Modulatory CFTR zmniejszają nasilenie zmian zatokowo-nosowych u pacjentów z mukowiscydozą

Przegląd systematyczny opublikowany w Pediatric Pulmonology porządkuje dane dotyczące wpływu modulatorów CFTR na obraz endoskopowy nosa i zatok u osób z mukowiscydozą. Autorzy przeanalizowali badania, w których oceniano pacjentów przed leczeniem oraz po zastosowaniu terapii ukierunkowanej na białko CFTR. Najbardziej spójne i wyraźne korzyści obserwowano w przypadku terapii trójlekowej Elexakaftor/Tezakaftor/Ivakaftor, związanej ze zmniejszeniem polipów nosa, obrzęku błony śluzowej oraz ilości wydzieliny w jamach nosa i zatokach.

W artykule

• Modulatory CFTR a górne drogi oddechowe w mukowiscydozie
• Dlaczego przewlekłe zapalenie zatok przynosowych jest częste u pacjentów z CF
• Jak oceniano zmiany endoskopowe w nosie i zatokach
• Najważniejsze wyniki terapii Elexakaftor/Tezakaftor/Ivakaftor
• Znaczenie wyników dla pulmonologii, laryngologii i pediatrii
• Ograniczenia dostępnych badań oraz kierunki dalszych analiz

Mukowiscydoza jako choroba obejmująca także górne drogi oddechowe

Mukowiscydoza jest ciężką, wielonarządową chorobą genetyczną spowodowaną patogennymi wariantami genu CFTR, kodującego białko Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). Białko to uczestniczy w transporcie jonów chlorkowych i wodorowęglanowych przez nabłonki. Zaburzenie jego funkcji prowadzi do odwodnienia wydzieliny, zwiększenia jej lepkości oraz upośledzenia klirensu śluzowo-rzęskowego. Mechanizm ten ma znaczenie nie tylko w dolnych drogach oddechowych, ale również w jamach nosa i zatokach przynosowych.

W obrazie klinicznym mukowiscydozy dominują zwykle przewlekła choroba oskrzelowo-płucna, nawracające zakażenia dróg oddechowych, niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki oraz problemy z utrzymaniem prawidłowego stanu odżywienia. Coraz większą uwagę zwraca się jednak na górne drogi oddechowe, ponieważ przewlekłe zapalenie zatok przynosowych jest jednym z najczęstszych pozapłucnych elementów fenotypu choroby. U wielu pacjentów zmiany endoskopowe lub radiologiczne w obrębie zatok mogą być obecne nawet wtedy, gdy subiektywne objawy są relatywnie słabo nasilone.

W praktyce klinicznej oznacza to, że pacjent z mukowiscydozą może mieć istotny stan zapalny błony śluzowej nosa i zatok, polipy nosa, obrzęk, zalegającą wydzielinę lub cechy przewlekłego procesu zapalnego, ale nie zawsze będzie zgłaszał dolegliwości proporcjonalne do obrazu badania. Część chorych adaptuje się do przewlekłych objawów, a część koncentruje się głównie na problemach ze strony dolnych dróg oddechowych, które w codziennym funkcjonowaniu mogą być bardziej obciążające.

Z tego powodu obiektywna ocena endoskopowa nosa i zatok ma szczególne znaczenie. Pozwala monitorować aktywność choroby zatokowo-nosowej, dokumentować odpowiedź na leczenie oraz rozpoznawać pacjentów, którzy mimo terapii systemowej wymagają dalszej opieki laryngologicznej.

Autorzy, ośrodki badawcze i czasopismo naukowe

Przegląd systematyczny zatytułowany „Systematic Review of Nasal Endoscopy Scores in Cystic Fibrosis Patients Treated With Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulators” został opublikowany w 2026 roku w czasopiśmie naukowym Pediatric Pulmonology, wydawanym przez Wiley.

Autorami pracy są Rebecca Gallardo, Bruna Santos Silva, Lucas Sousa Salgado, José Dirceu Ribeiro oraz Eulalia Sakano. Rebecca Gallardo i Bruna Santos Silva wniosły równorzędny wkład w powstanie publikacji.

