Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna (ABPA, allergic bronchopulmonary aspergillosis, polski skrót AAOP) stanowi nadal jedno z najtrudniejszych wyzwań diagnostyczno-terapeutycznych u chorych na mukowiscydozę (CF). Schorzenie to jest konsekwencją nadwrażliwości immunologicznej typu Th2 na antygeny grzyba Aspergillus fumigatus, kolonizującego drogi oddechowe pacjenta, i prowadzi do przewlekłego, eozynofilowego stanu zapalnego oskrzeli, tworzenia gęstych czopów śluzowych, rozstrzeni oskrzeli oraz postępującego upośledzenia czynności płuc. Częstość ABPA u chorych z CF szacuje się w zależności od populacji i zastosowanych kryteriów na kilka do kilkunastu procent, co czyni ją jedną z najczęstszych chorób grzybiczych w tej grupie. Rozpoznanie utrudnia nakładanie się objawów ABPA na obraz samej mukowiscydozy, a laboratoryjne progi diagnostyczne ustalone w klasycznych kryteriach Cystic Fibrosis Foundation z 2003 roku oraz kryteriach ISHAM ABPA Working Group (2013, aktualizacja 2024) wymagają świadomej interpretacji w kontekście chorego z CF. Podstawą leczenia pozostają kortykosteroidy systemowe i azolowe leki przeciwgrzybicze, a coraz większą rolę odgrywają biologiki blokujące oś IgE/IL-4/IL-5 oraz – pośrednio – modulatory CFTR, które istotnie zmieniły naturalny przebieg choroby podstawowej i mogą pośrednio wpływać na przebieg oraz wykrywalność ABPA, choć bezpośrednie dane dotyczące tego efektu pozostają ograniczone. Niniejszy artykuł przedstawia aktualny stan wiedzy o immunopatogenezie, diagnostyce, leczeniu i monitorowaniu ABPA w mukowiscydozie, z uwzględnieniem wytycznych międzynarodowych i otwartych problemów klinicznych.

Wprowadzenie i definicja ABPA

Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna, po raz pierwszy opisana przez Hinsona, Moona i Plummera w 1952 roku u chorych z astmą oskrzelową, przez dekady postrzegana była jako jednostka typowa dla ciężkiej, źle kontrolowanej astmy [1]. Dopiero w latach 60. i 70. ubiegłego stulecia, wraz z rozwojem opieki nad chorymi na mukowiscydozę i wydłużeniem ich przeżycia, dostrzeżono, że drogi oddechowe pacjentów z CF stanowią szczególnie sprzyjające środowisko dla kolonizacji termofilnymi grzybami pleśniowymi, w pierwszej kolejności Aspergillus fumigatus, a kliniczny obraz nadwrażliwości typu ABPA pojawia się u tych chorych z uderzającą częstością [2,3]. Dziś ABPA rozpatrywana jest przede wszystkim w dwóch głównych kontekstach klinicznych: astmy oskrzelowej (ABPA-A) oraz mukowiscydozy (ABPA-CF), choć opisywano ją również u chorych z innymi przewlekłymi chorobami dróg oddechowych, zwłaszcza z rozstrzeniami oskrzeli i POChP. Obie klasyczne postacie, choć dzielą ogólne mechanizmy immunologiczne, różnią się istotnie pod względem progów diagnostycznych, obrazu radiologicznego i trudności terapeutycznych [4,5].

Aby precyzyjnie umiejscowić ABPA w spektrum chorób związanych z Aspergillus, warto pamiętać, że grzyb ten może wywoływać u człowieka całe kontinuum zaburzeń – od przejściowej kolonizacji bez następstw, przez sensytyzację bez pełnoobjawowej choroby (Aspergillus sensitization), ciężką astmę ze współistniejącą sensytyzacją na grzyby (severe asthma with fungal sensitization, SAFS), ABPA, przewlekłą aspergilozę płucną (chronic pulmonary aspergillosis, CPA) z jej postaciami aspergillomą, przewlekłą jamistą (CCPA) i postępującym włóknieniem, aż po inwazyjną aspergilozę płucną (IPA) występującą u chorych z głęboką immunosupresją [6,7]. W mukowiscydozie praktycznie spotyka się pierwszą część tego spektrum – kolonizację, sensytyzację, ABPA oraz, rzadziej, postacie przewlekłe na podłożu wcześniej istniejących rozstrzeni oskrzeli. Inwazyjna postać choroby u chorych z CF bez dodatkowych czynników ryzyka (przewlekła kortykoterapia w wysokich dawkach, przeszczepienie płuc) jest zdecydowanie wyjątkiem.

Istotą ABPA jest nieinwazyjna kolonizacja światła oskrzeli przez strzępki A. fumigatus, rozwijające się w gęstym, patologicznym śluzie, oraz napędzana przez to zasiedlenie intensywna, przewlekła odpowiedź immunologiczna zależna od limfocytów Th2 [8]. Wynikiem tej reakcji są typowe cechy laboratoryjne – bardzo wysokie stężenie całkowitej immunoglobuliny E, swoiste IgE i IgG przeciw A. fumigatus, eozynofilia obwodowa – oraz cechy morfologiczne, w tym charakterystyczne centralne rozstrzenie oskrzeli, czopy śluzowe i nacieki eozynofilowe [9]. Bez leczenia choroba postępuje ku zwłóknieniu płuc i trwałej utracie funkcji oddechowej, dlatego wczesne rozpoznanie ma u chorych z CF wymiar szczególny, zważywszy że dysponują oni ograniczoną rezerwą miąższu płucnego już z powodu choroby podstawowej [10].

Szczególne znaczenie ABPA w mukowiscydozie wynika z kilku nakładających się okoliczności. Po pierwsze, same zmiany czynnościowe białka CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) prowadzą do zagęszczenia wydzieliny oskrzelowej, upośledzenia klirensu śluzowo-rzęskowego i stałego, sprzyjającego namnażaniu grzybów środowiska w drogach oddechowych [11]. Po drugie, przewlekłe, głównie neutrofilowe zapalenie w CF współkształtuje lokalną odpowiedź immunologiczną i może sprzyjać utrwalonej sensytyzacji na antygeny grzyba [12,13]. Po trzecie, obraz radiologiczny i kliniczny CF sam w sobie obejmuje rozstrzenie oskrzeli, czopy śluzowe oraz zaostrzenia z bronchospazmem, co czyni rozpoznanie nakładającej się ABPA jednym z trudniejszych zadań diagnostycznych w pulmonologii pediatrycznej i dorosłych [13]. Wreszcie, chorzy z CF są szczególnie wrażliwi na działania niepożądane dwóch głównych narzędzi terapeutycznych ABPA – glikokortykosteroidów i azolowych leków przeciwgrzybiczych – z uwagi na ryzyko zaburzeń metabolizmu glukozy (CF-related diabetes), osteoporozy, interakcji lekowych z modulatorami CFTR oraz zmiennej farmakokinetyki azoli w warunkach złego wchłaniania tłuszczów [14,15].

Warto również podkreślić, że ABPA u chorych z mukowiscydozą nie jest jednolitym zespołem chorobowym, lecz raczej spektrum klinicznym obejmującym stany od wyraźnej, ostrej manifestacji z gwałtownym pogorszeniem funkcji oddechowej, przez przewlekłe, podostre postacie rozpoznawane stopniowo na podstawie narastających wyników serologicznych, aż po epizody subkliniczne wykrywane wyłącznie w badaniach przesiewowych. Ta heterogenność przekłada się bezpośrednio na trudności w ustalaniu jednolitych kryteriów diagnostycznych i na różnice w podejściu terapeutycznym, zwłaszcza że pacjent z zaawansowaną mukowiscydozą, przewlekłą kolonizacją bakteryjną i utrwalonymi rozstrzeniami oskrzeli może prezentować w tle stałe niewielkie nieprawidłowości serologiczne, które nie odpowiadają aktywnej ABPA, a których błędna interpretacja prowadzi do niepotrzebnej kortykosteroidoterapii.

Historycznie, zwiększone zainteresowanie ABPA w populacji CF wynikało z kilku spostrzeżeń klinicznych, których ranga jest do dziś aktualna. Po pierwsze, obserwacja, że wśród chorych z CF częstość sensytyzacji na A. fumigatus i pełnoobjawowej ABPA przewyższa tę z populacji chorych na astmę oskrzelową, uwidoczniła biologiczną unikalność środowiska dróg oddechowych w mukowiscydozie. Po drugie, badania przeprowadzone przez zespoły europejskie i amerykańskie w latach 90. udowodniły, że ABPA w CF stanowi nie tylko problem dziecięcej pulmonologii, ale także dorosłej praktyki klinicznej, wraz z wydłużaniem przeżycia chorych z CF. Po trzecie, wprowadzenie nowoczesnej diagnostyki molekularnej, opartej na rekombinowanych alergenach A. fumigatus, otworzyło nową erę w różnicowaniu pełnoobjawowej choroby od izolowanej sensytyzacji i pozwoliło lepiej zrozumieć heterogenność odpowiedzi immunologicznej.

Niniejsze opracowanie stanowi syntetyczny, ale pogłębiony przegląd aktualnej wiedzy o ABPA u chorych na mukowiscydozę, z naciskiem na praktyczne decyzje diagnostyczne i terapeutyczne w codziennej opiece pulmonologicznej i alergologicznej nad tą szczególną populacją pacjentów, a także z odniesieniem do fundamentalnej zmiany, jaką w epidemiologię i naturalny przebieg CF wniosło wprowadzenie wysoko skutecznych modulatorów CFTR.

Epidemiologia ABPA w mukowiscydozie

Częstość ABPA u chorych na mukowiscydozę jest wyraźnie wyższa niż w populacji astmy oskrzelowej i stanowi dobrą ilustrację wyjątkowej podatności tej grupy na nadwrażliwość na A. fumigatus. W badaniach populacyjnych i danych z dużych rejestrów krajowych zakres podawanych wartości jest szeroki – od około 1–2% w niektórych krajach azjatyckich do 10–15% w wybranych ośrodkach europejskich i północnoamerykańskich, co odzwierciedla wpływ zarówno uwarunkowań środowiskowych i genetycznych, jak i zastosowanych kryteriów diagnostycznych [16,17]. Najczęściej cytowana i praktycznie wygodna orientacyjna wartość to ok. 7–9% chorych z CF, z istotną dynamiką wiekową [18].

Systematyczny przegląd i metaanaliza Maturu i Agarwala z 2015 roku, obejmująca kilkanaście badań z różnych kontynentów, potwierdziła, że częstość sensytyzacji na A. fumigatus w CF jest wyraźnie wyższa (rzędu 40%) od częstości pełnoobjawowej ABPA spełniającej kryteria konsensusu CFF (rzędu kilku do kilkunastu procent), co uwidacznia klinicznie istotną dysproporcję między obecnością przeciwciał przeciw A. fumigatus a aktywną chorobą [19]. Dane z badań kohortowych oraz doświadczenia dużych ośrodków CF wskazują, że ABPA jest chorobą rozpoznawaną przede wszystkim od późnego dzieciństwa przez okres dojrzewania do wieku dorosłego, a pierwsze rozpoznanie często przypada na okres nastoletni [20,21]. U dzieci poniżej 6. roku życia pełnoobjawowa ABPA jest rzadkością, co znalazło bezpośrednie odzwierciedlenie w rekomendacjach dotyczących wieku rozpoczęcia rutynowych badań przesiewowych [22].

Wśród opisywanych czynników ryzyka rozwoju ABPA u chorych z CF najczęściej wymienia się starszy wiek, bardziej zaawansowaną chorobę oskrzelowo-płucną, gorsze parametry spirometryczne oraz współistnienie atopii, natomiast dane dotyczące związku z przewlekłą kolonizacją Pseudomonas aeruginosa, płcią męską i określonymi wariantami CFTR są mniej spójne między badaniami [23,24]. Wpływ mutacji CFTR na ryzyko ABPA pozostaje przedmiotem dyskusji; sugerowano, że warianty związane z bardziej ciężkim fenotypem oddechowym mogą sprzyjać kolonizacji A. fumigatus i późniejszej sensytyzacji, ale nie wykazano jednoznacznego, odrębnego efektu genotypu CFTR po skorygowaniu o ciężkość choroby podstawowej [25].

Wyraźne są także różnice geograficzne i środowiskowe. Wyższą częstość sensytyzacji na A. fumigatus i ABPA opisywano w regionach o klimacie wilgotnym i łagodnym, sprzyjającym całorocznej obecności wysokich stężeń zarodników w powietrzu, a także w populacjach narażonych na wzmożoną ekspozycję środowiskową (rolnictwo, budownictwo, kontakt z kompostem, zawilgocone budynki) [26]. W Polsce opublikowanych danych populacyjnych na temat częstości ABPA u chorych z CF jest stosunkowo niewiele; dlatego w praktyce klinicznej krajowe doświadczenia interpretuje się ostrożnie, najczęściej w odniesieniu do szerszych danych europejskich, a głównym wyzwaniem pozostają rozpoznawalność choroby i jednolitość stosowanych kryteriów diagnostycznych.

