ETI
Terapia skojarzona eleksakaftor–tezakaftor–iwakaftor (ETI) stała się jednym z najważniejszych osiągnięć w leczeniu mukowiscydozy (cystic fibrosis, CF). Preparaty handlowe Kaftrio® (eleksakaftor + tezakaftor + iwakaftor) oraz Kalydeco® (iwakaftor) są obecnie podstawą leczenia przyczynowego u pacjentów z określonymi mutacjami genu CFTR.
Mechanizm działania poszczególnych składników
Mukowiscydoza wynika z mutacji w genie CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), które powodują wadę białka pełniącego funkcję kanału chlorkowego w błonie komórkowej. Defekt ten prowadzi do zaburzonego transportu jonów, zagęszczenia śluzu i przewlekłych stanów zapalnych, głównie w układzie oddechowym i pokarmowym.
- Iwakaftor (potencjator, potentiator) – zwiększa czas otwarcia kanału CFTR, poprawiając przepływ jonów chlorkowych.
- Tezakaftor i eleksakaftor (korektor, corrector) – stabilizują nieprawidłowe białko CFTR, wspierając jego prawidłowe dojrzewanie i transport do błony komórkowej.
Ich jednoczesne stosowanie zapewnia synergiczny efekt: większa ilość białka CFTR trafia do błony komórkowej, a iwakaftor zwiększa aktywność już obecnych kanałów.
Skuteczność kliniczna
Kluczowe badania kliniczne (m.in. opublikowane w The New England Journal of Medicine, 2019) potwierdziły skuteczność ETI u pacjentów z mutacją F508del:
- wzrost FEV1 o 10–14 punktów procentowych,
- zmniejszenie częstości zaostrzeń płucnych,
- poprawa jakości życia ocenianej w kwestionariuszu CFQ-R,
- przyrost masy ciała i poprawa stanu odżywienia,
- redukcja konieczności stosowania antybiotyków dożylnych.
Obserwacje z rejestrów pacjentów po wprowadzeniu ETI wykazują również spadek liczby hospitalizacji oraz korzystny wpływ na funkcję trzustki i wątroby.
Bezpieczeństwo i działania niepożądane
Najczęściej notowane objawy uboczne to:
- bóle głowy, wysypka,
- podwyższone wartości enzymów wątrobowych (ALT, AST),
- objawy ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, ból brzucha),
- rzadziej reakcje skórne nadwrażliwości.
Ze względu na metabolizm przez CYP3A należy kontrolować potencjalne interakcje lekowe (m.in. z lekami przeciwgrzybiczymi azolowymi, ryfampicyną). Wymaga się regularnego monitorowania prób wątrobowych.
Wskazania i dostępność w Polsce
Kaftrio + Kalydeco są w Polsce refundowane u pacjentów ≥2 r.ż. z określonymi mutacjami genu CFTR, przede wszystkim u osób z przynajmniej jedną mutacją F508del. Dzięki temu ponad 90% pacjentów w kraju ma dostęp do leczenia przyczynowego.
Znaczenie dla przyszłości leczenia
ETI to kamień milowy w leczeniu mukowiscydozy, ponieważ po raz pierwszy tak szeroko działa na przyczynę choroby, a nie tylko na jej objawy. Badania nad stosowaniem ETI u coraz młodszych dzieci dają nadzieję na zahamowanie rozwoju nieodwracalnych zmian w płucach, a nawet częściowe cofnięcie skutków choroby.