Autorzy są związani z brazylijskimi ośrodkami akademickimi: Departamento de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, São Paulo, Brasil, University of Taubaté (UNITAU), Caraguatatuba, São Paulo, Brazil oraz Departamento de Pediatria, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, São Paulo, Brasil.

Znaczenie tej pracy polega między innymi na połączeniu perspektywy otorynolaryngologicznej i pediatrycznej. Mukowiscydoza jest chorobą wymagającą opieki wielospecjalistycznej, dlatego ocena wpływu modulatorów CFTR na górne drogi oddechowe jest ważna zarówno dla pulmonologów, laryngologów, pediatrów, fizjoterapeutów oddechowych, jak i zespołów zajmujących się długoterminową opieką nad pacjentami z CF.

Dlaczego autorzy skupili się na endoskopii nosa

W ostatnich latach leczenie mukowiscydozy zostało istotnie zmienione przez wprowadzenie modulatorów CFTR. Są to leki wpływające na funkcję białka CFTR u pacjentów z określonymi wariantami genetycznymi. Do tej grupy należą między innymi Ivakaftor, Lumakaftor/Ivakaftor, Tezakaftor/Ivakaftor oraz terapia trójlekowa Elexakaftor/Tezakaftor/Ivakaftor.

Dotychczas wiele badań koncentrowało się przede wszystkim na parametrach ogólnoustrojowych, takich jak czynność płuc, częstość zaostrzeń, masa ciała, stan odżywienia czy jakość życia. Coraz więcej danych wskazuje jednak, że modulatory CFTR mogą wpływać również na stan nosa i zatok przynosowych. Autorzy przeglądu zwrócili uwagę, że brakowało opracowania skoncentrowanego szczególnie na wynikach endoskopii nosa ocenianych za pomocą standaryzowanych skal.

Endoskopia nosa umożliwia bezpośrednią ocenę błony śluzowej, obecności polipów, obrzęku, wydzieliny, strupów, bliznowacenia po wcześniejszych zabiegach oraz innych cech przewlekłego zapalenia. W analizowanych badaniach stosowano między innymi skalę Modified Lund-Kennedy, skalę polipów nosa, zmodyfikowaną klasyfikację Davos oraz klasyfikację LildHoldt & Johansson.

Skala Modified Lund-Kennedy pozwala oceniać między innymi polipy, obrzęk błony śluzowej i wydzielinę. Skale polipów nosa klasyfikują natomiast wielkość zmian polipowatych oraz ich wpływ na drożność jam nosa. Ujednolicona ocena endoskopowa jest istotna, ponieważ pozwala porównywać obraz kliniczny przed leczeniem i po leczeniu oraz dokumentować, czy poprawa zgłaszana przez pacjenta znajduje potwierdzenie w obiektywnym badaniu.

Metodologia przeglądu systematycznego

Autorzy przeprowadzili przegląd zgodnie z wytycznymi PRISMA, a protokół zarejestrowano w International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) pod numerem CRD42025632498. Przeszukano bazy PubMed/MEDLINE, Cochrane Library oraz Embase, obejmując publikacje dostępne do marca 2025 roku.

Do przeglądu kwalifikowano badania, w których oceniano wyniki endoskopii nosa, wynik w skali polipów nosa lub wynik w skali Lund-Kennedy u pacjentów z mukowiscydozą leczonych modulatorami CFTR. Uwzględniano prace oryginalne, w tym badania randomizowane i nierandomizowane, badania jednoramienne, kohortowe, kliniczno-kontrolne, przekrojowe, rejestrowe oraz opisy przypadków, o ile raportowały istotne dane dotyczące zmian zatokowo-nosowych.

Początkowo zidentyfikowano 232 rekordy. Po usunięciu duplikatów oraz wykluczeniu publikacji niespełniających kryteriów na podstawie tytułów, streszczeń i pełnych tekstów, do finalnej analizy włączono 10 badań. Obejmowały one populacje z sześciu krajów: Niemiec, Belgii, Francji, Włoch, Holandii oraz Stanów Zjednoczonych.