Warto przy tym zwrócić uwagę na szereg czynników metodologicznych, które w praktyce utrudniają porównywanie danych epidemiologicznych między ośrodkami. Po pierwsze, definicja ABPA stosowana w konkretnym badaniu (klasyczne kryteria Pattersona/Rosenberga, kryteria CFF, ISHAM, kryteria Nikolaizika) ma bezpośredni wpływ na zgłaszaną częstość – badania stosujące bardziej rygorystyczne progi serologiczne (np. całkowite IgE >1000 IU/ml) raportują niższą częstość niż te, które dopuszczają niższe wartości. Po drugie, wiele badań epidemiologicznych opiera się na danych retrospektywnych z rejestrów, w których klasyfikacja diagnostyczna zależy od praktyki danego ośrodka i może systematycznie niedoszacowywać lub przeszacowywać częstość. Po trzecie, częstość rutynowego wykonywania badań przesiewowych (coroczne oznaczanie całkowitego IgE u wszystkich chorych >6 rż) różni się między krajami, co wpływa na wykrywalność subklinicznych przypadków.

Rozkład wiekowy ABPA w CF ma również istotne znaczenie praktyczne. Choć pierwsze epizody mogą wystąpić już w drugiej połowie pierwszej dekady życia, szczyt zapadalności przypada zwykle na drugą i trzecią dekadę, co koreluje z postępującą kolonizacją A. fumigatus, narastającymi zmianami strukturalnymi dróg oddechowych i dojrzewaniem układu immunologicznego. U dorosłych chorych z CF ABPA jest rozpoznawana stosunkowo często jako nowe zdarzenie, co podważa wcześniejszy pogląd, że choroba ta dotyczy głównie nastolatków. Drugim istotnym spostrzeżeniem jest, że u części chorych ABPA ma charakter nawracający – pierwszy epizod w wieku nastoletnim, nawrót lub nawroty w wieku dorosłym – co uzasadnia konsekwentny, wieloletni nadzór serologiczny nawet po uzyskaniu remisji.

Bardzo interesujące i szybko narastające są dane na temat wpływu wysoko skutecznych modulatorów CFTR – w szczególności potrójnej terapii eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor (ETI, Kaftrio/Trikafta) – na częstość oraz fenotyp ABPA. Silniejsze dowody dotyczą przede wszystkim poprawy ogólnego fenotypu płucnego mukowiscydozy: spadku liczby zaostrzeń, poprawy parametrów spirometrycznych, redukcji hospitalizacji i zmniejszenia ogólnego obciążenia infekcyjnego. Bezpośrednie dane dotyczące rzeczywistej zapadalności na ABPA, częstości nawrotów i zapotrzebowania na leczenie przeciwgrzybicze pozostają natomiast ograniczone, w większości obserwacyjne i nadal niejednorodne [28,29,30,31,120]. Możliwe mechanizmy obejmują zarówno poprawę klirensu śluzowo-rzęskowego i zmniejszenie ilości patologicznej wydzieliny, jak i pośredni wpływ na odpowiedź zapalną gospodarza wobec Aspergillus, choć dane bezpośrednio odnoszące się do odpowiedzi typu 2 pozostają ograniczone [52,120]. Jednocześnie, w erze modulatorów CFTR ponownie pojawia się pytanie o właściwą kalibrację kryteriów serologicznych ABPA, ponieważ pod wpływem leczenia może dojść do spadku stężeń całkowitej IgE i swoistej IgE przeciw A. fumigatus, co wymaga ostrożnej interpretacji wyników monitoringu i unikania zbyt daleko idących wniosków o „wyleczeniu” samej ABPA na podstawie pojedynczego badania laboratoryjnego.

Aspergillus fumigatus – biologia patogenu i znaczenie kliniczne

Aspergillus fumigatus jest ubikwitarnym, termofilnym grzybem strzępkowym należącym do workowców (Ascomycota), kosmopolitycznie występującym w glebie, materiale roślinnym w fazie rozkładu, kompoście, sianie, kurzu domowym i wilgotnych budynkach [32]. Zdolność do wzrostu w temperaturze 37°C (i nawet do około 50°C), niewielka średnica zarodników konidialnych (2–3 μm), pozwalająca na dotarcie do obwodowych dróg oddechowych i pęcherzyków płucnych, oraz bogate wyposażenie enzymatyczne i metaboliczne sprawiają, że gatunek ten jest szczególnie dobrze przystosowany do kolonizacji ludzkich dróg oddechowych [33]. Ekspozycja inhalacyjna jest zjawiskiem stałym i praktycznie niemożliwym do uniknięcia – każdego dnia zdrowy człowiek wdycha setki do tysięcy zarodników A. fumigatus, które w prawidłowych warunkach są skutecznie eliminowane przez mechanizmy odporności wrodzonej (klirens śluzowo-rzęskowy, makrofagi pęcherzykowe, neutrofile) bez wywoływania objawów klinicznych [34].

W drogach oddechowych chorego z mukowiscydozą sytuacja ulega fundamentalnej zmianie. Dysfunkcja CFTR prowadzi do powstawania gęstej, odwodnionej warstwy śluzu, upośledzenia ruchu rzęsek i powstania zastoju wydzieliny, co stwarza dla wdychanych zarodników warunki sprzyjające kiełkowaniu i tworzeniu plechy [35]. Sam śluz CF stanowi środowisko sprzyjające przetrwaniu i kiełkowaniu zarodników – gęsta, odwodniona wydzielina utrudnia ich eliminację i ogranicza dostęp efektorów układu odpornościowego [35,36]. W tych warunkach grzyb może tworzyć lokalnie struktury przypominające biofilm, dodatkowo utrudniające eliminację i zwiększające ekspozycję antygenową [37].

Znaczenie kliniczne ma także różnorodność samego rodzaju Aspergillus. Poza dominującym A. fumigatus, u chorych z CF izoluje się A. flavus, A. niger, A. terreus, a także gatunki z kompleksu Aspergillus section Fumigati (np. A. lentulus) oraz innych, tzw. gatunków ukrytych (cryptic species), często wykazujących zmniejszoną wrażliwość na azole [38]. W praktyce codziennej identyfikacja do gatunku i – coraz częściej – badanie lekowrażliwości izolatów z dróg oddechowych stają się istotną częścią mikrobiologicznej obsługi chorego z CF, zwłaszcza gdy rozważa się długotrwałą terapię przeciwgrzybiczą.

Szczególnym i coraz bardziej uciążliwym problemem jest nabywana i nabyta w środowisku oporność A. fumigatus na triazole. Dwa najlepiej scharakteryzowane mechanizmy to mutacje w genie cyp51A z typem TR₃₄/L98H oraz TR₄₆/Y121F/T289A, związane z obecnością tandemowych powtórzeń w regionie promotora oraz jedną lub kilkoma substytucjami w sekwencji kodującej enzym [39]. Te warianty oporności powstały prawdopodobnie w wyniku presji selekcyjnej stosowania azolowych fungicydów w rolnictwie i ogrodnictwie i zostały opisane w izolatach od chorych, którzy nigdy nie byli leczeni triazolami, co ma bezpośrednie implikacje epidemiologiczne – chory z CF, u którego planujemy terapię itrakonazolem lub worikonazolem, może od początku być zakażony szczepem opornym [40]. W Europie, zwłaszcza w Holandii, Belgii, Francji i Wielkiej Brytanii, udział szczepów azoloopornych wśród izolatów A. fumigatus od chorych z CF w niektórych ośrodkach przekracza 10%, a w skrajnych opracowaniach sięga jeszcze wyższych wartości, z rosnącym trendem w ostatniej dekadzie [41]. Oznacza to, że rutynowe badanie lekowrażliwości izolatów powinno być elementem opieki nad chorymi z CF z podejrzeniem lub rozpoznaną ABPA, zwłaszcza w przypadku braku odpowiedzi na standardową terapię.

Wreszcie, A. fumigatus produkuje szereg metabolitów wtórnych i białek o znaczeniu immunomodulującym, w tym gliotoksynę hamującą funkcję neutrofilów i makrofagów, proteazy serynowe naruszające barierę nabłonkową i ułatwiające prezentację antygenów, a także liczne alergeny (od Asp f 1 do Asp f 34 i dalszych), z których kilka ma zasadnicze znaczenie diagnostyczne w ABPA [42]. To właśnie rozpoznawanie specyficznych alergenów molekularnych stało się jednym z najważniejszych przyrostów wiedzy diagnostycznej ostatnich dwóch dekad i będzie szczegółowo omówione w części poświęconej diagnostyce.

Immunopatogeneza ABPA w kontekście CF

Rozwój ABPA u chorego z mukowiscydozą jest wypadkową dwóch ściśle powiązanych zjawisk: trwałej ekspozycji antygenowej wynikającej z kolonizacji dróg oddechowych przez A. fumigatus oraz predyspozycji do nadmiernej, ukierunkowanej na profil Th2 odpowiedzi immunologicznej na antygeny tego grzyba. Patofizjologia obejmuje uszkodzenie bariery nabłonkowej, prezentację antygenów, polaryzację limfocytów T, produkcję swoistych immunoglobulin, aktywację komórek efektorowych oraz przewlekłe uszkodzenie strukturalne dróg oddechowych [8,9].

Punktem wyjścia jest naruszenie integralności bariery nabłonkowej dróg oddechowych CF. Proteazy wydzielane przez A. fumigatus mogą uszkadzać nabłonek, ułatwiać penetrację alergenów do podśluzówki i wzmacniać miejscową odpowiedź typu 2, w tym uwalnianie alarmin nabłonkowych oraz rekrutację komórek efektorowych zapalenia [8,9,44]. W mukowiscydozie odpowiedź ta nakłada się na przewlekłe zapalenie neutrofilowe, tworząc złożone mikrośrodowisko immunologiczne sprzyjające utrwalonej sensytyzacji i nadmiernej reakcji na antygeny grzyba, choć szczegółowe sekwencje molekularne nie są jeszcze w pełni wyjaśnione [12,13,45].

W dalszym etapie komórki dendrytyczne błony śluzowej prezentują przetworzone antygeny A. fumigatus naiwnym limfocytom T CD4⁺. Polaryzacja Th2 prowadzi do produkcji IL-4, IL-5 i IL-13, trzech cytokin o fundamentalnym znaczeniu dla fenotypu ABPA: IL-4 indukuje zmianę klasy immunoglobulin w limfocytach B w kierunku IgE, IL-5 rekrutuje i aktywuje eozynofile, IL-13 odpowiada za hiperreaktywność oskrzeli, nadmierną produkcję śluzu i remodelowanie ścian dróg oddechowych [46]. Efektem tej odpowiedzi są obserwowane klinicznie: bardzo wysokie stężenia całkowitej IgE, obecność swoistych IgE przeciwko rozpuszczalnym alergenom A. fumigatus, eozynofilia obwodowa oraz eozynofilowe nacieki tkankowe. Równolegle limfocyty B wytwarzają także wysokie stężenia swoistych IgG, co odróżnia ABPA od zwykłej atopowej sensytyzacji na A. fumigatus i jest jedną z kluczowych cech serologicznych choroby [47].

Na poziomie genetycznym u chorych z ABPA opisywano asocjacje z wybranymi allelami HLA klasy II oraz polimorfizmami genów regulujących odpowiedź typu 2, jednak wyniki poszczególnych badań nie są w pełni spójne i nie przełożyły się na użyteczne klinicznie markery ryzyka [47,48]. Sugerowano także znaczenie polimorfizmów w genach kodujących IL-4Rα, SP-A (białko surfaktantu A), elementy odporności wrodzonej oraz – w populacji CF – związków z wariantami samego CFTR, choć siła tych asocjacji pozostaje umiarkowana i zależna od badanej populacji [49,64]. Łącznie dane te przemawiają za istnieniem komponenty podatności genetycznej, ale obecnie nie pozwalają na stratyfikację ryzyka w codziennej praktyce klinicznej.

Szczególną rolę w mukowiscydozie odgrywają także czynniki zależne od samej dysfunkcji CFTR. Defekt kanału chlorkowego prowadzi nie tylko do zaburzeń klirensu, ale także do miejscowego zakwaszenia płynu powierzchniowego dróg oddechowych, zmiany aktywności peptydów przeciwdrobnoustrojowych i zaburzeń funkcji makrofagów pęcherzykowych, w tym osłabienia ich zdolności do fagocytozy i eliminacji konidiów A. fumigatus [50]. Ostatnie prace eksperymentalne sugerują także, że sam defekt CFTR może bezpośrednio wpływać na polaryzację limfocytów T w kierunku Th2, tworząc u chorych z CF „immunologiczne środowisko permisywne” dla rozwoju nadwrażliwości na alergeny grzybicze [51]. W tym kontekście hipoteza, że modulatory CFTR mogą pośrednio łagodzić przebieg ABPA, ma wiarygodne podstawy biologiczne – przywrócenie funkcji kanału poprawia fizyczny klirens drobnoustrojów, a dane przedkliniczne sugerują także możliwą częściową korektę lokalnej dysregulacji odporności [52].

Kolejnym, praktycznym aspektem immunopatogenezy jest zróżnicowanie reaktywności wobec poszczególnych alergenów molekularnych A. fumigatus. Najważniejsze z nich to rozpuszczalne białka oznaczone skrótami Asp f 1, Asp f 2, Asp f 3, Asp f 4 i Asp f 6 [53]. Asp f 1 oraz Asp f 3 są wykrywane zarówno u osób z prostą sensytyzacją atopową, jak i u chorych z ABPA, a ich wartość diagnostyczna w różnicowaniu tych stanów jest ograniczona. Większą przydatność różnicującą mają przeciwciała przeciw Asp f 4 i Asp f 6 (manganowej dysmutazie ponadtlenkowej), które częściej towarzyszą pełnoobjawowej ABPA niż samej sensytyzacji na A. fumigatus [54,55]. W mukowiscydozie, gdzie tradycyjne kryteria serologiczne nakładają się na tło przewlekłej sensytyzacji, diagnostyka molekularna z wykorzystaniem tych komponentów może ułatwiać odróżnienie aktywnej ABPA od kolonizacji lub izolowanej sensytyzacji.

