Sionna rozwija SION-451 + SION-2222 w mukowiscydozie. Badanie fazy 2a planowane na 2027 rok

Sionna Therapeutics poinformowała o wyborze połączenia SION-451 + SION-2222 do dalszego rozwoju klinicznego i planuje rozpoczęcie badania AscenSION CF fazy 2a w pierwszym kwartale 2027 roku. Decyzja została podjęta po analizie danych klinicznych, farmakokinetycznych i nieklinicznych, w tym wyników badania PreciSION CF z SION-719. Istotne jest jednak, że PreciSION CF nie osiągnęło kluczowego punktu końcowego dotyczącego aktywności w analizie podstawowej, a korzystniejszy sygnał dotyczący stężenia chlorków w pocie pojawił się dopiero w eksploracyjnej analizie post hoc.

Sionna wybiera SION-451 + SION-2222 do dalszego rozwoju

Sionna Therapeutics ogłosiła 14 września 2026 roku zamiar rozpoczęcia dalszego rozwoju klinicznego własnego dwulekowego połączenia SION-451 + SION-2222. Kombinacja została wybrana jako preferowana i ma zostać oceniona w badaniu fazy 2a typu proof-of-concept (POC) o nazwie AscenSION CF.

Program pozostaje ukierunkowany na modulację białka CFTR, ze szczególnym uwzględnieniem bezpośredniej stabilizacji domeny wiążącej nukleotyd 1 (NBD1; ang. nucleotide-binding domain 1). Według Sionna Therapeutics takie podejście ma umożliwić ocenę, czy stabilizacja NBD1 połączona z działaniem komplementarnego modulatora CFTR może prowadzić do zwiększenia funkcji CFTR u osób z mukowiscydozą.

Decyzja o przejściu do fazy 2a została podjęta po analizie danych z wcześniejszych programów klinicznych. Szczególne znaczenie miały wyniki badania PreciSION CF z SION-719, ich późniejsza analiza post hoc oraz dane z badania fazy 1 połączeń zawierających SION-451 u zdrowych ochotników.

Firma podkreśla, że doświadczenia z tych badań mają zostać wykorzystane przy projektowaniu AscenSION CF, między innymi w zakresie przestrzegania schematu dawkowania oraz zmienności oznaczeń stężenia chlorków w pocie.

PreciSION CF – badanie SION-719 jako terapii dodanej do ETI

PreciSION CF fazy 2a, zarejestrowane pod numerem NCT07108153, było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z układem naprzemiennym. Uczestniczyło w nim 15 dorosłych osób z mukowiscydozą homozygotycznych pod względem wariantu F508del.

W badaniu SION-719 stosowano jako terapię dodaną do skojarzenia elexakaftor/tezakaftor/iwakaftor (ETI; w materiale źródłowym Trikafta). Oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo i tolerancję terapii, natomiast kluczowym punktem aktywności była zmiana stężenia chlorków w pocie, będącego biomarkerem funkcji CFTR.

Najważniejszy dla interpretacji dalszego programu fakt jest taki, że badanie nie osiągnęło kluczowego punktu aktywności. Sionna Therapeutics poinformowała również, że nie zamierza kontynuować rozwoju SION-719 jako terapii dodawanej do obecnego standardu leczenia.

W analizie podstawowej zmianę stężenia chlorków w pocie skorygowaną względem placebo oceniano z wykorzystaniem dnia 1. jako wartości wyjściowej. Wśród 14 uczestników możliwych do oceny średnia zmiana skorygowana względem placebo wyniosła -1,0 mmol/l.

W zaplanowanej wcześniej analizie wtórnej jako punkt odniesienia wykorzystywano natomiast wartość wyjściową oznaczaną na początku każdego okresu leczenia. Uzyskano bardzo zbliżony wynik – średnia zmiana stężenia chlorków w pocie skorygowana względem placebo wyniosła -1,1 mmol/l.