Włączone badania różniły się projektem metodologicznym. Obejmowały między innymi kohorty retrospektywne, badania obserwacyjne prospektywne oraz analizy typu przed–po interwencji. Populacje obejmowały zarówno dzieci, jak i dorosłych, w wieku od około 5 lat do ponad 60 lat. Czas obserwacji wynosił od 2 do 36 miesięcy.

Większość pacjentów miała umiarkowaną lub ciężką postać mukowiscydozy, a znaczna część była wcześniej poddana endoskopowej operacji zatok przynosowych. Najczęściej występującym wariantem genetycznym był F508del, zarówno w układzie homozygotycznym, jak i heterozygotycznym. Najczęściej ocenianą interwencją była terapia trójlekowa Elexakaftor/Tezakaftor/Ivakaftor, choć część badań dotyczyła również terapii dwulekowej Tezakaftor/Ivakaftor lub monoterapii Ivakaftor.

Najważniejsze wyniki: mniej polipów, obrzęku i wydzieliny

Główny wniosek z przeglądu jest spójny: u większości pacjentów leczonych modulatorami CFTR obserwowano korzystniejszy obraz endoskopowy nosa i zatok przynosowych. Dotyczyło to przede wszystkim zmniejszenia nasilenia polipowatości nosa, redukcji obrzęku błony śluzowej oraz ograniczenia ilości wydzieliny.

Najbardziej wyraźne efekty obserwowano w badaniach dotyczących terapii trójlekowej Elexakaftor/Tezakaftor/Ivakaftor. W pracy Minzoni i wsp. średni wynik w skali Lund-Kennedy zmniejszył się z 4,9 do 2,4, a wynik w skali polipów nosa z 1,0 do 0,7. Wskazuje to na mniejsze nasilenie zmian zapalnych i polipowatych w jamach nosa oraz zatokach.

W tej samej analizie odnotowano również poprawę czynności płuc. Wartość FEV1 wzrosła z 46,1% do 61,4%, a odsetek pacjentów z prawidłowym węchem zwiększył się z 26,7% do 77,8%. Poprawa węchu może mieć szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ wpływa na apetyt, przyjemność jedzenia i stan odżywienia – elementy bardzo ważne w długoterminowym prowadzeniu pacjentów z mukowiscydozą.

W pracy Di Gioia i wsp. średni wynik w skali Lund-Kennedy obniżył się z 4,21 do 1,5, a autorzy uznali tę zmianę za istotną statystycznie. W tej grupie raportowano również zmniejszenie liczby epizodów zaostrzeń przewlekłego zapalenia zatok. Liczba takich epizodów spadła ze 150 do 62 w analizowanej grupie, a roczna średnia zmniejszyła się z 0,55 do 0,35 epizodu.

W badaniu Bode i wsp. po terapii trójlekowej obserwowano wyraźne zmniejszenie objawów ze strony nosa i zatok. U części pacjentów dochodziło do niemal całkowitego ustąpienia polipów. Poprawa była widoczna również w wynikach kwestionariusza SNOT-22, który ocenia objawy zatokowo-nosowe i ich wpływ na jakość życia.

Dane pediatryczne: ważny sygnał dla opieki nad dziećmi z CF

Szczególnie istotne są dane dotyczące dzieci, ponieważ przewlekłe zapalenie zatok przynosowych u pacjentów z mukowiscydozą zaczyna się wcześnie i może rozwijać się przez wiele lat. W pracy Stapleton i wsp. z udziałem dzieci mediana wyniku w skali Lund-Kennedy zmniejszyła się z 8 do 4 po leczeniu. Przed terapią polipy nosa stwierdzano u 89% pacjentów, natomiast po leczeniu jedynie u 11%. Strupy, obecne początkowo u 67% dzieci, ustąpiły całkowicie.