Przewlekły, nieleczony proces zapalny Th2 w ścianach oskrzeli prowadzi wreszcie do utrwalonego uszkodzenia strukturalnego: postępującego remodelowania ściany oskrzeli, włóknienia podnabłonkowego, hiperplazji komórek kubkowych i mięśni gładkich, rozstrzeni oskrzeli, a w dalszej perspektywie do utrwalonego zwłóknienia miąższu i nieodwracalnej utraty czynności płuc [9,56]. Ten właśnie aspekt tłumaczy, dlaczego ABPA rozpoznana późno i leczona z opóźnieniem może istotnie pogarszać rokowanie u chorych z CF.

Rola eozynofili i ich produktów w patogenezie uszkodzenia dróg oddechowych

Choć uwaga klinicysty koncentruje się zwykle na limfocytach Th2 i immunoglobulinie E, to bezpośrednim efektorem tkankowego uszkodzenia w ABPA są rekrutowane do dróg oddechowych eozynofile. Pod wpływem IL-5 dojrzewają one w szpiku kostnym, są uwalniane do krążenia i pod wpływem eotaksyn (CCL11, CCL24, CCL26) oraz integryn migrują do tkanek dróg oddechowych. W ziarnistościach eozynofilów znajdują się silnie cytotoksyczne białka: główne białko zasadowe (MBP), białko kationowe eozynofilów (ECP), neurotoksyna pochodząca z eozynofilów (EDN) oraz peroksydaza eozynofilowa (EPX), których uwalnianie prowadzi do uszkodzenia nabłonka, ekspozycji zakończeń nerwowych wywołujących hiperreaktywność oskrzeli i degradacji białek macierzy zewnątrzkomórkowej [9,44]. Dodatkowo eozynofile uwalniają mediatory lipidowe, cytokiny i czynniki wzrostu sprzyjające remodelowaniu, a w ostatnich latach podkreśla się również ich zdolność do tworzenia zewnątrzkomórkowych pułapek (eosinophil extracellular traps, EETs), które mogą stabilizować patologiczny śluz i utrudniać jego usuwanie. W kontekście leczenia ABPA ta właśnie biologia stanowi racjonalne uzasadnienie dla stosowania leków blokujących oś IL-5 lub IL-5R.

Interakcja komponenty grzybiczej i bakteryjnej w drogach oddechowych CF

Drogi oddechowe chorego z mukowiscydozą są środowiskiem polimikrobowym, w którym A. fumigatus współistnieje z innymi grzybami oraz z rozległą florą bakteryjną, zwłaszcza P. aeruginosa, S. aureus, Burkholderia cepacia complex i Stenotrophomonas maltophilia. Interakcje między tymi drobnoustrojami są dwukierunkowe i mają znaczenie patogenetyczne. P. aeruginosa wytwarza substancje bioaktywne, w tym piocyjaninę, która może hamować wzrost A. fumigatus i tworzenie biofilmu, co tłumaczy częściowo odwrotną zależność między przewlekłą kolonizacją Pseudomonas a gęstą kolonizacją grzybem obserwowaną w części serii klinicznych. Z drugiej strony obserwacje eksperymentalne i kliniczne sugerują, że współistnienie obu drobnoustrojów może nasilać miejscową odpowiedź zapalną i wiązać się z gorszym przebiegiem choroby oddechowej [13,37]. Znaczenie tej osi mikrobiologicznej w patogenezie ABPA pozostaje jednak przedmiotem badań, dlatego wyniki mikrobiologiczne należy interpretować w kontekście całego ekosystemu dróg oddechowych, a nie w izolacji.

Obraz kliniczny i jego pułapki

Kliniczny obraz ABPA u chorego z mukowiscydozą jest z jednej strony typowy, z drugiej – paradoksalnie – bardzo często mylący. Typowe objawy obejmują nasilenie przewlekłego kaszlu, zwiększenie ilości odkrztuszanej wydzieliny, pojawienie się odkrztuszania charakterystycznych brązowych lub ciemnobrązowych gęstych czopów śluzowych (mucus plugs), nasilenie duszności i świszczącego oddechu, nawracające lub oporne na standardowe leczenie zaostrzenia oskrzelowo-płucne, pogorszenie tolerancji wysiłku, krwioplucie, niekiedy niewielką gorączkę, stany podgorączkowe, spadek masy ciała oraz – co u chorych z CF jest szczególnie niepokojące – szybki, niewytłumaczalny spadek FEV₁ przy standardowym leczeniu [56]. U dzieci może dominować nasilony świszczący oddech, uporczywy kaszel i pogorszenie przyrostu masy ciała.

Podstawowa trudność polega na tym, że praktycznie wszystkie wymienione objawy stanowią elementy zwykłego obrazu mukowiscydozy i jej zaostrzeń, a nawiązanie do nakładającej się ABPA wymaga wysokiego indeksu podejrzliwości klinicysty. W praktyce każdy chory z CF prezentujący jedno z następujących zdarzeń powinien być oceniony pod kątem ABPA: niewytłumaczalne, szybkie pogorszenie funkcji płuc niereagujące na antybiotykoterapię, świeżo pojawiająca się lub nasilona obturacja oskrzeli, pojawienie się gęstych brązowych czopów śluzowych, niewyjaśniona eozynofilia obwodowa, nowe zmiany naciekowe w RTG lub HRCT klatki piersiowej, jak również nowo stwierdzone znaczne podwyższenie całkowitego stężenia IgE w rutynowym badaniu przesiewowym [57].

Klasyczny, historyczny schemat stadiów klinicznych ABPA zaproponowany przez Pattersona i wsp. w latach 80. obejmuje pięć stadiów: stadium I (ostre), stadium II (remisja), stadium III (nawrotowe zaostrzenie), stadium IV (przewlekła postać leczeniozależna) oraz stadium V (włókniste) [58]. Choć klasyfikacja ta powstała przede wszystkim na bazie ABPA w astmie, przez lata służyła także do opisu przebiegu choroby u chorych z CF. Współcześnie jej wartość jest głównie dydaktyczna, ponieważ u chorych z mukowiscydozą granica między zaawansowaną chorobą podstawową a późnymi następstwami ABPA bywa trudna do uchwycenia.

Należy jednak podkreślić, że klasyfikacja ta nie zawsze daje się ściśle stosować w praktyce klinicznej CF, ponieważ chorzy często nie mają „czystych” okresów remisji, jakie obserwuje się w ABPA na podłożu astmy. Z tego powodu w aktualnych opracowaniach, w tym w zrewidowanych wytycznych ISHAM z 2024 roku, większy nacisk kładzie się na kategorie kliniczne: ostra ABPA (obejmująca zarówno nowe rozpoznanie, jak i zaostrzenie), odpowiedź na leczenie, remisja, postać leczeniozależna i postać zaawansowana [62].

Osobną, kliniczną pułapką pozostaje odróżnienie zaostrzenia CF od zaostrzenia ABPA. W praktyce u chorego z szybkim spadkiem czynności płuc, któremu nie towarzyszą typowe cechy bakteryjnego zaostrzenia, a natomiast obecna jest eozynofilia obwodowa, istotnie podwyższone IgE i ewentualnie nowe czopy śluzowe w HRCT, prawdopodobieństwo ABPA jest wysokie i uzasadnia bezpośrednią diagnostykę serologiczną i obrazową [60,62]. W wielu ośrodkach chorzy z CF mają rutynowo wykonywane stężenie całkowitej IgE co najmniej raz w roku, co pozwala na szybką identyfikację zmian i wczesne podjęcie leczenia.

Odkrztuszanie brązowych czopów śluzowych jako objaw sygnalny

Wśród objawów ABPA u chorych z CF szczególną wartość diagnostyczną ma odkrztuszanie gęstych, brązowych lub ciemnobrązowych czopów śluzowych, opisywanych klasycznie jako charakterystyczne dla tej choroby. Czopy te powstają w poszerzonych światłach oskrzeli centralnych, gdzie gęsta wydzielina miesza się ze strzępkami grzyba, eozynofilami i kryształami Charcota-Leydena (zbudowanymi z galektyny-10). Ich brązowawe zabarwienie jest wynikiem obecności rozpadłych eozynofilów i produktów ich degradacji, a niekiedy także domieszki świeżej lub starej krwi. Pojawienie się nowych, gęstych brązowych czopów u chorego z CF, zwłaszcza gdy wcześniej nie były one obserwowane, należy traktować jako silny sygnał alarmowy sugerujący aktywność ABPA, nawet jeśli pozostałe parametry serologiczne są granicznie interpretowalne. W praktyce można rozważyć, aby – jeśli jest to organizacyjnie możliwe w danym ośrodku – pacjent zabezpieczył próbkę odkrztuszonej wydzieliny do oceny mikrobiologicznej, a w wybranych sytuacjach także mikroskopowej.

Cechy zaostrzenia ABPA u pacjenta wcześniej zdiagnozowanego

U chorych z już rozpoznaną ABPA, pozostających w remisji, zaostrzenie lub nawrót mogą manifestować się w sposób niespecyficzny – narastaniem kaszlu, pogorszeniem tolerancji wysiłku, niewielkim spadkiem FEV₁, dyskretną eozynofilią lub wyłącznie wzrostem całkowitej IgE względem linii bazowej pacjenta. Klinicysta prowadzący chorego z CF powinien mieć na uwadze, że sam wzrost IgE, nawet bez wyraźnego pogorszenia klinicznego, stanowi sygnał wymagający rozszerzenia diagnostyki i – w wybranych przypadkach – rozważenia modyfikacji leczenia. Klasycznie za istotny uznaje się dwukrotny lub większy wzrost całkowitego IgE w stosunku do wartości wyjściowej w okresie remisji, choć interpretacja zawsze wymaga uwzględnienia pełnego obrazu klinicznego i wyników badań towarzyszących.

Diagnostyka ABPA w mukowiscydozie – kryteria i interpretacja

Diagnostyka ABPA u chorych na mukowiscydozę opiera się na łącznej ocenie danych klinicznych, immunologicznych, mikrobiologicznych i radiologicznych, a kluczem do prawidłowego rozpoznania jest łączne spełnienie kryteriów zaproponowanych przez panele eksperckie. Obecnie w praktyce najczęściej korzysta się z dwóch równoległych zestawów kryteriów – historycznych, adaptowanych do CF kryteriów Cystic Fibrosis Foundation z 2003 roku (CFF Consensus Conference) oraz ogólnych kryteriów ISHAM ABPA Working Group z 2013 roku, z późniejszą aktualizacją z 2024 roku [22,60,62].

Kryteria CFF Consensus Conference (Stevens i wsp., 2003)

Konsensus Cystic Fibrosis Foundation z 2003 roku, opublikowany przez Stevensa i wsp., stanowi do dziś najszerzej stosowany, specyficzny dla CF zestaw kryteriów rozpoznania ABPA [22]. Konsensus definiuje kryteria klasyczne i zestaw kryteriów minimalnych, dostosowanych do realiów praktyki klinicznej. Kryteria klasyczne obejmują: kliniczne pogorszenie (nasilenie kaszlu, duszności, świszczącego oddechu, pogorszenie spirometryczne, wzrost ilości wydzieliny, pojawienie się brązowych czopów śluzowych, gorączka, spadek masy ciała), natychmiastową dodatnią reakcję skórną na antygeny A. fumigatus lub obecność swoistych IgE przeciwko A. fumigatus, całkowitą IgE w surowicy przekraczającą 1000 IU/ml (o ile chory nie otrzymuje glikokortykosteroidów), obecność precypityn lub swoistych IgG przeciw A. fumigatus oraz obecność nowych lub utrzymujących się zmian radiologicznych w klatce piersiowej niereagujących na standardową antybiotykoterapię. Kryteria minimalne dopuszczają niższe progi, w tym całkowitą IgE >500 IU/ml, co jest wartością praktyczną w CF i odpowiada większej czułości wykrywania postaci wczesnych [22]. Konsensus CFF zalecił także coroczne wykonywanie badań przesiewowych (co najmniej oznaczenie całkowitego IgE) u wszystkich chorych z CF powyżej 6. roku życia w celu wczesnego wykrywania choroby [22].

Kryteria ISHAM ABPA Working Group (Agarwal i wsp., 2013; aktualizacja 2024)

Kryteria opublikowane przez Agarwala i grupę ISHAM ABPA Working Group w 2013 roku początkowo koncentrowały się na ABPA na podłożu astmy, ale szybko stały się ważnym punktem odniesienia także dla innych populacji, w tym chorych z mukowiscydozą [60]. Zrewidowane wytyczne z 2024 roku uporządkowały rozpoznanie w sposób bardziej algorytmiczny. U chorego z CF rozpoznanie ABPA wymaga wykazania uczulenia na A. fumigatus (swoiste IgE ≥0,35 kUA/l lub dodatni test skórny, gdy sIgE jest niedostępne), całkowitego IgE ≥500 IU/ml oraz co najmniej dwóch dodatkowych komponentów spośród: podwyższonych swoistych IgG przeciw A. fumigatus, eozynofilii krwi ≥500 komórek/μl (również historycznej) i obrazowania klatki piersiowej zgodnego z ABPA [62]. Wytyczne podkreślają ponadto, że obecność czopów śluzowych o wysokiej gęstości ma bardzo dużą wartość rozpoznawczą, a nawet może przesądzać o rozpoznaniu w odpowiednim kontekście klinicznym [62]. Istotną zmianą w stosunku do wersji z 2013 roku jest obniżenie podstawowego progu całkowitego IgE do 500 IU/ml oraz wyraźniejsze odróżnienie ABPA od ABPM wywołanej przez inne grzyby [62].