Analiza post hoc wskazała trzy potencjalne czynniki zakłócające

Po ogłoszeniu wyników podstawowych Sionna Therapeutics przeprowadziła dodatkową analizę danych klinicznych, farmakokinetycznych i nieklinicznych. Jej celem było lepsze zrozumienie wyników PreciSION CF oraz ich możliwego znaczenia dla mechanizmu stabilizacji NBD1 i dalszego rozwoju SION-451 + SION-2222.

Firma wskazała trzy obszary, które jej zdaniem mogły wpływać na obserwowany efekt terapii.

Odstające profile farmakokinetyczne i możliwe nieprzestrzeganie dawkowania

U trzech uczestników stwierdzono poziomy ekspozycji na leki, które według interpretacji firmy były zgodne z możliwością nieprzestrzegania zaleconego schematu leczenia. U jednej osoby dotyczyło to SION-719, natomiast u dwóch kolejnych – składników terapii ETI w kluczowych punktach czasowych.

Po wyłączeniu tych trzech uczestników średnia zmiana stężenia chlorków w pocie skorygowana względem placebo wyniosła -8,6 mmol/l. Wynik ten uzyskano w analizie wykorzystującej wartości wyjściowe oznaczane na początku każdego okresu leczenia.

Jest to jednak analiza post hoc. Nie zastępuje ona pierwotnego wyniku badania i nie zmienia faktu, że wcześniej zdefiniowany kluczowy punkt aktywności nie został osiągnięty.

Niższa ekspozycja na składniki ETI podczas stosowania SION-719

Drugim elementem wskazanym przez Sionna Therapeutics były różnice w ekspozycji na elexakaftor, tezakaftor i iwakaftor. Podczas okresów leczenia SION-719 średnia ekspozycja na wszystkie trzy składniki ETI była według komunikatu niższa przeciętnie o około 25-30%.

W okresach stosowania placebo ekspozycja na ETI pozostawała natomiast względnie stabilna. Zdaniem firmy różnice te mogły utrudniać interpretację efektu dodatkowej stabilizacji NBD1.

Możliwa interakcja na poziomie funkcji kanału CFTR

Trzeci element analizy dotyczył danych przedklinicznych uzyskanych w teście CFHBE. Według Sionna Therapeutics analiza post hoc tych danych sugeruje, że połączenie stabilizatora NBD1, takiego jak SION-719, z potencjatorem CFTR, takim jak iwakaftor, mogło ograniczać dodatkową korzyść wynikającą ze stabilizacji NBD1.

Firma podaje jednocześnie, że podobnej interakcji nie obserwowano w jej analizach przedklinicznych przy łączeniu stabilizatora NBD1 z komplementarnymi korektorami oddziałującymi na TMD1 lub ICL4.

NBD1 pozostaje centralnym elementem strategii Sionna Therapeutics

Domena NBD1 jest częścią białka CFTR. Sionna Therapeutics rozwija program terapeutyczny oparty na założeniu, że jej bezpośrednia stabilizacja może stanowić uzupełniający sposób poprawy funkcji nieprawidłowego białka CFTR.

Firma interpretuje wyniki analizy post hoc jako zgodne z możliwością biologicznej aktywności SION-719, jednocześnie wskazując, że odstające profile farmakokinetyczne oraz złożone interakcje podczas równoczesnego stosowania ETI mogły ograniczyć widoczność potencjalnego efektu terapii.

Takiej interpretacji nie należy jednak utożsamiać z wykazaniem skuteczności klinicznej mechanizmu stabilizacji NBD1. To właśnie planowane badanie SION-451 + SION-2222 ma być kolejnym etapem sprawdzania, czy mechanizm ten może przełożyć się na mierzalny efekt u osób z mukowiscydozą.

Gregory S. Sawicki, dyrektor Cystic Fibrosis Center at Boston Children’s Hospital i Associate Professor of Pediatrics at Harvard Medical School, zwrócił w komunikacie uwagę, że bezpośrednia stabilizacja NBD1 pozostaje odmiennym podejściem do biologii CF. Planowana faza 2a ma pozwolić na dalszą ocenę, czy mechanizm ten może mieć znaczenie kliniczne dla osób z mukowiscydozą.

