Badanie fazy 2a stabilizatora NBD1 SION-719 u pacjentów z mukowiscydozą i mutacją F508del

Mukowiscydoza jest najczęstszą chorobą genetyczną o ciężkim przebiegu w populacji kaukaskiej. Mimo znaczących postępów w leczeniu, zwłaszcza dzięki wprowadzeniu terapii modulatorami CFTR, choroba pozostaje nieuleczalna i prowadzi do postępującej niewydolności wielonarządowej, przede wszystkim ze strony układu oddechowego. Najnowsze badanie kliniczne dotyczące leku SION-719, prowadzone przez firmę Sionna Therapeutics, otwiera nowe perspektywy terapeutyczne dla pacjentów z mutacją F508del w genie CFTR, którzy są już leczeni preparatem Trikafta (w Europie, w tym w Polsce, zarejestrowanym pod nazwą Kaftrio).

Mechanizm działania SION-719

SION-719 jest pierwszą w swojej klasie terapią stabilizującą domenę NBD1 (nucleotide-binding domain 1) białka CFTR. Mutacja F508del powoduje niestabilność tej domeny, co skutkuje nieprawidłowym fałdowaniem białka, jego degradacją i znacznym ograniczeniem funkcji kanału chlorkowego. Obecne modulatorowe terapie CFTR, takie jak Trikafta/Kaftrio, działają głównie po translacji białka, korygując jego strukturę i wzmacniając funkcję. SION-719 działa wcześniej – podczas translacji – stabilizując domenę NBD1 i przeciwdziałając nieprawidłowemu fałdowaniu już na etapie powstawania białka. Ten komplementarny mechanizm może zwiększać skuteczność obecnych terapii, oferując możliwość pełniejszej korekcji funkcji CFTR.

Projekt badania klinicznego

Aktualnie realizowane jest badanie fazy 2a (NCT07108153), w którym oceniana jest skuteczność i bezpieczeństwo SION-719 jako terapii dodatkowej do Trikafty/Kaftrio. Badanie ma charakter randomizowany, podwójnie zaślepiony, kontrolowany placebo, z zastosowaniem schematu crossover. Każdy pacjent otrzymuje w dwóch częściach badania zarówno lek, jak i placebo, co pozwala na zwiększenie mocy statystycznej i wiarygodności wyników.

Do udziału kwalifikowani są dorośli pacjenci w wieku 18–65 lat z dwiema kopiami mutacji F508del, stabilnie leczeni Trikaftą/Kaftrio, z parametrem FEV1 w zakresie 40–100% wartości należnej. Uczestnictwo trwa 16 tygodni i obejmuje sześć wizyt w ośrodku badawczym.

Dotychczasowe wyniki i biomarkery skuteczności

W fazie 1, obejmującej ponad 200 zdrowych ochotników, SION-719 wykazał korzystny profil bezpieczeństwa. Nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych, toksyczności ograniczającej dawkę ani konieczności przerwania leczenia. Osiągnięto oczekiwane parametry farmakokinetyczne. W modelach preklinicznych preparat przywracał funkcję CFTR do poziomu porównywalnego z „dzikim typem”, szczególnie w kombinacji z istniejącymi modulatorami CFTR, co sugeruje potencjalną synergię terapeutyczną.

Kluczowym biomarkerem skuteczności w fazie 2a będzie stężenie chlorków w pocie, które stanowi standardowy wskaźnik poprawy funkcji kanału CFTR. Teoretyczne modele oparte na komórkach CFHBE sugerują, że zastosowanie SION-719 może prowadzić do dodatkowego wzrostu FEV1 nawet o 10–20 punktów procentowych w stosunku do wyników uzyskiwanych przy terapii standardowej.

Lokalizacje i harmonogram badania

Badanie SION-719-201 prowadzone jest w 10 ośrodkach klinicznych w Stanach Zjednoczonych, w tym w takich ośrodkach referencyjnych jak Johns Hopkins University, University of Iowa czy National Jewish Health w Denver. Początek rekrutacji przewidziano na IV kwartał 2025 roku, a wstępne wyniki oczekiwane są w połowie 2026 roku.

Znaczenie kliniczne i perspektywy

Trikafta/Kaftrio, wprowadzona przez Vertex Pharmaceuticals, stanowi obecnie złoty standard leczenia pacjentów z mutacją F508del. Pomimo jej skuteczności, część chorych nie uzyskuje pełnej poprawy czynności płuc i jakości życia, a sama choroba nadal postępuje. SION-719 ma potencjał, by jako terapia dodatkowa zredukować tę lukę terapeutyczną. W perspektywie długoterminowej może także stać się podstawą do tworzenia kolejnych schematów leczenia skojarzonego z nowymi modulatorami CFTR, nad którymi pracuje Sionna Therapeutics.

Podsumowanie

SION-719 stanowi pierwszy w swojej klasie stabilizator domeny NBD1 białka CFTR, opracowany z myślą o pacjentach z mukowiscydozą posiadających dwie kopie mutacji F508del. Jego unikalny mechanizm działania, komplementarny wobec terapii modulatorami takimi jak Trikafta/Kaftrio, może umożliwić pełniejszą normalizację funkcji CFTR. Wyniki fazy 2a, których publikacja przewidziana jest na połowę 2026 roku, będą istotnym sprawdzianem wartości tej koncepcji terapeutycznej. Jeśli potwierdzą skuteczność i bezpieczeństwo, SION-719 może otworzyć nowy etap w leczeniu mukowiscydozy.

Źródła:
Cystic Fibrosis Foundation, Study to evaluate SION-719 in adults with cystic fibrosis who are already taking Trikafta and have two copies of the F508del mutation
DOI: https://apps.cff.org/Trials/finder/details/714/Study-to-evaluate-SION-719-in-adults-with-cystic-fibrosis-who-are-already-taking-Trikafta-and-have-two-copies-of-the-F508del-mutation