Zaburzenia psychiczne podczas leczenia modulatorami CFTR – analiza danych z FPD i VigiBase

Analiza danych z francuskiej bazy farmakowigilancji oraz globalnej bazy VigiBase wskazała na sygnał nieproporcjonalnego raportowania zaburzeń psychicznych podczas stosowania modulatorów CFTR. Najwyższy wskaźnik nieproporcjonalności zgłoszeń odnotowano dla terapii elexakaftor/tezakaftor/iwakaftor (ELX/TEZ/IVA), przy czym sygnał był silniejszy w populacji pediatrycznej niż u dorosłych. Autorzy podkreślają jednak, że dane ze spontanicznego raportowania działań niepożądanych nie pozwalają określić częstości występowania tych zaburzeń ani wykazać związku przyczynowego z leczeniem.

W artykule:

• jak przeprowadzono analizę francuskiej bazy farmakowigilancji i VigiBase,
• jakie zaburzenia psychiczne zgłaszano najczęściej podczas stosowania modulatorów CFTR,
• jak wyglądały wyniki dotyczące dzieci, młodzieży i dorosłych,
• dla których terapii stwierdzono nieproporcjonalność raportowania,
• jak należy interpretować wskaźnik ROR i dlaczego nie jest on miarą ryzyka,
• jakie wnioski kliniczne i ograniczenia badania wskazali autorzy.

Badanie opublikowane w „Annals of the American Thoracic Society”

Autorami publikacji „Mental health safety profile of CFTR modulators in pediatrics and adults: insights from the French pharmacovigilance database and from VigiBase” są Diane A. Merino, Samuel D. Cohen, Nouha Ben Othman, Marie-Noëlle Osmont, Tessa Pietri, Sandrine Bergeron, Sophie Gautier, Fanny Rocher, Milou-Daniel Drici, Pierre-Régis Burgel, Isabelle Sermet-Gaudelus, Alexandre O. Gérard i Laurent Chouchana.

W pracach uczestniczyli badacze związani m.in. z University Hospital of Nice i Université Côte d’Azur w Nicei, Hôpital Cochin i Hôpital Necker w Paryżu, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, Rennes University Hospital, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille oraz University Hospital of Lille. Wśród autorów znaleźli się również specjaliści związani z francuskimi regionalnymi ośrodkami farmakowigilancji oraz ośrodkami referencyjnymi mukowiscydozy.

Jak przeprowadzono badanie?

Autorzy wykorzystali dwa systemy spontanicznego raportowania działań niepożądanych: francuską bazę farmakowigilancji French Pharmacovigilance Database FPD oraz VigiBase – globalną bazę indywidualnych zgłoszeń bezpieczeństwa leków prowadzoną przez Uppsala Monitoring Centre.

Analizą objęto zgłoszenia zarejestrowane od 1 czerwca 2012 roku, czyli od momentu pierwszego dopuszczenia do obrotu modulatora CFTR, do 15 grudnia 2024 roku. Uwzględniano zgłoszenia, w których występowało co najmniej jedno działanie niepożądane należące do klasy układowo-narządowej MedDRA „Psychiatric Disorders” oraz jako podejrzewany lek wskazano co najmniej jeden modulator CFTR: iwakaftor (IVA), lumakaftor (LUM), tezakaftor (TEZ), elexakaftor (ELX) lub terapię skojarzoną zawierającą te substancje.

Pacjentów podzielono na populację pediatryczną w wieku poniżej 18 lat oraz dorosłych w wieku co najmniej 18 lat. W analizach szczegółowych uwzględniono grupy: 2-7 lat, 8-11 lat, 12-17 lat, 18-30 lat, 31-44 lata oraz 45-64 lata.

We francuskiej bazie każdy przypadek został poddany indywidualnej ocenie przez psychiatrę. Analizowano m.in. zaburzenia snu, zaburzenia lękowe, zaburzenia nastroju oraz zachowania samobójcze.

W VigiBase przeprowadzono dodatkowo analizę nieproporcjonalności typu przypadek-nieprzypadek. Za przypadki uznawano indywidualne zgłoszenia bezpieczeństwa zawierające co najmniej jedno działanie niepożądane należące do kategorii „Psychiatric Disorders”, natomiast za nieprzypadki zgłoszenia innych działań niepożądanych.