Praktyczne uwagi dotyczące progów serologicznych u chorych z CF

W populacji CF szczególnie istotne jest rozumienie, że wyjściowe stężenia całkowitej IgE mogą być podwyższone także bez pełnoobjawowej ABPA, zwłaszcza u chorych z przewlekłą sensytyzacją na A. fumigatus [63]. Historyczne kryteria CFF posługiwały się progiem >1000 IU/ml jako silnie swoistym markerem oraz progiem >500 IU/ml w kryteriach minimalnych [22]. W zrewidowanych wytycznych ISHAM z 2024 roku wartość 500 IU/ml stała się podstawowym progiem diagnostycznym, przy czym podkreślono, że niższe stężenie całkowitego IgE może być akceptowalne, jeśli pozostałe kryteria są spełnione [62]. W praktyce klinicznej u chorego z CF nadal niezwykle ważna pozostaje ocena trendu IgE względem indywidualnej wartości wyjściowej, a nie wyłącznie jednorazowe porównanie z progiem populacyjnym [22,62,63].

Pozostałe badania serologiczne pierwszego rzutu obejmują oznaczenie swoistych IgE przeciw A. fumigatus (sIgE) oraz swoistych IgG przeciw A. fumigatus (lub historycznych precypityn metodą immunodyfuzji). Wysokie wartości obu parametrów wspierają rozpoznanie ABPA, ale same w sobie nie są patognomoniczne – u chorych z CF sensytyzacja bez pełnoobjawowej ABPA jest powszechna i izolowane dodatnie sIgE bez pozostałych cech nie uzasadnia rozpoznania choroby [64]. Eozynofilia obwodowa jest zwykle obecna w pełnoobjawowej ABPA, ale bywa maskowana przez wcześniejsze leczenie glikokortykosteroidami (np. wziewnymi lub systemowymi z powodu zaostrzenia), co powinno być uwzględnione w interpretacji wyników [65].

Diagnostyka z rozdzielczością molekularną (component-resolved diagnostics, CRD)

Jednym z najważniejszych postępów w diagnostyce ABPA ostatnich lat jest wprowadzenie oznaczeń swoistych IgE przeciwko rekombinowanym alergenom molekularnym A. fumigatus. Wśród klinicznie dostępnych komponentów szczególne znaczenie przypisywano historycznie Asp f 1, Asp f 2, Asp f 3, Asp f 4 i Asp f 6 [43,53,54,55,66]. W starszych pracach największą przydatność różnicującą między pełnoobjawową ABPA a samą sensytyzacją wykazywały zwłaszcza odpowiedzi przeciw Asp f 4 i Asp f 6 [54,55]. Zrewidowane wytyczne ISHAM z 2024 roku podkreślają natomiast, że podwyższone IgE przeciw rAsp f1, rAsp f2 i rAsp f4 mogą stanowić dodatkowy komponent wspierający rozpoznanie ABPA, ale nie zastępują klasycznych kryteriów kliniczno-serologicznych [62]. U chorych z CF z niejednoznacznym obrazem klasycznych badań serologicznych diagnostyka komponentowa może więc być bardzo pomocna, lecz powinna być traktowana jako narzędzie wspierające, a nie samodzielny test rozstrzygający [67].

Badania obrazowe

Ocena radiologiczna jest nieodłącznym elementem rozpoznania i monitorowania ABPA. Konwencjonalny RTG klatki piersiowej ma ograniczoną czułość, zwłaszcza we wczesnych stadiach i u chorych z rozległymi, już istniejącymi zmianami CF; może jednak uwidocznić nacieki, niedodmę segmentarną, tzw. obraz „palca w rękawiczce” (finger-in-glove sign) odpowiadający czopom śluzowym w poszerzonych oskrzelach oraz zmiany przewężeniowe związane z obrzękiem okołooskrzelowym [68,69]. Złotym standardem obrazowym w ABPA pozostaje jednak tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości (HRCT) klatki piersiowej. Charakterystyczne cechy obejmują centralne rozstrzenie oskrzeli, mukocele, konsolidacje i zmiany niedodmowe, zmiany drobnoguzkowe typu „tree-in-bud”, a także – o szczególnej wartości diagnostycznej – czopy śluzowe o wysokiej gęstości (high-attenuation mucus, HAM), uznawane za cechę bardzo silnie przemawiającą za ABPA także w populacji CF [69,70,71,72].

Istotne jest rozumienie mechanizmu powstawania obrazu HAM. Hiperdensyjność czopów, mierzona w jednostkach Hounsfielda, wynika z dużego stężenia jonów metali (wapń, żelazo, mangan) w gęstym, zagęszczonym śluzie wypełnionym strzępkami grzyba i detrytusem eozynofilowym. Wartości tłumienia w obrębie czopów w ABPA typowo przekraczają gęstość mięśni paraspinalnych używanych jako odniesienie, co pozwala na odróżnienie ich od zwykłych czopów śluzowych izodensyjnych. Cecha ta, choć nie występuje u wszystkich chorych z ABPA, ma wyjątkowo wysoką swoistość i w połączeniu z klinicznym i serologicznym obrazem może wystarczyć do rozpoznania nawet przy niejednoznacznych pozostałych kryteriach. Warto także pamiętać, że HRCT w ABPA u chorych z CF należy interpretować w kontekście seryjnych badań – pojawienie się nowych zmian, ich progresja lub regresja pod wpływem leczenia dostarcza informacji diagnostycznej większej niż pojedyncze badanie.

Dodatkowe, choć mniej swoiste, cechy HRCT u chorych z ABPA i CF obejmują: pogrubienie ścian oskrzeli, impakcje śluzu w oskrzelach obwodowych, obszary obrazu „mozaiki” z pułapką powietrzną świadczące o obturacji na poziomie drobnych dróg oddechowych, zmiany naciekowe o charakterze utrzymującego się zapalenia oraz – w stadium zaawansowanym – zmiany zwłóknieniowe z bliznami i deformacjami miąższu. W ocenie odpowiedzi na leczenie szczególną wartość ma regresja świeżych zmian naciekowych i czopów śluzowych, natomiast rozstrzenie oskrzeli, jako zmiana strukturalna, zazwyczaj nie ulegają cofnięciu.

Badania mikrobiologiczne i ich ograniczenia

Hodowla plwociny w kierunku A. fumigatus jest rutynowo wykonywana u chorych z CF, ale jej wartość w rozpoznaniu ABPA jest ograniczona. Dodatni wynik hodowli świadczy o kolonizacji, ale nie przesądza o ABPA, natomiast wynik ujemny jej nie wyklucza, ponieważ czułość tradycyjnej hodowli jest niska, a wydzielanie grzyba ma charakter nieregularny [73]. Pomocniczą rolę pełnią metody molekularne (PCR z plwociny lub BAL), które cechują się większą czułością i pozwalają na ilościowe monitorowanie obciążenia A. fumigatus. Oznaczenie galaktomannanu w surowicy, które jest standardem diagnostycznym w inwazyjnej aspergilozie, ma ograniczoną wartość w ABPA, natomiast oznaczenie galaktomannanu w BAL jest bardziej obiecujące, aczkolwiek nie jest rutynowo włączone do kryteriów diagnostycznych [73,75]. Bronchofiberoskopia z BAL rezerwowana jest dla przypadków diagnostycznie trudnych, w których konieczne jest wykluczenie innych przyczyn zmian ogniskowych (zakażenia NTM, nowotwory, zmiany polekowe) [75].

Różnicowanie

W diagnostyce różnicowej ABPA u chorego z CF należy uwzględnić: zaostrzenie bakteryjne mukowiscydozy (P. aeruginosa, S. aureus, Burkholderia cepacia complex), zakażenie prątkami niegruźliczymi (NTM, zwłaszcza M. abscessus complex i M. avium complex), zwykłą sensytyzację na A. fumigatus bez ABPA, SAFS u chorych z nakładającym się komponentem astmy, przewlekłą aspergilozę płucną (CPA) i aspergilloma w istniejących jamach, eozynofilowe zapalenie płuc oraz – rzadko – zespół Churga-Strauss (eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń) [75,76]. Klucz do różnicowania stanowi łączna ocena klinicznej charakterystyki zaostrzenia, profilu serologicznego, mikrobiologii, obrazu HRCT i ewentualnych badań histopatologicznych.

Uwaga praktyczna U chorego z CF rozważenie rozpoznania ABPA jest uzasadnione w każdym z następujących scenariuszy: niewytłumaczalny, szybki spadek FEV₁ niereagujący na antybiotykoterapię, pojawienie się brązowych czopów śluzowych, nowe, odwracalne zmiany naciekowe w RTG/HRCT, nowa lub nasilona obturacja oskrzeli, eozynofilia obwodowa oraz znaczący wzrost całkowitej IgE względem wartości wyjściowej w rocznym badaniu przesiewowym. W każdym z tych przypadków diagnostyka powinna obejmować pełny zestaw badań: całkowitą IgE, sIgE i sIgG przeciw A. fumigatus, morfologię z rozmazem, HRCT klatki piersiowej oraz hodowlę mikrobiologiczną plwociny.

Leczenie ABPA u chorych z CF

Cele leczenia ABPA u chorego z mukowiscydozą obejmują: opanowanie ostrego zaostrzenia i redukcję stanu zapalnego, zapobieganie dalszym nieodwracalnym uszkodzeniom strukturalnym dróg oddechowych, zmniejszenie ładunku A. fumigatus w drogach oddechowych oraz ograniczenie narażenia na długotrwałą kortykosteroidoterapię ze względu na jej działania niepożądane, szczególnie istotne w tej populacji [62,77]. W praktyce klinicznej nadal stosuje się leczenie przeciwzapalne i przeciwgrzybicze, ale współczesne podejście jest bardziej zniuansowane niż w epoce przedmodulatorowej: historycznie u chorych z CF dominowała strategia oparta na glikokortykosteroidach systemowych jako bezwzględnym leczeniu pierwszego wyboru, natomiast zrewidowane wytyczne ISHAM z 2024 roku dopuszczają w ostrej ABPA zarówno doustny prednizolon, jak i itrakonazol w monoterapii, a terapię skojarzoną rezerwują głównie dla nawrotowych zaostrzeń [22,62].

Glikokortykosteroidy systemowe

Kortykosteroidy doustne – zwykle prednizon lub prednizolon – przez lata stanowiły podstawę leczenia aktywnej ABPA u chorych z CF i nadal pozostają bardzo ważnym narzędziem, zwłaszcza gdy dominuje nasilona obturacja, świeże nacieki lub gwałtowny spadek FEV₁ [22]. Trzeba jednak zaznaczyć, że historyczne, CF-specyficzne zalecenia CFF z 2003 roku nadawały steroidom pozycję leczenia pierwszego wyboru, podczas gdy zrewidowane wytyczne ISHAM z 2024 roku dopuszczają w ostrej ABPA zarówno doustny prednizolon, jak i itrakonazol w monoterapii; terapię skojarzoną prednizolonem i itrakonazolem zaleca się przede wszystkim w nawrotowych zaostrzeniach [22,62]. Schematy dawkowania różnią się między ośrodkami i wymagają indywidualizacji zależnie od ciężkości choroby, odpowiedzi na leczenie oraz profilu działań niepożądanych u danego chorego. W podejściu opartym na starszym konsensusie CFF leczenie rozpoczynano zwykle od dawki rzędu 0,5–2 mg/kg/dobę (w praktyce najczęściej 0,5–1 mg/kg/dobę u dorosłych, do 2 mg/kg/dobę u dzieci z maksymalnie 60 mg/dobę), utrzymywanej przez pierwsze 1–2 tygodnie, a następnie stopniowo redukowanej przez kolejne tygodnie do miesięcy, łącznie przez około 2–3 miesiące, z monitorowaniem odpowiedzi serologicznej i klinicznej [22]. Jako alternatywę redukującą skumulowaną ekspozycję ogólnoustrojową stosowane bywają pulsy metyloprednizolonu dożylnie, które w niewielkich seriach klinicznych zapewniały skuteczność porównywalną do klasycznego leczenia doustnego przy korzystniejszym profilu działań niepożądanych, zwłaszcza w zakresie kontroli glikemii [78,79].

Problemem szczególnie istotnym u chorych z CF jest skumulowany negatywny wpływ kortykosteroidów na wiele narządów: indukcja i zaostrzenie cukrzycy związanej z mukowiscydozą (CFRD), osteoporoza (już i tak częsta w CF z powodu zaburzeń wchłaniania i przewlekłego zapalenia), zaburzenia wzrostu u dzieci i młodzieży, nadciśnienie tętnicze, zaćma steroidowa, zwiększone ryzyko zakażeń oraz zaburzenia gospodarki elektrolitowej [14,112]. Z tego powodu u chorych z CF szczególnie ważne jest dążenie do minimalnej skutecznej dawki i jak najkrótszego okresu leczenia oraz aktywne stosowanie terapii oszczędzających steroidy.

