InhalPlus-Bypass ma zwiększyć ilość leku wziewnego docierającego do płuc wcześniaków

U wcześniaków leczonych nieinwazyjnie za pomocą CPAP skuteczne dostarczenie leku wziewnego do płuc pozostaje poważnym wyzwaniem technicznym: aerozol może rozcieńczać się w obwodzie oddechowym, osadzać na jego elementach i ulegać utracie przez nieszczelności. Rozwijany w Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin ITEM system InhalPlus-Bypass ma ograniczać te straty dzięki podawaniu wysoko skoncentrowanego aerozolu bezpośrednio w pobliżu interfejsu pacjenta. Po utworzeniu InhalPlus GmbH i przeniesieniu technologii do spółki kolejnym etapem ma być badanie proof-of-concept z budezonidem u około 40 wcześniaków leczonych CPAP.

Dlaczego aerozoloterapia podczas CPAP jest tak trudna u wcześniaków?

Nieinwazyjne wspomaganie oddychania za pomocą ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (CPAP; ang. continuous positive airway pressure) jest jednym z podstawowych elementów leczenia oddechowego wcześniaków. Pozwala utrzymywać drożność i odpowiednią objętość płuc bez konieczności rutynowej intubacji i prowadzenia inwazyjnej wentylacji mechanicznej.

Jednocześnie podawanie leku w postaci aerozolu podczas CPAP jest technicznie szczególnie trudne. Wcześniaki oddychają z dużą częstością, mają bardzo małą objętość oddechową i krótki czas wdechu. W badaniach eksperymentalnych zespołu Fraunhofer ITEM parametry modelu wcześniaka obejmowały m.in. częstość 51 oddechów na minutę i objętość oddechową 12,3 ml.

Jeżeli aerozol zostanie wprowadzony do głównego strumienia gazu w obwodzie CPAP w dużej odległości od pacjenta, zanim dotrze do interfejsu donosowego może ulec znacznemu rozcieńczeniu. Część cząstek osadza się na przewodach, łącznikach i innych elementach obwodu, część jest tracona przez nieszczelności, a część nie dociera do dróg oddechowych w odpowiedniej fazie cyklu oddechowego.

Znaczenie tych strat jest u wcześniaków szczególnie duże. Przy niewielkiej objętości każdego wdechu nawet stosunkowo niewielka ilość aerozolu pozostająca w przewodzie lub tracona podczas wydechu może istotnie zmniejszać dawkę potencjalnie docierającą do płuc.

Fraunhofer ITEM zwraca ponadto uwagę na ograniczoną przewidywalność dawki dostarczanej do płuc w takich warunkach. Według danych przytaczanych przez instytut w regionie DACH około 37 tys. wcześniaków rocznie otrzymuje wspomaganie CPAP. Liczbę tę należy traktować jako wartość przedstawianą przez Fraunhofer ITEM w kontekście projektu, a nie jako niezależnie zweryfikowany wskaźnik epidemiologiczny.

Jak działa technologia InhalPlus-Bypass?

Technologia InhalPlus-Bypass ma ograniczyć straty związane przede wszystkim z rozcieńczaniem aerozolu w głównym strumieniu gazu oraz z jego transportem przez znaczną część obwodu oddechowego.

W systemie niewielki i precyzyjnie określony strumień gazu jest odprowadzany z głównego obwodu wspomagania oddychania. Poza głównym przepływem zostaje on wzbogacony aerozolem zawierającym substancję czynną, a następnie ponownie wprowadzony do układu bezpośrednio przy interfejsie pacjenta.

W efekcie wysoko skoncentrowany aerozol nie musi pokonywać całej długości przewodów razem z głównym przepływem gazu. Według Fraunhofer ITEM system ma działać bez przerywania wspomagania oddychania oraz bez istotnej zmiany ciśnienia, wilgotności i stężenia tlenu w obwodzie.

Fraunhofer ITEM informuje, że w badaniach przedklinicznych technologia bypass pozwalała osiągnąć do 3,2-krotnie większe dostarczanie lub depozycję leku w porównaniu z dotychczasowymi metodami. Jest to najważniejsza wartość odnosząca się do obecnej architektury InhalPlus-Bypass.

