Jedna trzecia globalnej populacji zainfekowana jest TB, a rocznie zarażają się kolejne miliony i odnotowuje się blisko pół miliona przypadków śmiertelnych. Dostępne obecnie terapie przeciw gruźlicy polegają na podaniu mieszanki różnych leków przez co najmniej sześć miesięcy, przy czym w przypadku wielolekoopornego szczepu Mycobacterium tuberculosis, który wywołuje gruźlicę, terapia może wydłużyć się do dwóch lat.
Przygotowanie na wyzwania związane z rosnącą lekoopornością TB
Choć WHO przeprowadziła kampanię poruszającą problem globalnego wzrostu zachorowań na gruźlicę, bez odpowiedzi pozostaje paląca potrzeba opracowania nowych celów komórkowych i skuteczniejszych leków, aby złagodzić niszczące skutki rozprzestrzeniania się tej choroby. Sytuację tę nasila skojarzone występowanie infekcji wirusem HIV i powstawanie lekoopornych szczepów Mycobacterium tuberculosis.
W ramach finansowanej przez UE inicjatywy Coopera-TB powołano wspólny akademicki program badań przemysłowych mający na celu przeszkolenie czwórki naukowców na wczesnych etapach kariery z tematyki opracowywania leku przeciw TB. „Naszym celem było przekazanie młodym badaczom całościowej perspektywy związanej z procesem opracowywania nowych leków, tak, by mogli oni wnieść istotny wkład w tej dziedzinie”, wyjaśnia koordynator projektu, prof. Gurdyal Besra.
Nowe cele przeciwko Mycobacterium tuberculosis
Aplikanci pracowali nad wzajemnie powiązanymi projektami badawczymi, koncentrując się na optymalizacji działania ołowiowych inhibitorów przeciwko dwóm nowym celom ukierunkowanym na Mycobacterium tuberculosis: DprE1/2 i AspRS. DprE1/2 jest izomerazą niezbędną do biosyntezy kluczowych związków ścian komórkowych prątków, a AspRS jest syntetazą tRNA, najważniejszym u Mycobacterium tuberculosis enzymem w procesie translacji i biosyntezy białek.
Kontynuując prace poprzednich zespołów, młodzi badacze zgłębiali biologiczne aspekty działania tych enzymów oraz analizowali związek między ich strukturą i aktywnością. W toku kampanii obejmującej wysokosprawny skrining całych komórek, spośród obszernej biblioteki związków ukierunkowanych przeciwko Mycobacterium tuberculosis, zidentyfikowano inhibitory tych enzymów.
Wzorując się na strukturach wyłonionych poprzez skrining, naukowcy stworzyli zoptymalizowane cząsteczki o podwyższonej aktywności inhibicyjnej przeciwko enzymowi DprE1. Ponadto zsyntetyzowali strukturalne analogi pierwotnie zidentyfikowanego inhibitora DprE2, co dało wstępny wgląd w mechanizm działania wyłonionej cząsteczki. „Szczegółowe opisanie modelu farmakoforu jest kwestią kluczową dla powodzenia każdego procesu opracowywania leku, gdyż pomaga wskazać na sposób działania nowych leków”, podkreśla prof. Besra.
Bazując na tym samym podejściu, badacze z inicjatywy CooperaTB opracowali metodologię skriningu, która obejmuje analizy biochemiczne oraz analizy aktywności całych komórek, aby zidentyfikować nowe inhibitory AspRS i określić minimalne stężenie potrzebne do wywołania efektu inhibicji. Wstępne wyniki wskazały na trzy nowe i strukturalnie różnorodne związki wykazujące istotną aktywność przeciw TB, które jednak charakteryzuje niska rozpuszczalność. Badacze zsyntetyzowali strukturalne analogi tych cząsteczek, by poprawić rozpuszczalność w wodzie i zwiększyć ich skuteczność.
Zmierzając w kierunku kolejnej generacji leków przeciw gruźlicy
Cztery przeszkolone w ramach inicjatywy CooperaTB osoby dysponują teraz dogłębną wiedzą o procesie opracowywania nowego leku i jego optymalizacji. Dzięki kontaktom zarówno ze światem akademickim, jak i ze środowiskiem przemysłu, oczekuje się, że będą skutecznymi orędownikami przyszłego transferu wiedzy i współpracy między uczelniami wyższymi i przemysłem w Europie. „Najważniejsze jest to, że odkryli oni nowe i skuteczne związki przeciw gruźlicy, które stanowią nowe cele terapeutyczne. Odkrycia te otwierają nowe ścieżki w leczeniu lekoopornej postaci TB”, dodaje na koniec prof. Besra.
Źródło: Projekt CooperaTB, Cordis EU, mat. prasowe