Glikokortykosteroidy wziewne nie są skuteczne w monoterapii ABPA i nie powinny zastępować leczenia systemowego. U chorych z CF można je rozważać wyłącznie ze wskazań współistniejących, takich jak astma lub odwracalna obturacja oskrzeli, pamiętając, że dowody na ich rutynową korzyść w samej mukowiscydozie pozostają ograniczone [82].

Azolowe leki przeciwgrzybicze

Triazole – w pierwszej kolejności itrakonazol, a w razie konieczności worikonazol lub pozakonazol – stanowią istotny element leczenia ABPA u chorych z CF. Ich racjonalne podstawy to redukcja ładunku A. fumigatus w drogach oddechowych, a w konsekwencji zmniejszenie ekspozycji antygenowej napędzającej odpowiedź Th2, co pozwala na redukcję dawek kortykosteroidów i wydłużenie okresów remisji [62,83]. Najlepsze dane randomizowane dotyczą głównie populacji chorych na astmę z ABPA, podczas gdy materiał dowodowy w samej CF pozostaje znacznie skromniejszy i w części badań niejednoznaczny [80,84,85]. W praktyce klinicznej u chorego z mukowiscydozą rola azolu jest więc zwykle rozpatrywana w kontekście steroid-sparing, nawrotów choroby, wyników mikrobiologii oraz możliwości prowadzenia terapeutycznego monitorowania stężeń leku.

W praktyce klinicznej itrakonazol stosowany jest zwykle w dawkach rzędu 5 mg/kg/dobę u dzieci (zazwyczaj do maksymalnie 400 mg/dobę) oraz 200 mg dwa razy dziennie u dorosłych, z czasem leczenia od kilku tygodni do kilku miesięcy, a w wybranych przypadkach nawet dłużej [22,87,88]. U chorych z CF kluczowe znaczenie ma terapeutyczne monitorowanie stężenia leku w surowicy (therapeutic drug monitoring, TDM), ponieważ biodostępność itrakonazolu jest wyraźnie zmienna i często niska z powodu zaburzeń wchłaniania tłuszczów, przyspieszonego pasażu jelitowego i stosowania inhibitorów pompy protonowej [87]. Rekomendowane docelowe minimalne stężenia itrakonazolu w stanie stacjonarnym różnią się między ośrodkami, ale zwykle podaje się wartości rzędu 0,5–1 μg/ml (HPLC) jako dolny próg skuteczności, a u chorych z CF niejednokrotnie konieczne są wyższe dawki niż wynikające z obliczeń na kg masy ciała [88]. Postać itrakonazolu w roztworze doustnym ma lepszą biodostępność niż postać kapsułkowa i jest preferowana u chorych z CF.

Worikonazol oferuje lepszą i bardziej przewidywalną biodostępność oraz dobrą aktywność in vitro wobec A. fumigatus, w tym wielu szczepów o zmniejszonej wrażliwości na itrakonazol, ale jego stosowanie u chorych z CF jest obarczone specyficznymi problemami: zaburzeniami widzenia, hepatotoksycznością, nadwrażliwością skóry na światło słoneczne z ryzykiem zmian skórnych, neuropatią obwodową oraz licznymi interakcjami lekowymi [89,90]. Z tych powodów worikonazol rezerwowany jest zazwyczaj dla przypadków nietolerujących itrakonazolu, zakażeń szczepami opornymi na itrakonazol lub cięższych, trudnych do kontroli postaci ABPA. Pozakonazol, zwłaszcza w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu, ma opisane zastosowanie w niewielkich seriach przypadków u chorych z CF i ABPA [91]. Dla izawukonazolu materiał dowodowy w ABPA jest na razie ograniczony głównie do pojedynczych opisów przypadków i doświadczeń spoza populacji CF, dlatego lek ten należy traktować jako opcję ratunkową, a nie standard postępowania. Wybór konkretnego azolu u chorego z CF i ABPA powinien uwzględniać wyniki lekowrażliwości izolatu, wcześniejszą ekspozycję na triazole, profil interakcji lekowych – zwłaszcza z modulatorami CFTR – czynność wątroby, wiek pacjenta, dostępność leku oraz możliwości prowadzenia TDM.

Odrębnym zagadnieniem jest dobór postaci leku u pacjentów pediatrycznych. U dzieci z CF stosowanie itrakonazolu w postaci roztworu doustnego jest zwykle preferowane ze względu na lepszą biodostępność w porównaniu z kapsułkami, choć akceptacja przez pacjentów bywa ograniczona z powodu gorzkiego smaku. W razie braku tolerancji lub nieskuteczności itrakonazolu rozważa się worikonazol albo pozakonazol, z koniecznością intensywnego monitorowania stężeń i działań niepożądanych; doświadczenie pediatryczne z worikonazolem w CF potwierdza, że zmienność farmakokinetyki jest znaczna i wymaga ostrożnej indywidualizacji dawek [86].

Zagadnieniem szczególnym u chorych z CF są interakcje między azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi a modulatorami CFTR, zwłaszcza terapią potrójną elexakaftor/tezakaftor/iwakaftor. Iwakaftor i tezakaftor są metabolizowane przez CYP3A4, a itrakonazol i worikonazol są silnymi inhibitorami tego enzymu, co prowadzi do istotnego wzrostu ekspozycji na modulatory. Z tego powodu przy jednoczesnym stosowaniu silnego inhibitora CYP3A4 konieczna jest modyfikacja dawkowania modulatorów zgodnie z zaleceniami producenta – zwykle zmniejszenie częstotliwości dawkowania [92]. Równoczesne stosowanie obu grup leków może dodatkowo komplikować ocenę farmakokinetyki azoli, dlatego TDM ma jeszcze większe znaczenie u chorych leczonych obiema grupami leków równocześnie. Szczegóły dawkowania powinny być każdorazowo konsultowane z aktualnymi zaleceniami dla danego preparatu modulatora.

Leki przeciwgrzybicze nieazolowe i wziewne

W przypadku opornych na azole postaci ABPA lub izolatów A. fumigatus o udowodnionej oporności na triazole rozważa się inhalacyjne podawanie liposomalnej amfoterycyny B jako uzupełnienie leczenia systemowego. Dane z serii przypadków i niewielkich badań wskazują na możliwą skuteczność tego podejścia przy akceptowalnej tolerancji, ale baza dowodowa pozostaje ograniczona [93,103]. Olorofim, przedstawiciel nowej klasy inhibitorów biosyntezy pirymidyn (orotomidy), wykazuje wysoką aktywność wobec A. fumigatus, w tym wobec szczepów opornych na triazole, i stanowi interesujący kierunek rozwoju, jednak jego miejsce w leczeniu przewlekłych postaci chorób związanych z Aspergillus u chorych z CF pozostaje na etapie rozwoju klinicznego i nie może być obecnie traktowane jako standard postępowania [94,117].

Leki biologiczne

W ostatniej dekadzie coraz większą uwagę zwraca zastosowanie przeciwciał monoklonalnych ukierunkowanych na kluczowe cytokiny i immunoglobuliny osi Th2. Należy jednak podkreślić, że w ABPA – także u chorych z CF – materiał dowodowy dla biologików opiera się głównie na opisach przypadków, małych seriach chorych i analizach retrospektywnych, a nie na dużych randomizowanych badaniach [61,95,96,97,98,99,100,101]. Najlepiej opisane pozostaje zastosowanie omalizumabu, który może prowadzić do poprawy klinicznej, zmniejszenia liczby zaostrzeń i ograniczenia dawek steroidów, ale problemem praktycznym pozostaje dawkowanie u pacjentów z bardzo wysokim stężeniem całkowitej IgE [95,96,97].

Drugą grupę stanowią leki przeciw IL-5 lub jej receptorowi – mepolizumab, reslizumab i benralizumab – oraz dupilumab, blokujący receptor IL-4Rα i tym samym sygnalizację IL-4/IL-13. Ich zastosowanie w ABPA opisano w rosnącej liczbie opisów przypadków i małych serii, jednak większość tych danych nie pochodzi z dużych badań randomizowanych ani z rozbudowanych kohort stricte chorych z CF. Dostępne publikacje sugerują możliwość redukcji eozynofilii obwodowej, poprawy klinicznej i ograniczenia dawek kortykosteroidów, ale siła dowodów pozostaje ograniczona [99,100,101]. Dupilumab jest szczególnie interesujący biologicznie, ponieważ może wpływać jednocześnie na klasową zmianę do IgE, nadprodukcję śluzu i remodelowanie oskrzeli; pierwsze doniesienia kliniczne są obiecujące, lecz nadal mają charakter wstępny. Należy także pamiętać o możliwej przejściowej hipereozynofilii obserwowanej u części pacjentów rozpoczynających to leczenie. Wszystkie te strategie należy obecnie traktować jako leczenie pozarejestracyjne i zarezerwowane dla ośrodków mających doświadczenie w prowadzeniu chorych z ciężką, nawrotową lub steroidozależną ABPA [61,99,100,101].

Należy podkreślić, że żaden z tych leków nie jest obecnie formalnie zarejestrowany we wskazaniu ABPA, a ich stosowanie w tym kontekście odbywa się w ramach leczenia pozarejestracyjnego (off-label), często w ośrodkach referencyjnych. Decyzja o włączeniu leku biologicznego powinna być podjęta po wyczerpaniu standardowych opcji leczenia, z uwzględnieniem profilu bezpieczeństwa, oczekiwań pacjenta i jego rodziny, a także lokalnych możliwości refundacyjnych. W Polsce oraz w wielu krajach europejskich uzyskanie dostępu do leku biologicznego w tym wskazaniu wymaga zwykle indywidualnej procedury i zgody instytucji finansującej leczenie.

Modulatory CFTR jako pośredni element leczenia

Wprowadzenie wysoko skutecznych modulatorów CFTR, a w szczególności terapii eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor, zasadniczo zmieniło w ostatnich latach naturalny przebieg mukowiscydozy [28,29,30]. Dane kliniczne jednoznacznie wskazują na poprawę czynności płuc, redukcję liczby zaostrzeń i hospitalizacji oraz poprawę ogólnego stanu odżywienia i jakości życia. Wpływ tej terapii na częstość i przebieg ABPA jest biologicznie uzasadniony, ale nadal słabiej udokumentowany niż wpływ na ogólny fenotyp płucny CF i opiera się głównie na obserwacjach, seriach przypadków oraz analizach pośrednich [31,52,120]. Mechanizmy potencjalnego efektu obejmują przywrócenie funkcji CFTR i poprawę klirensu śluzowo-rzęskowego, zmniejszenie ilości patologicznej wydzieliny, w której namnaża się A. fumigatus, oraz możliwe działanie pośrednie na lokalną dysregulację immunologiczną [52,120]. Z praktycznego punktu widzenia oznacza to, że u chorego z CF z nawracającą ABPA należy dążyć do wdrożenia skutecznej terapii modulującej CFTR – o ile pozwala na to genotyp – jako ważnego elementu długoterminowej kontroli choroby podstawowej, przy jednoczesnym zachowaniu ostrożności w interpretacji zmian biomarkerów ABPA.

Należy jednak podkreślić, że modulatory CFTR nie są lekiem „na ABPA” w ścisłym sensie – nie znoszą sensytyzacji na A. fumigatus, nie neutralizują już istniejących czopów śluzowych ani nie blokują odpowiedzi Th2. Ich działanie ma charakter pośredni i polega na korygowaniu środowiska, które tę odpowiedź napędza. W praktyce oznacza to, że u chorego z aktywną ABPA rozpoczęcie terapii ETI nie zwalnia z konieczności leczenia przyczynowego kortykosteroidami i azolami, a jej potencjalny korzystny wpływ na długoterminowy przebieg ABPA należy obecnie traktować jako prawdopodobny, lecz wciąż nie w pełni udokumentowany. Co więcej, u części chorych po rozpoczęciu terapii modulatorami opisywano wyraźny, niekiedy szybki spadek stężeń całkowitej IgE i sIgE przeciw A. fumigatus, co może powodować, że wcześniej spełniane kryteria serologiczne przestają być aktualne, a pacjent – bez zmiany leczenia klasycznego – zostaje „przeklasyfikowany” do grupy bez aktywnej ABPA. Ten fenomen, choć klinicznie pożądany, wymusza nowe myślenie o progach diagnostycznych i monitoringu w erze modulatorów.

Osobną kwestią są interakcje lekowe między modulatorami CFTR a innymi lekami stosowanymi w leczeniu ABPA. Iwakaftor jest substratem CYP3A4, tezakaftor i elexakaftor także są metabolizowane tym szlakiem, a wszystkie azole (w różnym stopniu) są inhibitorami tego enzymu. Silne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i worikonazol, znacznie zwiększają ekspozycję na modulatory i wymagają redukcji częstotliwości dawkowania zgodnie z aktualną charakterystyką produktu leczniczego; dokładny schemat zależy od konkretnego preparatu, wieku pacjenta i obowiązujących zaleceń producenta. Pozakonazol jest również silnym inhibitorem i zwykle wymaga analogicznego, indywidualnie dostosowanego postępowania. Z kolei flukonazol, będący umiarkowanym inhibitorem, pozwala na mniej drastyczną modyfikację dawkowania, ale sam jest mniej aktywny wobec A. fumigatus i nie jest lekiem pierwszego wyboru w ABPA. Klinicysta prowadzący chorego z CF, u którego jednocześnie stosowany jest modulator i azol, powinien pracować w zespole obejmującym farmaceutę klinicznego, korzystać z aktualnych baz interakcji lekowych i prowadzić staranny TDM.

