Projekt HIT-CF: Stratyfikacja pacjentów z mukowiscydozą na podstawie reakcji organoidów jelitowych na różne modulatory CFTR został opracowany przez Uniwersytecki Ośrodek Medyczny w Utrechcie (Holandia).
Badanie będzie prowadzone w różnych ośrodkach mukowiscydozy w całej Europie. W Polsce takim ośrodkiem będzie Centrum Leczenia Mukowiscydozy w Dziekanowie Leśnym. Koszty niniejszego badania pokrywa Komisja Europejska w ramach programu finansowania badań naukowych Horyzont 2020.
Badanie będzie stanowić międzynarodowe wieloośrodkowe badanie interwencyjne. Podczas badania zostaną zgromadzone tkanki jelitowe pobrane w ramach biopsji od każdego pacjenta, aby wytworzyć właściwe dla danego pacjenta organoidy jelitowe. Badane będzie wykonane u 500 pacjentów z różnych klinicznych ośrodków badawczych w całej Europie. Badane leki będą testowane na każdym organoidzie w jednym z trzech laboratoriów uniwersyteckich (Utrecht, Leuven oraz Lizbona). W odniesieniu do każdego pacjenta badanie będzie trwało tylko jeden dzień (dzień pobrania biopsji), lecz zgodnie z naszymi przewidywaniami łączny czas trwania projektu wyniesie ok. 2 lata.
Celem projektu Hit-CF jest opracowanie spersonalizowanej terapii dla chorych na mukowiscydozę (CF) mających rzadkie mutacje. Badanie składa się z 2 etapów. W pierwszej części stanowiącej badanie w celu wytworzenia organoidów, odbędzie się kwalifikacja pacjentów, którzy potencjalnie mogliby odnieść korzyść z terapii przy zastosowaniu określonych leków. Drugą część projektu stanowi badanie kliniczne w ramach którego przeprowadzona zostanie analiza, czy pacjenci faktycznie odnoszą korzyść z leków zidentyfikowanych w badaniu przeprowadzonym w celu wytworzenia organoidów.
Organoidy można uzyskiwać z różnych narządów, takich jak żołądek, jelito cienkie lub grube. W przypadku pacjentów z mukowiscydozą używa się komórek pobranych z jelita grubego podczas bezbolesnej biopsji odbytu. Organoidy naśladują cechy pełnych narządów, ale nie działają w ten sam sposób. Nie przypominają też dużych organów w ciele pacjenta. Ale przypominają one dojrzały nabłonek tkanki, z której zostały utworzone. Pozwalają zbadać działanie leków i wpływ na wytwarzanie białek CFTR i funkcjonowanie kanałów chlorkowych. Ich niewątpliwą zaletą jest możliwość długiego przechowywania i namnażania kolejnych partii komórek w dogodnym czasie.
Badania przeprowadzone przez laboratorium Jeffreya Beekmana (Wilhelmina Children’s Hospital, Uniwersyteckie Centrum Medyczne Utrecht, Holandia) w 2013 roku, pokazały że stymulacja organoidów jelita grubego forskoliną lub toksynami cholery, wywołuje szybki obrzęk organoidów w sposób całkowicie zależny od funkcjonalności CFTR. Podczas gdy organoidy od osób zdrowych pęcznieją w odpowiedzi na forskolinę w wyniku transportu wody, w organoidach od osób z CF ten proces jest zaburzony. Zastosowanie skutecznych korektorów CFTR (leków) przywraca ten proces pęcznienia. Dalsze badania przeprowadzone przez Dekkersa i innych naukowców w 2016 r. ujawniły, że różnice ilościowe w wywołanym forskoliną obrzęku między organoidami jelitowymi pochodzącymi od osób z mukowiscydozą wiążą się ze znanymi markerami diagnostycznymi i prognostycznymi w mukowiscydozie. Ponadto odpowiedź organoidów na leki CFTR w specyficznych mutacjach CFTR korelowały z opublikowanymi danymi z badań klinicznych tych leków.
Naukowcy z Utrechtu wykazali, że można użyć organoidów osób z rzadkimi lub ultrarzadkimi mutacjami CFTR do badań przedklinicznych leków, które nie są zarejestrowane do leczenia tych konkretnych mutacji, z bardzo zadowalającym wynikiem. U części osób z ultrarzadkimi mutacjami CFTR dochodziło do poprawnej reakcji na lek.
Kryteria włączenia pacjentów do badania:
1. Mężczyzna lub kobieta z rozpoznaną mukowiscydozą. Pacjent musi posiadać:
– jedną lub więcej niż jedną charakterystyczną cechę fenotypową taką jak przewlekły kaszel lub odksztuszanie plwociny;
– utrwalone zmiany w badaniu rentgenowskim klatki piersiowej lub zaleganie wydzieliny w drogach oddechowych objawiające się świszczącym oddechem;
2. Podwyższone stężenie chlorków w pocie (powyżej 60 mmol/L) w badaniu jontoforezy pilokarpinowej
3. Wiek dorosły u pacjenta* w dniu wyrażenia świadomej zgody na pobranie biopsji. *16 lub 18 lat, w zależności od uregulowań etycznych obowiązujących w danym kraju ( w
Polsce badanie będzie prowadzone u pacjentów>16rż)
Do kryteriów wyłączenia należą:
1. U pacjenta występuje co najmniej jedna z następujących mutacji CFTR: F508del, G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, R117H, A455E, 3849+10kbC>T
2. U pacjenta występuje kombinacja dowolnych dwóch spośród następujących mutacji: G542X, R553X, W1282X, R1162X, E60X, Q493X, 1717-1G>A, 621+1G>T, 3120+1G>A, 1898+1G->A, CFTRdele2,3 lub 2183AA->G
Dodatkowe informacje o projekcie w języku angielskim na stronie: https://www.hitcf.org/
Materiał powstał na podstawie tłumaczenia przygotowanego przez Zespół Centrum Leczenia Mukowiscydozy w Dziekanowie Leśnym oraz materiałów prasowych portalu Oddech Życia.
