Biochemicy z Uniwersytetu w Zurychu wykorzystali mikroskopię krioelektronową do określenia szczegółowej architektury kanału chlorkowego TMEM16A (Anoctamin-1, ANO1). To białko jest obiecującym celem dla rozwoju skutecznych leków w terapii mukowiscydozy.
Aktywowany wapniem kanał TMEM16A jest kanałem anionowym, który otwiera się w odpowiedzi na wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2. Białko ulega ekspresji w szerokim zakresie i przyczynia się do różnorodnych procesów fizjologicznych, w tym transportu chlorków.
Podstawową przyczyną problemów zdrowotnych w mukowiscydozie jest nieprawidłowe działanie kanału chlorkowego CFTR, który ogranicza transport chlorków. Prowadzi to do odwodnienia warstwy śluzu w płucach oraz zmian w innych tkankach i organach chorego pacjenta.
Dlatego obiecującym podejściem w leczeniu mukowiscydozy jest użycie kanału TMEM16A aktywowanego wapniem jako alternatywnej drogi dla chlorków. Ponieważ TMEM16A ulega ekspresji w tym samym nabłonku co CFTR, jego aktywacja może przywrócić nawodnienie warstwy śluzu i przywrócenie prawidłowego klirensu śluzowo- rzęskowego w drogach oddechowych. TMEM16A jest częścią rodziny białek, której elementy ułatwiają przepływ ujemnie naładowanych jonów chlorkowych lub lipidów przez błonę komórkową.
Naukowcom z Wydziału Biochemii Uniwersytetu w Zurychu udało się odszyfrować strukturę kanału chloru TMEM16A. Aby to zrobić, zespół kierowany przez profesora Raimunda Dutzlera użył mikroskopii krioelektronowej (cryo-EM), techniki, której pionierzy otrzymali niedawno Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii.
“Molekularna architektura tego białka błonowego jest kluczowa dla opracowywania nowych leków do leczenia mukowiscydozy” – podkreśla Dutzler.
Odkrycia, które opisują strukturę i funkcję TMEM16A, otwierają drogę do zrozumienia tej ważnej rodziny białek błonowych i stanowią obiecujące materiał do opracowywania skutecznych leków w mukowiscydozie – niezależnie od posiadanej mutacji CFTR.
“Substancje prowadzące do aktywacji TMEM16A zrekompensowałyby defekt w wydzielaniu jonów chlorkowych w płucach”, stwierdza Raimund Dutzler.
Źródła:
- Cristina Paulino, Valeria Kalienkova, Andy KM Lam, Yvonne Neldner i Raimund Dutzler. Mechanizm aktywacji kanału TMEM16A ujawniony przez krio-EM. Natura. 13 grudnia 2017 r. DOI: 10,1038 / nature24652
- University of Zurich