Monitorowanie odpowiedzi na leczenie

Monitorowanie odpowiedzi na leczenie ABPA obejmuje kilka komplementarnych wymiarów: kliniczny (objawy, tolerancja wysiłku, masa ciała, częstość zaostrzeń), czynnościowy (powtarzana spirometria, FEV₁), serologiczny (trend całkowitej IgE – spadek o co najmniej 25–50% w ciągu 1–2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia uznawany jest za dobrą odpowiedź) oraz obrazowy [62,102]. U chorych z CF oczekiwanie całkowitej normalizacji całkowitego IgE jest zwykle nierealistyczne, dlatego monitoruje się przede wszystkim kierunek zmian względem wartości wyjściowych. U chorych leczonych azolami niezbędne jest TDM, monitoring funkcji wątroby i interakcji lekowych. Długotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów wymaga regularnej oceny gospodarki glukozowej, gęstości kości, ciśnienia tętniczego, parametrów wzrostu u dzieci oraz oceny okulistycznej.

Większość chorych odpowiada na początkowe leczenie dobrze, ale nawroty nie należą do rzadkości, co uzasadnia konsekwentny, długoterminowy nadzór nawet w okresach pełnej klinicznej remisji [62,118].

Długoterminowe prowadzenie i planowanie zakończenia leczenia

Praktyka kliniczna pokazuje, że decyzja o zakończeniu aktywnego leczenia ABPA nie jest prosta i wymaga zrównoważenia kilku czynników: stabilizacji klinicznej pacjenta, trwałego spadku stężeń IgE do wartości uznawanych za remisję, regresji zmian radiologicznych oraz oceny ryzyka nawrotu. Zwykle dąży się do osiągnięcia redukcji całkowitego IgE o co najmniej 35–50% względem wartości szczytowej, utrzymania tej wartości przez co najmniej kilka tygodni oraz wyraźnej poprawy objawów klinicznych, zanim rozważy się zakończenie kortykosteroidoterapii. Leczenie azolem może być kontynuowane dłużej niż steroidoterapia, aby zapobiec nawrotowi w okresie odstawiania glikokortykosteroidów, ale jego długoterminowa rola jako terapii podtrzymującej nie jest ustalona w randomizowanych badaniach i decyzja powinna być indywidualna.

Należy także pamiętać, że u chorych z CF i nawracającą ABPA warto rozważyć istnienie czynników sprzyjających nawrotom: ekspozycji środowiskowej (np. sezonowe wzrosty stężeń zarodników w powietrzu), niewystarczające stężenia azoli w surowicy (brak TDM lub zbyt niskie dawki), niedostateczna fizjoterapia oddechowa, nierozpoznane zaostrzenia bakteryjne obniżające rezerwę obronną, brak skutecznej terapii modulującej CFTR u chorych kwalifikujących się do niej, niewyrównana cukrzyca CF-zależna zwiększająca ryzyko wszystkich infekcji oraz współistniejący refluks żołądkowo-przełykowy pogarszający klirens oskrzelowy. Systematyczna korekta tych czynników może zmniejszyć liczbę nawrotów bez konieczności intensyfikacji farmakoterapii.

Powikłania, rokowanie i ryzyko grzybicze w okresie okołoprzeszczepowym

Nieleczona lub nawracająca ABPA u chorych z CF prowadzi do szeregu powikłań strukturalnych i czynnościowych, których wspólnym mianownikiem jest postępujące, nieodwracalne uszkodzenie dróg oddechowych i miąższu płuc [104]. Do najistotniejszych powikłań należą: progresja rozstrzeni oskrzeli (zarówno nasilenie istniejących, jak i pojawienie się nowych), zwłóknienie okołooskrzelowe i miąższowe, trwałe zmiany obstrukcyjne i restrykcyjne w spirometrii, przewlekłe czopowanie oskrzeli z nawracającymi niedodmami oraz nadkażenia bakteryjne w obszarach o szczególnie upośledzonym klirensie [105]. W skrajnych, zaniedbanych przypadkach choroba prowadzi do schyłkowej niewydolności oddechowej wymagającej przeszczepu płuc.

Bezpośredni wpływ ABPA na roczny spadek FEV₁ u chorych z CF był przedmiotem kilku retrospektywnych analiz, które konsekwentnie wykazują, że rozpoznanie ABPA, nawet po uwzględnieniu zmiennych zakłócających, wiąże się z szybszym pogarszaniem funkcji płuc i zwiększonym ryzykiem zaawansowanej choroby oddechowej, aczkolwiek związek ten bywa modyfikowany przez skuteczność leczenia i współistnienie innych czynników ryzyka [106]. Obecność ABPA oraz przewlekłej obecności Aspergillus w drogach oddechowych wiązano również z większym obciążeniem klinicznym, w tym częstszymi zaostrzeniami i gorszym przebiegiem choroby oddechowej, choć zakres tego efektu różni się między badaniami [106,107].

Ze względu na udział A. fumigatus w patogenezie, obecność ABPA ma także implikacje w kwalifikacji i okresie okołoprzeszczepowym. Wcześniej istniejąca kolonizacja A. fumigatus oraz aktywna lub niedawna ABPA nie są bezwzględnymi przeciwwskazaniami do przeszczepu płuc u chorych z CF, ale wiążą się z podwyższonym ryzykiem okołoprzeszczepowych powikłań grzybiczych, w tym inwazyjnej aspergilozy, aspergiloz dróg oddechowych, zakażenia lub zapalenia zespolenia oskrzelowego oraz gorszych wyników odległych przeszczepu, w tym rozwoju zespołu bronchiolitis obliterans [108,109]. Z tego powodu w wielu programach transplantacyjnych chorzy z CF otrzymują w okresie okołoprzeszczepowym profilaktykę przeciwgrzybiczą (najczęściej azole lub inhalowaną amfoterycynę B), a monitorowanie mikrobiologiczne w kierunku A. fumigatus stanowi integralny element opieki potransplantacyjnej [109,110]. U biorców przeszczepu płuc, u których do zakażenia A. fumigatus dochodzi w warunkach immunosupresji, dominującym zagrożeniem nie jest już klasyczna ABPA, ale zakażenie inwazyjne lub przewlekłe zakażenie drzewa oskrzelowego, co zmienia zarówno strategie diagnostyczne, jak i lecznicze [110].

W perspektywie długoterminowej rokowanie chorych z CF i ABPA zależy od szybkości rozpoznania, konsekwencji leczenia podtrzymującego, skuteczności modulatorów CFTR oraz unikania powikłań długotrwałej steroidoterapii. Wcześnie rozpoznana i odpowiednio leczona ABPA w większości przypadków ma przebieg kontrolowany, z zachowaniem stabilnej funkcji płuc przez lata, natomiast późne rozpoznanie, zwłaszcza w stadium III–V wg Pattersona, wiąże się z istotnie gorszym rokowaniem [111].

Z klinicznego punktu widzenia warto podkreślić, że u chorych z CF rokowanie ABPA nie powinno być rozpatrywane w oderwaniu od ogólnego rokowania choroby podstawowej. Chory z zaawansowaną mukowiscydozą, niskim FEV₁, przewlekłą kolonizacją wielolekoopornymi patogenami i niedoborem masy ciała ma w punkcie wyjścia gorsze rokowanie niż chory z łagodną postacią CF, a dodanie ABPA pogarsza to rokowanie proporcjonalnie do ciężkości obu procesów. Z drugiej strony, młody chory z CF, który ma dobrze zachowaną funkcję płuc i odpowiada prawidłowo na terapię modulującą CFTR, a u którego ABPA zostaje rozpoznana wcześnie i skutecznie leczona, może żyć wiele lat bez istotnej progresji choroby oddechowej. Te obserwacje wzmacniają argument za wczesnym wykrywaniem ABPA i konsekwentnym, indywidualnie dobranym leczeniem.

Zapobieganie i monitorowanie

Zapobieganie ABPA u chorych z mukowiscydozą opiera się na dwóch filarach: wczesnej, rutynowej detekcji poprzez badania przesiewowe oraz rozsądnym ograniczaniu ekspozycji środowiskowej na zarodniki A. fumigatus.

Konsensus Cystic Fibrosis Foundation z 2003 roku oraz późniejsze rekomendacje europejskie zalecają rutynowe, przynajmniej raz w roku, oznaczanie całkowitego stężenia IgE w surowicy u wszystkich chorych z CF powyżej 6. roku życia, a w razie wartości podwyższonych lub narastających – rozszerzenie diagnostyki o oznaczenie swoistych IgE i IgG przeciw A. fumigatus, morfologię z rozmazem i obrazowanie klatki piersiowej [22,62,112]. W praktyce ośrodków CF coroczne oznaczanie IgE wraz z oceną trendu względem wartości wyjściowych pozostaje jednym z najważniejszych narzędzi wczesnego wykrywania świeżych epizodów ABPA lub ich nawrotów.

Ograniczanie ekspozycji środowiskowej pozostaje trudnym tematem ze względu na wszechobecność A. fumigatus. Zalecenia w tym zakresie mają głównie charakter biologicznie prawdopodobny i ekspercki, a nie oparty na silnych badaniach interwencyjnych. Mimo to chorym z CF – a zwłaszcza chorym z rozpoznaną sensytyzacją lub ABPA – rozsądnie zaleca się unikanie środowisk o najwyższym ładunku zarodników grzybów: kompostu, siana, martwych liści, prac w zawilgoconych i spleśniałych budynkach, sprzątania piwnic, strychów i mocno zakurzonych pomieszczeń bez odpowiedniego zabezpieczenia [26,61,112]. W domu należy dążyć do usuwania widocznej pleśni, kontroli wilgotności i sprawnej wentylacji. Zalecenia te nie eliminują narażenia całkowicie, ale mogą ograniczać epizody bardzo dużej ekspozycji.

Ważne jest także wczesne przeciwdziałanie wszystkiemu, co pogłębia dysfunkcję klirensu śluzowego i ułatwia kolonizację grzybami: konsekwentna fizjoterapia oddechowa, dobrze prowadzone leczenie zaostrzeń bakteryjnych, kontrola refluksu żołądkowo-przełykowego i optymalna terapia modulująca CFTR u chorych z genotypem kwalifikującym do niej [112].

Kierunki przyszłe i otwarte kontrowersje

ABPA w mukowiscydozie pozostaje obszarem intensywnych badań, a kilka trendów naukowo-klinicznych będzie prawdopodobnie kształtować praktykę w nadchodzących latach.

Pierwszym jest poszukiwanie nowych, bardziej swoistych biomarkerów choroby, uzupełniających klasyczne parametry serologiczne. Wśród najczęściej badanych są TARC/CCL17, którego stężenia w części prac lepiej korelowały z aktywnością ABPA niż całkowita IgE, oraz periostyna, będąca markerem remodelowania dróg oddechowych napędzanego przez IL-13, badana dotąd głównie poza populacją CF [74,113,114,119]. Markery te są obiecujące, ale nadal nie weszły do rutynowych kryteriów diagnostycznych i wymagają dalszej walidacji w populacji chorych z mukowiscydozą.

Drugim kierunkiem są badania nad mykobiomem dróg oddechowych – całością społeczności grzybiczej, obejmującej A. fumigatus, ale także Candida, Exophiala, Scedosporium/Lomentospora i inne – oraz jego interakcjami z mikrobiomem bakteryjnym i odpowiedzią immunologiczną gospodarza. Metody sekwencjonowania nowej generacji pokazują znacznie większą złożoność środowiska mikrobiologicznego dróg oddechowych CF, niż sugerowały to tradycyjne hodowle, i otwierają perspektywę lepszego zrozumienia, dlaczego u niektórych chorych z CF dochodzi do rozwoju ABPA, a u innych, mimo porównywalnej ekspozycji, nie [115,116].

Trzecim tematem jest problem kryteriów diagnostycznych w erze modulatorów CFTR. Terapia ETI może zmieniać profil kliniczny i zapalny wielu chorych z CF, a także dynamikę biomarkerów serologicznych, co utrudnia bezpośrednie przenoszenie historycznych progów na populację leczoną wysoko skutecznymi modulatorami [52,62,120]. Dostępne dane sugerują taką możliwość, ale nie są jeszcze wystarczające do sformułowania nowych, zwalidowanych progów diagnostycznych dla ABPA. Problem ten wymaga osobnych, prospektywnych badań i prawdopodobnie dalszych aktualizacji kryteriów przez panele eksperckie.

Czwartym jest rozwój nowych leków przeciwgrzybiczych i biologicznych. Olorofim należy do najbardziej interesujących nowych cząsteczek przeciwgrzybiczych rozwijanych dla zakażeń pleśniowych, zwłaszcza w kontekście oporności na triazole [94,117]. Na obecnym etapie jego znaczenie dla przewlekłych, nieinwazyjnych chorób związanych z Aspergillus, takich jak ABPA u chorych z CF, pozostaje jednak głównie perspektywiczne. Bardziej realnym kierunkiem krótkoterminowym wydaje się dalsze porządkowanie miejsca biologików w nawrotowej i leczeniozależnej ABPA, ale i tutaj nadal potrzebne są badania prospektywne [61].

Piątym tematem jest medycyna precyzyjna w ABPA – identyfikacja podgrup chorych, którzy mogą odnieść szczególną korzyść z danej strategii leczenia na podstawie profilu immunologicznego, biomarkerów, obrazu radiologicznego i charakterystyki klinicznej [61,62,119]. Kierunek ten wydaje się bardzo prawdopodobny, ale obecnie pozostaje raczej celem rozwoju niż elementem codziennej praktyki. Przykładowe rozważania o doborze leczenia „pod dominujący mechanizm” – eozynofilowy, IgE-zależny czy związany z remodelowaniem – mają dziś charakter hipotez roboczych i wymagają walidacji w dobrze zaprojektowanych badaniach.

