF) bez obecności wariantu genetycznego F508del, który tradycyjnie jest głównym celem terapii CFTR modulujących. Do tej pory dostępność leczenia ETI była ograniczona przede wszystkim do osób z mutacją F508del, mimo że wielu pacjentów z innymi mutacjami również mogłoby odnieść korzyści kliniczne.
Metodyka badań
Badacze przeszukali trzy duże bazy danych: Embase, MEDLINE oraz CENTRAL, uwzględniając publikacje z okresu od stycznia 2019 do maja 2024 roku. Ostatecznie do analizy zakwalifikowano 20 badań, obejmujących łącznie 164 pacjentów leczonych ETI, którzy nie posiadali mutacji F508del.
Pod uwagę wzięto takie parametry jak:
- zmiany w stężeniu chlorków w pocie (SwCl),
- zmianę w procentowej przewidywanej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ppFEV1),
- zmiany masy ciała,
- indeks oczyszczania płuc (LCI),
- częstość zaostrzeń płucnych,
- jakość życia (CFQ-R),
- funkcję trzustki (elastaza kałowa).
Wyniki badań
Analiza wykazała, że aż 120 spośród 164 pacjentów (73%) odniosło kliniczną korzyść z leczenia ETI, co zdefiniowano jako poprawę ppFEV1 o co najmniej 5% lub obniżenie stężenia chlorków w pocie o co najmniej 10 mmol/L. W sumie zidentyfikowano 51 różnych wariantów genetycznych CFTR, które były responsywne na ETI, z czego aż 27 (53%) wcześniej nie było zatwierdzonych przez amerykańską FDA.
Szczególnie wyraźne efekty leczenia zaobserwowano u pacjentów z mutacjami N1303K oraz G85E:
- Dla wariantu N1303K (n=48): mediana wzrostu ppFEV1 wynosiła 16% (zakres międzykwartylowy IQR: 8% – 29%), a mediana obniżenia stężenia chlorków w pocie wyniosła -9 mmol/L (IQR: -4 – -22 mmol/L).
- Dla wariantu G85E (n=16): mediana wzrostu ppFEV1 wynosiła 13,5% (IQR: 8% – 19%), a mediana obniżenia chlorków w pocie wyniosła aż -46 mmol/L (IQR: -39 – -66 mmol/L).
Wnioski autorów sugerują, że mutacje typu nonsense – W1282X i G542X – cechują się ograniczoną odpowiedzią na leczenie ETI. Terapia modulująca CFTR, taka jak ETI, wymaga obecności pewnej ilości funkcjonalnego białka CFTR, na które może oddziaływać. Warianty nonsense, takie jak W1282X czy G542X, które prowadzą do wczesnego zakończenia translacji białka, zazwyczaj generują jedynie minimalną ilość funkcjonalnego białka CFTR lub nie generują go wcale, co znacząco ogranicza skuteczność leczenia modulującego.
Uzyskane dane pokazują, że terapia ETI przynosi istotne korzyści kliniczne również u osób z rzadkimi wariantami genetycznymi CFTR innymi niż F508del. Co istotne, wiele z tych wariantów genetycznych nie było wcześniej rozważanych do leczenia modulującego CFTR ze względu na brak danych z badań in vitro lub niewystarczające dowody kliniczne.
Autorzy wskazują na potrzebę szerszego dostępu do terapii ETI, sugerując, że zgromadzone dowody mogą być wykorzystane przez społeczność medyczną do rozszerzenia wskazań terapeutycznych lub jako podstawa do refundacji leczenia poza oficjalnymi wskazaniami (off-label).
Źródło: Journal of Cystic Fibrosis
DOI: doi.org/10.1016/j.jcf.2024.07.012