Nie należy utożsamiać wartości 3,2× i 4,1×

W kontekście badań zespołu Fraunhofer ITEM pojawiają się również wartości 3,7- i 4,1-krotnego wzrostu efektywności wdychanego aerozolu. Dotyczą one jednak innego, wcześniejszego eksperymentalnego rozwiązania opisanego w 2021 r. w czasopiśmie Pharmaceutics, a nie obecnej konfiguracji InhalPlus-Bypass.

Jakie dane przedkliniczne wspierają rozwój systemu?

Rozwój InhalPlus jest efektem ponad dwóch dekad prac Fraunhofer ITEM nad generowaniem i dostarczaniem aerozoli podczas wspomagania oddychania. Jednym z wcześniejszych etapów tych prac były badania nad bardzo szybkim, synchronizowanym z wdechem uwalnianiem aerozolu bezpośrednio w interfejsie pacjenta.

W 2021 r. Felix C. Wiegandt, Ulrich P. Froriep, Fabian Müller, Theodor Doll, Andreas Dietzel i Gerhard Pohlmann opublikowali w Pharmaceutics pracę Breath-Triggered Drug Release System for Preterm Neonates. Autorzy reprezentowali m.in. Fraunhofer Institute for Toxicology and Experimental Medicine ITEM, Hannover Medical School oraz Institute of Microtechnology, Technische Universität Braunschweig.

Nie było to badanie kliniczne. Eksperyment przeprowadzono na laboratoryjnym stanowisku symulującym oddychanie wcześniaka podczas donosowego CPAP. W interfejsie donosowym umieszczono zminiaturyzowany zawór umożliwiający uwalnianie bolusa aerozolu w odpowiednim momencie wdechu.

W eksperymencie stosowano aerozol zawierający rekombinowane białko C surfaktantu (rSP-C), o medianie wielkości cząstek około 3-3,5 µm. Ilość aerozolu oceniano metodą grawimetryczną oraz za pomocą pomiaru optycznego wykorzystującego ekstynkcję światła.

Szczególnym wyzwaniem była szybkość działania zaworu. W przypadku wcześniaka wdech trwa bardzo krótko, dlatego opóźnienie między wykryciem przepływu wdechowego a uwolnieniem aerozolu musi być minimalne. W badaniu czas odpowiedzi zminiaturyzowanego zaworu wynosił poniżej 25 ms.

W dwóch badanych ustawieniach autorzy obserwowali wzrost efektywności wdychanego aerozolu odpowiednio około 3,7- i 4,1-krotnie. Wynik ten wskazał, że zsynchronizowanie krótkiego bolusa aerozolu z wdechem może znacząco ograniczyć straty w laboratoryjnym modelu wcześniaka.

Nie należy jednak interpretować tych danych jako 4,1-krotnego zwiększenia depozycji leku w płucach żywego wcześniaka. Badanie nie obejmowało pacjentów, nie oznaczało rzeczywistej pomiarowej oceny depozycji płucnej in vivo i nie wykorzystywało budezonidu.

Nie oceniano również występowania BPD, czasu wentylacji, długości hospitalizacji, zapotrzebowania na tlen ani śmiertelności. Było to badanie technologiczne, którego celem była ocena możliwości precyzyjnego i szybkiego sterowania uwalnianiem aerozolu.

Od zaworu wyzwalanego oddechem do architektury bypass

Warto traktować publikację z 2021 r. jako część szerszego programu technologicznego Fraunhofer ITEM, a nie jako kliniczną walidację obecnego urządzenia InhalPlus. Obecna platforma wykorzystuje architekturę bypass i jej własne dane przedkliniczne należy analizować oddzielnie od wyników wcześniejszego systemu wyzwalanego oddechem.

Taka separacja jest szczególnie ważna przy interpretowaniu wartości liczbowych. 4,1-krotny wzrost dotyczył efektywności wdychanego aerozolu w konkretnym eksperymentalnym układzie laboratoryjnym. Dla obecnej technologii InhalPlus-Bypass Fraunhofer ITEM podaje natomiast wzrost dostarczania/depozycji leku do 3,2 raza względem istniejących metod.

Dlaczego w pierwszym badaniu klinicznym wybrano budezonid?