Szóstym, coraz bardziej istotnym obszarem są wyzwania związane z opornością A. fumigatus na triazole. Rosnący udział szczepów azoloopornych w populacjach europejskich sprawia, że w niektórych ośrodkach należy założyć empirycznie, że część chorych z CF i ABPA nie odpowie na standardową terapię itrakonazolem lub worikonazolem, a leczenie musi uwzględniać wyniki lekowrażliwości izolatów. Rozwija się także koncepcja „programów kontroli użytkowania leków przeciwgrzybiczych” (antifungal stewardship), analogicznych do programów kontroli antybiotyków, mających na celu racjonalizację stosowania azoli, zapobieganie selekcji oporności i wczesne wykrywanie szczepów opornych. Równolegle trwają starania o ograniczenie stosowania azolowych fungicydów w rolnictwie, uznawanych za główne źródło środowiskowe oporności A. fumigatus.

Wreszcie, otwartą kontrowersją pozostaje optymalny czas i czas trwania leczenia przeciwgrzybiczego. Pytania, czy u chorych z wysoką kolonizacją A. fumigatus leczenie azolem ma sens jako pierwotna prewencja ABPA, jak długo należy kontynuować leczenie po osiągnięciu klinicznej remisji i czy istnieje miejsce na leczenie podtrzymujące niskimi dawkami azoli przez lata, nie mają obecnie jednoznacznych odpowiedzi i wymagają dalszych, dobrze zaprojektowanych badań klinicznych [118].

Podsumowanie i wnioski praktyczne dla klinicysty

Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna pozostaje jedną z najważniejszych, choć niedodiagnozowanych, komplikacji mukowiscydozy. Jej rozpoznanie wymaga wysokiego indeksu podejrzliwości, systematycznego podejścia diagnostycznego i świadomej interpretacji wyników w kontekście choroby podstawowej. Kluczowe znaczenie ma coroczne badanie przesiewowe z oznaczeniem całkowitej IgE u chorych z CF powyżej 6. roku życia, poszerzone w razie nieprawidłowości o oznaczenie swoistych IgE i IgG przeciw A. fumigatus, morfologii z rozmazem i obrazowanie klatki piersiowej HRCT [22,62,119].

Rozpoznanie stawia się na podstawie łącznej oceny klinicznej, serologicznej i obrazowej, z wykorzystaniem historycznych kryteriów CFF Consensus Conference z 2003 roku oraz aktualnych kryteriów ISHAM z 2024 roku, świadomie dostosowanych do specyfiki chorego z CF. W przypadkach wątpliwych pomocna bywa diagnostyka komponentowa; obecnie jako element wspierający rozpoznanie szczególne znaczenie przypisuje się przeciwciałom przeciw rAsp f1, rAsp f2 i rAsp f4, podczas gdy starsza literatura zwracała uwagę również na Asp f4 i Asp f6 w różnicowaniu ABPA od prostej sensytyzacji [54,55,62,66,67].

Leczenie pozostaje dwutorowe, ale współczesne podejście wymaga większej elastyczności niż dawniej. W świetle aktualnych wytycznych ostra ABPA może być leczona doustnym prednizolonem albo itrakonazolem w monoterapii, natomiast terapia skojarzona prednizolonem i itrakonazolem ma największe uzasadnienie w nawrotowych zaostrzeniach [22,62]. U chorych opornych lub nietolerujących standardowego leczenia coraz większą rolę odgrywają leki biologiczne – omalizumab, mepolizumab, benralizumab i dupilumab – choć ich zastosowanie w ABPA pozostaje nadal pozarejestracyjne i oparte głównie na mniejszych seriach klinicznych. Szczególną uwagę należy poświęcić interakcjom między azolami a modulatorami CFTR oraz profilaktyce działań niepożądanych długotrwałej kortykosteroidoterapii.

Wreszcie, wprowadzenie wysoko skutecznych modulatorów CFTR, a szczególnie terapii potrójnej ETI, zmieniło naturalny przebieg mukowiscydozy i może również modyfikować ekspresję kliniczną ABPA. Obecnie najlepiej udokumentowane są jednak ogólne korzyści płucne i ogólnoustrojowe terapii, podczas gdy wpływ na zapadalność, nawrotowość i biomarkery ABPA pozostaje nadal przedmiotem badań [28,29,30,31,52,120]. U każdego chorego z CF kwalifikującego się do takiej terapii jej wdrożenie powinno być integralnym elementem długoterminowej strategii leczenia choroby podstawowej, a potencjalny wpływ na ABPA należy traktować jako dodatkową, wciąż badaną korzyść pośrednią.

Najważniejszym, praktycznym przesłaniem dla klinicysty pozostaje zasada, że ABPA należy aktywnie poszukiwać u każdego chorego z mukowiscydozą, którego stan płucny ulega nietypowemu pogorszeniu, u którego pojawia się eozynofilia, znaczące podwyższenie IgE lub brązowe czopy śluzowe – a wczesne rozpoznanie i konsekwentne leczenie mogą zdecydowanie poprawić długoterminowe rokowanie tej szczególnej grupy chorych.

Bibliografia

Źródła naukowe (artykuły recenzowane, podręczniki, wytyczne)