U części pacjentów wydzielina i obrzęk nie ustępowały całkowicie, ale ich charakter zmieniał się na mniej nasilony. Autorzy zwracali uwagę między innymi na mniejszą lepkość wydzieliny, co może mieć duże znaczenie praktyczne, nawet jeśli nie zawsze znajduje pełne odzwierciedlenie w standardowej punktacji endoskopowej.

W badaniu Petit i wsp., obejmującym dzieci w wieku 6–12 lat, przed leczeniem u 38% pacjentów stwierdzano ropną wydzielinę w przewodzie nosowym środkowym. Po terapii nie obserwowano jej już u żadnego dziecka. Wynik w skali polipów nosa zmniejszył się z 0,58 do 0,23, choć ta konkretna różnica nie osiągnęła istotności statystycznej. Jednocześnie liczba cykli antybiotykoterapii zmniejszyła się z 69 do 25 w pierwszym roku leczenia, a przerost małżowin nosowych dolnych uległ istotnemu ograniczeniu.

Dane pediatryczne są ważne nie tylko z perspektywy laryngologicznej. Mniejsza niedrożność nosa, mniej zalegającej wydzieliny, mniej infekcji i rzadsza konieczność antybiotykoterapii mogą wpływać na sen, aktywność, komfort oddychania przez nos, tolerancję wysiłku i codzienne funkcjonowanie dziecka. W mukowiscydozie, w której leczenie jest wieloetapowe i obciążające dla całej rodziny, nawet częściowa poprawa w zakresie górnych dróg oddechowych może mieć duże znaczenie praktyczne.

Terapia trójlekowa dawała najbardziej spójne korzyści

Najbardziej konsekwentne i wyraźne korzyści obserwowano w badaniach dotyczących terapii trójlekowej Elexakaftor/Tezakaftor/Ivakaftor. Dane dotyczące terapii dwulekowej i monoterapii również wskazywały na możliwość poprawy, ale były mniej jednoznaczne lub pochodziły z mniejszych grup pacjentów.

W badaniu Uyttebroek i wsp. porównywano terapię dwulekową Tezakaftor/Ivakaftor z terapią trójlekową Elexakaftor/Tezakaftor/Ivakaftor. Obie strategie wiązały się z pewnymi korzyściami klinicznymi, jednak większą poprawę wyników endoskopowych i objawowych obserwowano u pacjentów leczonych schematem trójlekowym. Dotyczyło to między innymi skali Lund-Kennedy oraz zmodyfikowanej skali Davos.

Monoterapia Ivakaftor także była związana z poprawą w małej grupie pacjentów z wariantem bramkującym S1251N. W pracy Gostelie i wsp. przed leczeniem u połowy pacjentów stwierdzano polipy w przewodzie nosowym środkowym, a u połowy wydzielinę. Po leczeniu 88% pacjentów nie miało polipów, 88% nie miało wydzieliny, a 50% nie miało obrzęku. Wyniki te sugerują, że poprawa zatokowo-nosowa może występować również przy monoterapii, ale siła dowodów jest mniejsza niż w przypadku terapii trójlekowej.

Z klinicznego punktu widzenia oznacza to, że skuteczność leczenia zmian zatokowo-nosowych w mukowiscydozie zależy prawdopodobnie od wielu czynników: rodzaju zastosowanego modulatora, genotypu CFTR, wieku pacjenta, wcześniejszego leczenia chirurgicznego, wyjściowego nasilenia choroby zatok oraz czasu trwania terapii.

Znaczenie dla pulmonologów, laryngologów i zespołów CF

Wyniki przeglądu wzmacniają koncepcję mukowiscydozy jako choroby wynikającej ze wspólnego defektu funkcji nabłonków, w której dolne i górne drogi oddechowe powinny być oceniane łącznie. Nos i zatoki przynosowe nie są odrębnym, drugorzędnym problemem. Mogą stanowić rezerwuar patogenów, źródło przewlekłego stanu zapalnego oraz czynnik pogarszający jakość życia.