AscenSION CF – otwarte badanie fazy 2a przez 28 dni

Planowane badanie AscenSION CF będzie otwartym badaniem fazy 2a typu proof-of-concept. Do udziału mają być włączani dorośli z mukowiscydozą homozygotyczni pod względem F508del.

Uczestnicy mają przejść z terapii Trikafta na SION-451 + SION-2222 i otrzymywać badaną kombinację przez 28 dni. Oceniane będą stężenie chlorków w pocie, bezpieczeństwo oraz parametry farmakokinetyczne.

Rozpoczęcie badania jest planowane na pierwszy kwartał 2027 roku. Projekt ma uwzględniać doświadczenia zdobyte w PreciSION CF, szczególnie w zakresie kontroli przestrzegania dawkowania i zmienności stężenia chlorków w pocie pomiędzy poszczególnymi okresami leczenia.

Według komunikatu docelowy schemat dawkowania obejmuje SION-451 dwa razy na dobę oraz SION-2222 raz na dobę.

Dane fazy 1 u zdrowych ochotników

Podstawą decyzji o wyborze SION-451 + SION-2222 były również wyniki badania fazy 1 z udziałem zdrowych ochotników, dotyczącego dwulekowych kombinacji opartych na SION-451. Wyniki tego programu Sionna Therapeutics ogłosiła 10 sierpnia 2026 roku.

Według firmy badanie osiągnęło założone cele dotyczące bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki. Połączenie SION-451 + SION-2222 zostało wybrane jako preferowane na podstawie uzyskanego pokrycia docelowej ekspozycji. Schemat z SION-451 podawanym dwa razy dziennie i SION-2222 podawanym raz dziennie miał charakteryzować się korzystnym profilem tolerancji.

Sionna podaje ponadto, że ekspozycje uzyskane w fazie 1 dla planowanych dawek znajdowały się w zakresie, który w należącym do firmy modelu CFHBE wiązał się z istotną poprawą funkcji CFTR.

Należy podkreślić, że dane te łączą informacje z badania fazy 1 u zdrowych ochotników z wynikami testu przedklinicznego. Nie stanowią jeszcze dowodu skuteczności SION-451 + SION-2222 u osób z mukowiscydozą.

Co te dane oznaczają na obecnym etapie?

Komunikat Sionna Therapeutics wyznacza przede wszystkim dalszy kierunek rozwoju programu, a nie potwierdza skuteczność nowej terapii. SION-451 + SION-2222 ma dopiero wejść do badania fazy 2a u osób z mukowiscydozą.

Na obecnym etapie nie ma wyników klinicznych pokazujących skuteczność tej konkretnej kombinacji u pacjentów z CF. Dostępne dane obejmują wyniki fazy 1 u zdrowych ochotników, informacje farmakokinetyczne i przedkliniczne oraz doświadczenia z innym związkiem stabilizującym NBD1 – SION-719.

Szczególnej ostrożności wymaga interpretowanie wyniku -8,6 mmol/l z PreciSION CF. Jest to wynik eksploracyjnej analizy post hoc po wyłączeniu trzech uczestników, podczas gdy zaplanowane wcześniej analizy dla całej populacji możliwej do oceny wskazywały na zmiany rzędu około -1 mmol/l i badanie nie osiągnęło kluczowego punktu aktywności.

AscenSION CF będzie zatem ważnym testem hipotezy, czy bezpośrednia stabilizacja NBD1 w połączeniu z komplementarną modulacją CFTR może prowadzić do mierzalnego sygnału biologicznego u pacjentów homozygotycznych pod względem F508del. Dopiero kolejne dane kliniczne pozwolą ocenić, czy obserwowany mechanizm może mieć znaczenie wykraczające poza biomarkery i modele przedkliniczne.