1. Hinson KF, Moon AJ, Plummer NS. Broncho-pulmonary aspergillosis; a review and a report of eight new cases. Thorax. 1952;7(4):317–333.
2. Mearns M, Young W, Batten J. Transient pulmonary infiltrations in cystic fibrosis due to allergic aspergillosis. Thorax. 1965;20:385–392.
3. Laufer P, Fink JN, Bruns WT, Unger GF, Kalbfleisch JH, Greenberger PA, Patterson R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. J Allergy Clin Immunol. 1984;73(1 Pt 1):44–48.
4. Patterson KC, Strek ME. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Proc Am Thorac Soc. 2010;7(3):237–244.
5. Greenberger PA. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(5):685–692.
6. Denning DW, Pashley C, Hartl D, et al. Fungal allergy in asthma – state of the art and research needs. Clin Transl Allergy. 2014;4:14.
7. Denning DW, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management. Eur Respir J. 2016;47(1):45–68.
8. Knutsen AP, Slavin RG. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in asthma and cystic fibrosis. Clin Dev Immunol. 2011;2011:843763.
9. Agarwal R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest. 2009;135(3):805–826.
10. Moss RB. Pathophysiology and immunology of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Med Mycol. 2005;43 Suppl 1:S203–S206.
11. Boucher RC. Cystic fibrosis: a disease of vulnerability to airway surface dehydration. Trends Mol Med. 2007;13(6):231–240.
12. Hartl D, Latzin P, Hordijk P, et al. Cleavage of CXCR1 on neutrophils disables bacterial killing in cystic fibrosis lung disease. Nat Med. 2007;13(12):1423–1430.
13. Chotirmall SH, McElvaney NG. Fungi in the cystic fibrosis lung: bystanders or pathogens? Int J Biochem Cell Biol. 2014;52:161–173.
14. Moran A, Brunzell C, Cohen RC, et al. Clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes. Diabetes Care. 2010;33(12):2697–2708.
15. Hennig S, Waterhouse TH, Bell SC, et al. A d-optimal designed population pharmacokinetic study of oral itraconazole in adult cystic fibrosis patients. Br J Clin Pharmacol. 2007;63(4):438–450.
16. Geller DE, Kaplowitz H, Light MJ, Colin AA; Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: reported prevalence, regional distribution, and patient characteristics. Chest. 1999;116(3):639–646.
17. Mastella G, Rainisio M, Harms HK, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: a European epidemiological study. Eur Respir J. 2000;16(3):464–471.
18. Janahi IA, Rehman A, Al-Naimi AR. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis. Ann Thorac Med. 2017;12(2):74–82.
19. Maturu VN, Agarwal R. Prevalence of Aspergillus sensitization and allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: systematic review and meta-analysis. Clin Exp Allergy. 2015;45(12):1765–1778.
20. Kraemer R, Delosea N, Ballinari P, Gallati S, Crameri R. Effect of allergic bronchopulmonary aspergillosis on lung function in children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(11):1211–1220.
21. Chotirmall SH, Branagan P, Gunaratnam C, McElvaney NG. Aspergillus/allergic bronchopulmonary aspergillosis in an Irish cystic fibrosis population: a diagnostically challenging entity. Respir Care. 2008;53(8):1035–1041.
22. Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis – state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect Dis. 2003;37 Suppl 3:S225–S264.
23. Armstead J, Morris J, Denning DW. Multi-country estimate of different manifestations of aspergillosis in cystic fibrosis. PLoS One. 2014;9(6):e98502.
24. Jubin V, Ranque S, Stremler Le Bel N, Sarles J, Dubus JC. Risk factors for Aspergillus colonisation and allergic bronchopulmonary aspergillosis in children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2010;45(8):764–771.
25. Miller PW, Hamosh A, Macek M Jr, et al. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene mutations in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Am J Hum Genet. 1996;59(1):45–51.
26. Knutsen AP, Bush RK, Demain JG, et al. Fungi and allergic lower respiratory tract diseases. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(2):280–291.
27. Skov M, Koch C, Reimert CM, Poulsen LK. Diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis. Allergy. 2000;55(1):50–58.
28. Burgel PR, Durieu I, Chiron R, et al. Rapid improvement after starting elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor in patients with cystic fibrosis and advanced pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2021;204(1):64–73.
29. Heijerman HGM, McKone EF, Downey DG, et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2019;394(10212):1940–1948.
30. Middleton PG, Mall MA, Dřevínek P, et al. Elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N Engl J Med. 2019;381(19):1809–1819.
31. Nichols DP, Donaldson SH, Frederick CA, et al. PROMISE: working with the CF community to understand emerging clinical and research needs for those treated with highly effective CFTR modulator therapy. J Cyst Fibros. 2021;20(2):205–212.
32. Latge JP. Aspergillus fumigatus and aspergillosis. Clin Microbiol Rev. 1999;12(2):310–350.
33. Brakhage AA, Langfelder K. Menacing mold: the molecular biology of Aspergillus fumigatus. Annu Rev Microbiol. 2002;56:433–455.
34. van de Veerdonk FL, Gresnigt MS, Romani L, Netea MG, Latgé JP. Aspergillus fumigatus morphology and dynamic host interactions. Nat Rev Microbiol. 2017;15(11):661–674.
35. Ratjen F, Döring G. Cystic fibrosis. Lancet. 2003;361(9358):681–689.
36. Reihill JA, Moore JE, Elborn JS, Ennis M. Effect of Aspergillus fumigatus and Candida albicans on pro-inflammatory response in cystic fibrosis epithelium. J Cyst Fibros. 2011;10(6):401–406.
37. Mowat E, Rajendran R, Williams C, et al. Pseudomonas aeruginosa and their small diffusible extracellular molecules inhibit Aspergillus fumigatus biofilm formation. FEMS Microbiol Lett. 2010;313(2):96–102.
38. Masoud-Landgraf L, Badura A, Eber E, et al. Modified culture method detects a high diversity of fungal species in cystic fibrosis patients. Med Mycol. 2014;52(2):179–186.
39. Verweij PE, Chowdhary A, Melchers WJG, Meis JF. Azole resistance in Aspergillus fumigatus: can we retain the clinical use of mold-active antifungal azoles? Clin Infect Dis. 2016;62(3):362–368.
40. Snelders E, van der Lee HA, Kuijpers J, et al. Emergence of azole resistance in Aspergillus fumigatus and spread of a single resistance mechanism. PLoS Med. 2008;5(11):e219.
41. Burgel PR, Baixench MT, Amsellem M, et al. High prevalence of azole-resistant Aspergillus fumigatus in adults with cystic fibrosis exposed to itraconazole. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(2):869–874.
42. Crameri R, Weichel M, Flückiger S, Glaser AG, Rhyner C. Fungal allergies: a yet unsolved problem. Chem Immunol Allergy. 2006;91:121–133.
43. Kurup VP, Knutsen AP, Moss RB, Bansal NK. Specific antibodies to recombinant allergens of Aspergillus fumigatus in cystic fibrosis patients with ABPA. Clin Mol Allergy. 2006;4:11.
44. Moss RB. The use of biological agents for the treatment of fungal asthma and allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:49–57.
45. Porter PC, Roberts L, Fields A, et al. Necessary and sufficient role for T helper cells to prevent fungal dissemination during mucosal airway infection. Infect Immun. 2011;79(11):4459–4471.
46. Kreindler JL, Steele C, Nguyen N, et al. Vitamin D3 attenuates Th2 responses to Aspergillus fumigatus mounted by CD4+ T cells from cystic fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Clin Invest. 2010;120(9):3242–3254.
47. Chauhan B, Knutsen A, Hutcheson PS, Slavin RG, Bellone CJ. T cell subsets, epitope mapping, and HLA-restriction in patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Clin Invest. 1996;97(10):2324–2331.
48. Knutsen AP, Kariuki B, Consolino JD, Warrier MR. IL-4 alpha chain receptor (IL-4Ralpha) polymorphisms in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin Mol Allergy. 2006;4:3.
49. Saxena S, Madan T, Shah A, Muralidhar K, Sarma PU. Association of polymorphisms in the collagen region of SP-A2 with increased levels of total IgE antibodies and eosinophilia in patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(5):1001–1007.
50. Bonfield TL, Hodges CA, Cotton CU, Drumm ML. Absence of the cystic fibrosis transmembrane regulator (Cftr) from myeloid-derived cells slows resolution of inflammation and infection. J Leukoc Biol. 2012;92(5):1111–1122.
51. Iannitti RG, Carvalho A, Cunha C, et al. Th17/Treg imbalance in murine cystic fibrosis is linked to indoleamine 2,3-dioxygenase deficiency but corrected by kynurenines. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(6):609–620.
52. Currie AJ, Main ET, Wilson HM, Armstrong-James D, Warris A. CFTR modulators dampen Aspergillus-induced reactive oxygen species production by cystic fibrosis phagocytes. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:372.
53. Crameri R. Recombinant Aspergillus fumigatus allergens: from the nucleotide sequences to clinical applications. Int Arch Allergy Immunol. 1998;115(2):99–114.
54. Hemmann S, Nikolaizik WH, Schöni MH, Blaser K, Crameri R. Differential IgE recognition of recombinant Aspergillus fumigatus allergens by cystic fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis or Aspergillus allergy. Eur J Immunol. 1998;28(4):1155–1160.
55. Nikolaizik WH, Moser M, Crameri R, et al. Identification of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis patients by recombinant Aspergillus fumigatus I/a-specific serology. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152(2):634–639.
56. Zander DS. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: an overview. Arch Pathol Lab Med. 2005;129(7):924–928.
57. Moss RB. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and Aspergillus infection in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med. 2010;16(6):598–603.
58. Patterson R, Greenberger PA, Radin RC, Roberts M. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: staging as an aid to management. Ann Intern Med. 1982;96(3):286–291.
59. Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta D, Jindal SK. Aspergillus hypersensitivity and allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with bronchial asthma: systematic review and meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis. 2009;13(8):936–944.
60. Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, et al.; ABPA complicating asthma ISHAM working group. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin Exp Allergy. 2013;43(8):850–873.
61. Roboubi A, Audousset C, Fréalle E, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: a multidisciplinary review. J Mycol Med. 2023;33(3):101392.
62. Agarwal R, Sehgal IS, Muthu V, et al. Revised ISHAM-ABPA Working Group clinical practice guidelines for diagnosing, classifying and treating allergic bronchopulmonary aspergillosis. Eur Respir J. 2024;63(4):2400061.
63. Baxter CG, Dunn G, Jones AM, et al. Novel immunologic classification of aspergillosis in adult cystic fibrosis. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(3):560–566.
64. Agarwal R, Khan A, Aggarwal AN, Gupta D. Link between CFTR mutations and ABPA: a systematic review and meta-analysis. Mycoses. 2012;55(4):357–365.
65. El-Dahr JM, Fink R, Selden R, Arruda LK, Platts-Mills TA, Heymann PW. Development of immune responses to Aspergillus at an early age in children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150(6 Pt 1):1513–1518.
66. Crameri R, Hemmann S, Ismail C, Menz G, Blaser K. Disease-specific recombinant allergens for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Int Immunol. 1998;10(8):1211–1216.
67. Fricker-Hidalgo H, Coltey B, Llerena C, et al. Recombinant allergens combined with biological markers in the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis patients. Clin Vaccine Immunol. 2010;17(9):1330–1336.
68. Vitte J, Ranque S, Carsin A, et al. Multivariate analysis as a support for diagnostic flowcharts in allergic bronchopulmonary aspergillosis: a proof-of-concept study. Front Immunol. 2017;8:1019.
69. Agarwal R, Khan A, Garg M, Aggarwal AN, Gupta D. Chest radiographic and computed tomographic manifestations in allergic bronchopulmonary aspergillosis. World J Radiol. 2012;4(4):141–150.
70. Agarwal R, Khan A, Gupta D, Aggarwal AN, Saxena AK, Chakrabarti A. An alternate method of classifying allergic bronchopulmonary aspergillosis based on high-attenuation mucus. PLoS One. 2010;5(12):e15346.
71. Phuyal S, Garg MK, Agarwal R, Gupta P, Chakrabarti A, Sandhu MS. High-attenuation mucus impaction in patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis: objective criteria on high-resolution computed tomography and correlation with serologic parameters. Curr Probl Diagn Radiol. 2016;45:168–173.
72. Refait J, Macey J, Bui S, et al. CT evaluation of hyperattenuating mucus to diagnose allergic bronchopulmonary aspergillosis in the special condition of cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2019;18(4):e31–e36.
73. Nagano Y, Millar BC, Johnson E, et al. Fungal infections in patients with cystic fibrosis. Rev Med Microbiol. 2007;18(1):11–16.
74. Baxter CG, Jones AM, Webb K, Denning DW. Homogeneity of aspergillosis biomarkers in cystic fibrosis suggests an alternative disease model. J Cyst Fibros. 2011;10(2):88–95.
75. Schwarz C, Bouchara JP, Buzina W, et al. Organization of patient management and fungal epidemiology in cystic fibrosis. Mycopathologia. 2018;183(1):7–19.
76. Schwarz C, Hartl D, Eickmeier O, et al. Progress in definition, prevention and treatment of fungal infections in cystic fibrosis. Mycopathologia. 2018;183(1):21–32.
77. Denning DW, Pleuvry A, Cole DC. Global burden of allergic bronchopulmonary aspergillosis with asthma and its complication chronic pulmonary aspergillosis in adults. Med Mycol. 2013;51(4):361–370.
78. Cohen-Cymberknoh M, Blau H, Shoseyov D, et al. Intravenous monthly pulse methylprednisolone treatment for ABPA in patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2009;8(4):253–257.
79. Thomson JM, Wesley A, Byrnes CA, Nixon GM. Pulse intravenous methylprednisolone for resistant allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2006;41(2):164–170.
80. Aaron SD, Vandemheen KL, Freitag A, et al. Treatment of Aspergillus fumigatus in patients with cystic fibrosis: a randomized, placebo-controlled pilot study. PLoS One. 2012;7(4):e36077.
81. Bos S, Knoop C, Lozano P, et al. Optimization of antimicrobials in the treatment of cystic fibrosis pulmonary exacerbation: allergic bronchopulmonary aspergillosis, Achromobacter spp., and Stenotrophomonas maltophilia. Curr Opin Pulm Med. 2020;26(6):655–663.
82. Balfour-Lynn IM, Welch K, Smith S. Inhaled corticosteroids for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2019;7:CD001915.
83. Stevens DA, Schwartz HJ, Lee JY, et al. A randomized trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. N Engl J Med. 2000;342(11):756–762.
84. Wark PA, Hensley MJ, Saltos N, et al. Anti-inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(5):952–957.
85. Elphick HE, Southern KW. Antifungal therapies for allergic bronchopulmonary aspergillosis in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2016;11:CD002204.
86. Hilliard T, Edwards S, Buchdahl R, et al. Voriconazole therapy in children with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2005;4(4):215–220.
87. Hennig S, Wainwright CE, Bell SC, et al. Population pharmacokinetics of itraconazole and its active metabolite hydroxy-itraconazole in paediatric cystic fibrosis and bone marrow transplant patients. Clin Pharmacokinet. 2006;45(12):1099–1114.
88. Andes D, Pascual A, Marchetti O. Antifungal therapeutic drug monitoring: established and emerging indications. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(1):24–34.
89. Hope WW, Walsh TJ, Denning DW. The invasive and saprophytic syndromes due to Aspergillus spp. Med Mycol. 2005;43 Suppl 1:S207–S238.
90. Pascual A, Calandra T, Bolay S, Buclin T, Bille J, Marchetti O. Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes. Clin Infect Dis. 2008;46(2):201–211.
91. Periselneris J, Nwankwo L, Schelenz S, Shah A, Armstrong-James D. Posaconazole for the treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis. J Antimicrob Chemother. 2019;74(6):1701–1703.
92. Robertson S, Newbigging NK, Carman WF, Jones AM, Whittaker E, Horsley A. Medicines optimisation when using CFTR modulators in cystic fibrosis: focus on drug-drug interactions. J R Coll Physicians Edinb. 2022;52(2):114–119.
93. Proesmans M, Vermeulen F, Vreys M, De Boeck K. Use of nebulized amphotericin B in the treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. Int J Pediatr. 2010;2010:376287.
94. Oliver JD, Sibley GEM, Beckmann N, et al. F901318 represents a novel class of antifungal drug that inhibits dihydroorotate dehydrogenase. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113(45):12809–12814.
95. Zirbes JM, Milla CE. Steroid-sparing effect of omalizumab for allergic bronchopulmonary aspergillosis and cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2008;43(6):607–610.
96. Lehmann S, Pfannenstiel C, Friedrichs F, Kröger K, Wagner N, Tenbrock K. Omalizumab: a new treatment option for allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis. Ther Adv Respir Dis. 2014;8(5):141–149.
97. Emiralioglu N, Dogru D, Tugcu GD, Yalcin E, Kiper N, Ozcelik U. Omalizumab treatment for allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. Ann Pharmacother. 2016;50(3):188–193.
98. Collins J, Devos G, Hudes G, Rosenstreich D. Allergic bronchopulmonary aspergillosis treated successfully for one year with omalizumab. J Asthma Allergy. 2012;5:65–70.
99. Soeiro-Pereira PV, Mansilha-Carrera J, Rangel-Santos A, Condino-Neto A. Use of mepolizumab in allergic bronchopulmonary aspergillosis: case reports and literature review. Clin Exp Allergy. 2020;50:987–989.
100. Soeda S, To M, Kono Y, et al. Case series of allergic bronchopulmonary aspergillosis treated successfully and safely with long-term mepolizumab. Allergol Int. 2019;68(3):377–379.
101. Ramonell RP, Lee FEH, Swenson C, Kuruvilla M. Dupilumab treatment for allergic bronchopulmonary aspergillosis: a case series. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(2):742–743.
102. Agarwal R, Dhooria S, Sehgal IS, et al. A randomized trial of glucocorticoids in acute-stage allergic bronchopulmonary aspergillosis complicating asthma. Eur Respir J. 2016;47(2):490–498.
103. Chishimba L, Langridge P, Powell G, Niven RM, Denning DW. Efficacy and safety of nebulised amphotericin B (NAB) in severe asthma with fungal sensitisation (SAFS) and allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA). J Asthma. 2015;52(3):289–295.
104. King J, Brunel SF, Warris A. Aspergillus infections in cystic fibrosis. J Infect. 2016;72 Suppl:S50–S55.
105. Noni M, Katelari A, Kaditis A, et al. Aspergillus fumigatus chronic colonization and lung function decline in cystic fibrosis may have a two-way relationship. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015;34(12):2235–2241.
106. Amin R, Dupuis A, Aaron SD, Ratjen F. The effect of chronic infection with Aspergillus fumigatus on lung function and hospitalization in patients with cystic fibrosis. Chest. 2010;137(1):171–176.
107. de Vrankrijker AM, van der Ent CK, van Berkhout FT, et al. Aspergillus fumigatus colonization in cystic fibrosis: implications for lung function? Clin Microbiol Infect. 2011;17(9):1381–1386.
108. Weigt SS, Elashoff RM, Huang C, et al. Aspergillus colonization of the lung allograft is a risk factor for bronchiolitis obliterans syndrome. Am J Transplant. 2009;9(8):1903–1911.
109. Luong ML, Chaparro C, Stephenson A, et al. Pretransplant Aspergillus colonization of cystic fibrosis patients and the incidence of post–lung transplant invasive aspergillosis. Transplantation. 2014;97(3):351–357.
110. Husain S, Camargo JF. Invasive aspergillosis in solid-organ transplant recipients: guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant. 2019;33(9):e13544.
111. Kousha M, Tadi R, Soubani AO. Pulmonary aspergillosis: a clinical review. Eur Respir Rev. 2011;20(121):156–174.
112. Castellani C, Duff AJA, Bell SC, et al. ECFS best practice guidelines: the 2018 revision. J Cyst Fibros. 2018;17(2):153–178.
113. Latzin P, Hartl D, Regamey N, Frey U, Schoeni MH, Casaulta C. Comparison of serum markers for allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. Eur Respir J. 2008;31(1):36–42.
114. Wu G, Meng X, Zheng P, Zhang XD, Li L, Hu H, Sun B. Elevated serum levels of periostin in patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis. Mycoses. 2019;62(9):780–789.
115. Willger SD, Grim SL, Dolben EL, et al. Characterization and quantification of the fungal microbiome in serial samples from individuals with cystic fibrosis. Microbiome. 2014;2:40.
116. Delhaes L, Monchy S, Fréalle E, et al. The airway microbiota in cystic fibrosis: a complex fungal and bacterial community – implications for therapeutic management. PLoS One. 2012;7(4):e36313.
117. Hoenigl M, Salmanton-García J, Walsh TJ, et al. Global guideline for the diagnosis and management of rare mould infections. Lancet Infect Dis. 2021;21(8):e246–e257.
118. Tracy MC, Okorie CUA, Foley EA, Moss RB. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Fungi (Basel). 2016;2(2):17.
119. Li BCM, Huh SM, Prieto MD, et al. Biomarkers for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: a systematic review and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(5):1909–1930.e4.
120. Chatterjee P, Moss CT, Omar S, Dhillon E, Hernandez Borges CD, Tang AC, Stevens DA, Hsu JL. Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis (ABPA) in the Era of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) Modulators. J Fungi (Basel). 2024;10(9):656.