Poprawa obrazu endoskopowego po zastosowaniu modulatorów CFTR może więc mieć znaczenie wykraczające poza samą laryngologię. Mniejsza ilość wydzieliny, redukcja obrzęku błony śluzowej i zmniejszenie polipów mogą wpływać na oddychanie przez nos, sen, węch, apetyt, aktywność w ciągu dnia i ogólne samopoczucie pacjenta.

W analizowanych badaniach obserwowano również korzyści ogólnoustrojowe. Część prac raportowała poprawę czynności płuc, stabilizację lub wzrost masy ciała, poprawę apetytu, lepszą jakość snu i korzystniejsze wyniki w skalach oceniających objawy depresyjne. W jednym z badań porównujących pacjentów leczonych i nieleczonych modulatorami wykazano niższą częstość kolonizacji bakteryjnej nosa w grupie leczonej. Należy jednak interpretować ten wynik ostrożnie – może on wskazywać na korzystne zmiany w mikrośrodowisku górnych dróg oddechowych, ale nie przesądza jednoznacznie o mechanizmie immunologicznym.

Dla praktyki klinicznej najważniejszy wniosek jest następujący: stosowanie modulatorów CFTR nie powinno zastępować monitorowania laryngologicznego. Przeciwnie, era leczenia ukierunkowanego na przyczynę choroby uzasadnia bardziej systematyczną ocenę nosa i zatok, ponieważ pozwala dokumentować odpowiedź na terapię, identyfikować pacjentów z utrzymującym się zapaleniem oraz lepiej planować postępowanie wielospecjalistyczne.

Dlaczego poprawa węchu i drożności nosa ma znaczenie

Węch jest jednym z objawów często niedocenianych w przewlekłym zapaleniu zatok przynosowych. U pacjentów z mukowiscydozą jego znaczenie może być jednak szczególne. Zaburzenia węchu wpływają na apetyt, przyjemność jedzenia i utrzymanie prawidłowego stanu odżywienia. W chorobie, w której niedożywienie, zwiększone zapotrzebowanie energetyczne i przewlekły stan zapalny są istotnymi problemami klinicznymi, poprawa węchu może wspierać leczenie żywieniowe.

Podobnie ważna jest drożność nosa. Przewlekła niedrożność, zaleganie wydzieliny, oddychanie przez usta, zaburzenia snu i nawracające infekcje mogą obniżać jakość życia pacjenta niezależnie od parametrów spirometrycznych. Dlatego ocena skuteczności modulatorów CFTR wyłącznie przez pryzmat FEV1 lub liczby zaostrzeń płucnych może nie oddawać pełnego zakresu korzyści z leczenia.

Zmiany zatokowo-nosowe powinny być zatem traktowane jako ważny element fenotypu mukowiscydozy, wymagający regularnej oceny i dokumentowania. Dotyczy to szczególnie dzieci, u których wczesne ograniczenie przewlekłego stanu zapalnego może mieć znaczenie dla dalszego przebiegu choroby górnych dróg oddechowych.

Ograniczenia przeglądu

Interpretując wyniki, należy uwzględnić kilka ograniczeń. Po pierwsze, liczba badań poświęconych bezpośrednio endoskopowej ocenie nosa i zatok u pacjentów z mukowiscydozą leczonych modulatorami CFTR pozostaje niewielka. Do finalnej analizy włączono 10 badań, a część z nich obejmowała małe grupy pacjentów.

Po drugie, nie wszystkie badania miały ten sam projekt metodologiczny. W przeglądzie znalazły się między innymi badania retrospektywne, obserwacyjne i analizy przed–po leczeniu. Brakuje dużych randomizowanych badań kontrolowanych, które pozwoliłyby na mocniejsze wnioskowanie przyczynowe.

Po trzecie, stosowano różne skale endoskopowe. Część prac używała skali Lund-Kennedy, inne wykorzystywały klasyfikację LildHoldt & Johansson, zmodyfikowaną skalę Davos lub inne systemy oceny. Utrudnia to bezpośrednie porównanie wyników między badaniami i ogranicza możliwość wykonania metaanalizy ilościowej.