Wybór budezonidu należy rozpatrywać w szerszym kontekście badań nad zapobieganiem dysplazji oskrzelowo-płucnej u skrajnych wcześniaków. BPD pozostaje jednym z najważniejszych przewlekłych powikłań skrajnego wcześniactwa i wiąże się z niedojrzałością płuc, ekspozycją na tlen, stanem zapalnym oraz koniecznością wspomagania oddychania.

Glikokortykosteroidy mogą ograniczać zapalenie, jednak stosowanie ich u wcześniaków wymaga szczególnej ostrożności. Jednym z powodów zainteresowania drogą wziewną jest potencjalna możliwość uzyskania silniejszego działania miejscowego w płucach przy ograniczeniu ekspozycji ogólnoustrojowej. Sama przewaga farmakologiczna takiego założenia nie oznacza jednak automatycznie lepszego bilansu korzyści i ryzyka.

Badanie NEUROSIS

Jednym z najważniejszych badań dotyczących wczesnego wziewnego budezonidu było międzynarodowe, randomizowane badanie NEUROSIS. Do badania włączono 863 skrajne wcześniaki urodzone między 23. tygodniem 0 dni a 27. tygodniem 6 dni ciąży. Leczenie wziewnym budezonidem lub placebo rozpoczynano w ciągu pierwszych 24 godzin życia.

Pierwotny złożony punkt końcowy – zgon lub BPD w 36. tygodniu wieku postmenstruacyjnego – wystąpił u 40,0% dzieci w grupie budezonidu i u 46,3% w grupie placebo. Różnica znajdowała się na granicy przyjętej istotności statystycznej.

Wśród dzieci, które przeżyły do 36. tygodnia wieku postmenstruacyjnego, BPD rozpoznano u 27,8% w grupie budezonidu i u 38,0% w grupie placebo. Jednocześnie już w pierwszej analizie zwracał uwagę numerycznie wyższy odsetek zgonów w grupie budezonidu: 16,9% wobec 13,6%.

W opublikowanej w 2018 r. obserwacji długoterminowej nie wykazano istotnej różnicy w częstości niepełnosprawności neurorozwojowej w wieku skorygowanym 18-22 miesięcy wśród dzieci, które przeżyły. Jednocześnie śmiertelność w okresie obserwacji była większa w grupie budezonidu: 19,9% w porównaniu z 14,5% w grupie placebo.

Wyniki te są jednym z powodów, dla których wczesnego wziewnego budezonidu nie można obecnie traktować jako prostego, powszechnie ustalonego standardu profilaktyki BPD.

Co mówią aktualne europejskie zalecenia?

European Consensus Guidelines on the Management of Respiratory Distress Syndrome: 2025, opublikowane w 2026 r., wskazują ponadto, że późniejsze rozpoczynanie wziewnych glikokortykosteroidów nie wykazało wyraźnych korzyści, a w przypadku budezonidu podawanego razem z surfaktantem dwa duże badania nie potwierdziły roli takiej strategii w profilaktyce BPD.

Ma to zasadnicze znaczenie dla interpretacji projektu InhalPlus. Planowane badanie nie może być przedstawiane jako kliniczne potwierdzenie skuteczności budezonidu w zapobieganiu BPD. Jego pierwszoplanowym zadaniem jest zweryfikowanie, czy lek może być za pomocą nowej platformy podawany wcześniakom podczas CPAP w sposób wiarygodny, technicznie powtarzalny i bezpieczny.

Co ma ocenić badanie z udziałem około 40 wcześniaków?

Według komunikatu Fraunhofer ITEM z 5 października 2026 r. kolejnym etapem rozwoju technologii ma być pierwsze zastosowanie systemu u pacjentów w badaniu proof-of-concept.

Badanie ma objąć około 40 wcześniaków leczonych w wyspecjalizowanych ośrodkach neonatologicznych. Oceniane będzie, czy budezonid można w sposób wiarygodny podawać za pomocą InhalPlus wcześniakom pozostającym na CPAP.

Fraunhofer ITEM wymienia również ocenę bezpieczeństwa systemu, jego niezawodności technicznej oraz możliwości wykorzystania rozwiązania w codziennej praktyce klinicznej.

Finansowanie rozwoju i walidacji klinicznej

Projekt otrzymał finansowanie z dwóch odrębnych źródeł. W ramach EXIST Forschungstransfer na dalszy rozwój prototypu, poprawę jego użyteczności oraz przygotowanie działań regulacyjnych przyznano 1,5 mln euro. Finansowanie rozpoczęło się w grudniu 2024 r.