Po czwarte, pacjenci różnili się wiekiem, genotypem CFTR, wyjściowym nasileniem zmian zatokowo-nosowych, wcześniejszą historią endoskopowej operacji zatok oraz czasem obserwacji. Czas leczenia w analizowanych badaniach wynosił od 2 do 36 miesięcy, co również mogło wpływać na zakres obserwowanej poprawy.

Istotnym ograniczeniem jest także brak pełnej stratyfikacji wyników według genotypu. Najczęściej występował wariant F508del, ale w analizowanych populacjach obecne były również inne warianty, między innymi S1251N. Autorzy zwracają uwagę, że przyszłe badania powinny dokładniej analizować, które grupy pacjentów odnoszą największą korzyść zatokowo-nosową z określonych schematów leczenia.

Jakie badania są potrzebne w przyszłości

Autorzy wskazują na potrzebę większych, wieloośrodkowych i prospektywnych badań z ujednoliconymi protokołami oceny endoskopowej. Szczególnie ważne byłoby stosowanie tych samych narzędzi, na przykład skali Lund-Kennedy, ponieważ poprawiłoby to porównywalność wyników między ośrodkami i umożliwiło bardziej precyzyjną syntezę danych.

Przyszłe badania powinny uwzględniać wiek pacjentów, genotyp CFTR, wcześniejsze leczenie chirurgiczne zatok, wyjściowe nasilenie polipowatości nosa, nasilenie obrzęku i wydzieliny, a także objawy zgłaszane przez pacjentów. Warto również analizować wpływ leczenia na mikrobiologię górnych dróg oddechowych, węch, jakość snu, stan odżywienia, częstość antybiotykoterapii i potrzebę kolejnych interwencji laryngologicznych.

Długoterminowe badania są szczególnie potrzebne u dzieci. Pozwoliłyby odpowiedzieć na pytanie, czy wczesne włączenie skutecznych modulatorów CFTR może zmienić naturalny przebieg przewlekłego zapalenia zatok przynosowych w mukowiscydozie, zmniejszyć ryzyko rozwoju polipowatości i ograniczyć konieczność leczenia chirurgicznego w późniejszych latach.

Wnioski dla praktyki klinicznej

Przegląd systematyczny opublikowany w Pediatric Pulmonology wskazuje, że modulatory CFTR, zwłaszcza terapia trójlekowa Elexakaftor/Tezakaftor/Ivakaftor, mogą zmniejszać nasilenie zmian zatokowo-nosowych u pacjentów z mukowiscydozą. Poprawa obejmuje redukcję polipów nosa, mniejszy obrzęk błony śluzowej, ograniczenie ilości wydzieliny oraz korzystniejsze wyniki w skalach endoskopowych.

W części badań obserwowano również poprawę węchu, apetytu, stanu odżywienia, jakości snu, samopoczucia psychicznego i czynności płuc. Dane te podkreślają, że skuteczność modulatorów CFTR powinna być oceniana nie tylko przez pryzmat dolnych dróg oddechowych, lecz także w odniesieniu do nosa i zatok przynosowych.

Dla lekarzy prowadzących pacjentów z mukowiscydozą najważniejszy przekaz jest praktyczny: leczenie modulatorami CFTR nie eliminuje potrzeby opieki laryngologicznej. Regularna ocena endoskopowa może pomóc w dokumentowaniu odpowiedzi na terapię, wykrywaniu utrzymujących się zmian zapalnych i personalizowaniu dalszego leczenia.

Mukowiscydoza pozostaje chorobą wielonarządową, a nos i zatoki są istotną częścią układu oddechowego pacjenta. W erze terapii ukierunkowanych na CFTR kompleksowa opieka powinna obejmować zarówno płuca, jak i górne drogi oddechowe.

Źródło: Pediatric Pulmonology, “Systematic Review of Nasal Endoscopy Scores in Cystic Fibrosis Patients Treated With Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulators”
DOI: https://doi.org/10.1002/ppul.71601