Drugie finansowanie, w wysokości 1,3 mln euro, przyznał Institute of Biomedical Translation Lower Saxony. Środki są przeznaczone na kliniczne badanie proof-of-concept. Łącznie oba granty obejmują 2,8 mln euro finansowania niedylucyjnego, przy czym finansują odrębne etapy projektu.

We wcześniejszych materiałach Fraunhofer ITEM jako klinicznych partnerów projektu wskazywano Hannover Medical School oraz University Hospital Schleswig-Holstein. Najnowszy komunikat z października 2026 r. mówi natomiast ogólnie o „wyspecjalizowanych ośrodkach neonatologicznych”, dlatego bez aktualnego protokołu badania nie należy automatycznie utożsamiać wcześniejszej listy partnerów z ostateczną listą ośrodków rekrutujących.

Od projektu badawczego do InhalPlus GmbH

Technologia jest rozwijana w Fraunhofer ITEM od wielu lat w ramach badań nad aerozolami, inhalatorami, modelowaniem oddychania wcześniaków i medycznymi systemami dostarczania leków.

InhalPlus GmbH została utworzona 27 sierpnia 2026 r. Po zawarciu w październiku 2026 r. umowy licencyjnej z Fraunhofer-Gesellschaft spółka uzyskała możliwość wykorzystywania odpowiedniego portfolio patentowego na zasadzie wyłącznej licencji.

Data październikowa ma znaczenie, ponieważ w pierwotnej wersji komunikatu Informationsdienst Wissenschaft omyłkowo wskazano wrzesień 2026 r. Wydawca opublikował następnie formalną korektę.

Założycielami InhalPlus GmbH z siedzibą w Hannoverze są dr Felix Carl Wiegandt, pełniący funkcję CEO, dr Gerhard Pohlmann jako COO oraz dr Dirk Schäfer jako CFO. W momencie utworzenia spółki zespół liczył sześć osób.

Według aktualnych planów firmy wejście na rynek państw DACH miałoby rozpocząć się od 2029 r. za pośrednictwem wybranych ośrodków referencyjnych. Datę tę należy traktować jako plan biznesowo-rozwojowy, którego realizacja będzie zależała m.in. od wyników badań klinicznych i wymaganych procedur regulacyjnych.

W praktyce klinicznej: technologia jest na etapie translacji do badań u pacjentów

Z perspektywy klinicznej InhalPlus jest interesującym przykładem rozwiązania problemu, który przez wiele lat ograniczał aerozoloterapię u bardzo małych wcześniaków: znacznych i trudno przewidywalnych strat leku podczas transportu przez obwód wspomagania oddychania.

Dostępne dane pozwalają stwierdzić, że koncepcja technologiczna jest dobrze uzasadniona i została szeroko oceniona przedklinicznie. Nie pozwalają jednak obecnie stwierdzić, że zastosowanie InhalPlus zmniejsza częstość BPD lub poprawia inne wyniki kliniczne.

Istotne jest również rozdzielenie oceny urządzenia od oceny substancji czynnej. Budezonid był już badany u skrajnych wcześniaków, a wyniki sugerują możliwość ograniczenia częstości BPD, ale jednocześnie pozostawiają istotne pytania dotyczące bezpieczeństwa i śmiertelności. Aktualne europejskie zalecenia nie pozwalają na sformułowanie jednoznacznej rekomendacji dotyczącej sposobu i momentu stosowania wziewnego budezonidu.

Z tego punktu widzenia InhalPlus może mieć znaczenie przede wszystkim jako platforma umożliwiająca bardziej efektywne i przewidywalne dostarczanie różnych leków wziewnych podczas nieinwazyjnego wspomagania oddychania. Dopiero kolejne badania będą mogły odpowiedzieć, czy poprawa technologii podawania przełoży się na mierzalne korzyści kliniczne.

Twórcy systemu wskazują również na potencjał wykorzystania tej samej architektury w innych grupach pacjentów z ciężkimi chorobami płuc, w tym w przyszłości u dorosłych z POChP. Jest to jednak obecnie kierunek rozwoju, a nie potwierdzone wskazanie kliniczne.

Źródła naukowe i materiały