Wyniki francuskiej bazy farmakowigilancji

Spośród 543 zgłoszeń bezpieczeństwa związanych z modulatorami CFTR zidentyfikowano 123 zgłoszenia dotyczące zaburzeń psychicznych. Po zastosowaniu kryteriów badania do analizy włączono 116 przypadków.

Mediana wieku wynosiła 19 lat, a rozstęp międzykwartylowy 9-25 lat. Kobiety stanowiły 56,9% przypadków. Populacja pediatryczna obejmowała 67 przypadków, czyli 57,8% analizowanej grupy. W 58 przypadkach pacjenci mieli od 2 do 7 lat, w tym 38 przypadków dotyczyło dzieci w wieku 2-5 lat.

W 57 przypadkach, czyli 49,1%, spełnione były kryteria ciężkiego działania niepożądanego. Pięć przypadków wiązało się z hospitalizacją, cztery ze stanem zagrożenia życia, natomiast pozostałe zaklasyfikowano jako inne zdarzenia istotne z medycznego punktu widzenia.

W 114 przypadkach, czyli 98,2%, jako podejrzewaną terapię wskazano ELX/TEZ/IVA. We francuskiej bazie nie odnotowano ani jednego analizowanego przypadku dotyczącego stosowania samego iwakaftoru.

Najczęściej zgłaszane zaburzenia

• zaburzenia snu: 71 przypadków – 61,2%,
• zaburzenia nastroju: 43 przypadki – 37,1%,
• zaburzenia lękowe: 31 przypadków – 26,7%,
• zachowania samobójcze i samouszkodzenia: 14 przypadków – 12,1%,
• próby samobójcze: 6 przypadków – 5,1%.

We francuskiej kohorcie nie zgłoszono samobójstwa zakończonego zgonem. W czterech przypadkach opisano zmiany zachowań związanych z przyjmowaniem pokarmu, a w jednym zmniejszenie libido.

Wcześniejsze rozpoznanie zaburzenia psychicznego odnotowano u 19 osób, czyli 16,3% badanej grupy. Najczęściej były to zaburzenia nastroju oraz zaburzenia ze spektrum autyzmu. W czterech innych przypadkach wskazano zewnętrzne czynniki mogące sprzyjać pojawieniu się zaburzeń psychicznych, takie jak trauma w dzieciństwie, nękanie rówieśnicze w szkole lub rozstanie rodziców.

Co obserwowano po zmianie terapii?

Autorzy ocenili 159 zgłoszonych zaburzeń dotyczących zdrowia psychicznego. W chwili raportowania 83 z nich, czyli 52,2%, ustąpiły lub były w trakcie ustępowania, a 71, czyli 44,7%, pozostawało bez poprawy. Dla pięciu wynik był nieznany.

Ustąpienie lub poprawę objawów stwierdzono w 18 z 23 przypadków po zmniejszeniu dawki modulatora CFTR, co odpowiadało 78,3%, oraz w 27 z 31 przypadków po odstawieniu leczenia, czyli w 87,1%.

W 11 przypadkach ponownie zastosowano modulator CFTR po wcześniejszym ustąpieniu lub zmianie objawów. Nawrót reakcji stwierdzono w 7 z nich, czyli w 63,6%.

Zamiana pory podawania ELX/TEZ/IVA i dodatkowej dawki iwakaftoru wiązała się z poprawą objawów psychicznych w 8 z 12 opisanych przypadków, czyli w 66,7%.

Stężenia modulatorów CFTR w osoczu oznaczono w 12 przypadkach, wyłącznie u pacjentów pediatrycznych. W sześciu przypadkach wartości znajdowały się w zakresie terapeutycznym, a w sześciu były określane jako ponadterapeutyczne.

Wyniki analizy VigiBase

W bazie VigiBase obejmującej 32 684 005 zgłoszeń autorzy zidentyfikowali 3407 przypadków zaburzeń psychicznych zgłoszonych w związku ze stosowaniem modulatorów CFTR.

Mediana wieku wynosiła 19 lat, przy rozstępie międzykwartylowym 10-32 lata. Do populacji pediatrycznej należało 799 przypadków, czyli 23,5%, natomiast 901 przypadków, czyli 26,4%, dotyczyło dorosłych. W przypadku 1707 zgłoszeń, czyli 50,1%, brakowało informacji pozwalającej określić wiek pacjenta.

ELX/TEZ/IVA wskazano jako podejrzewaną terapię w 2466 przypadkach, czyli 72,4%.

Różnice związane z wiekiem

Profil raportowanych zaburzeń różnił się pomiędzy grupami wiekowymi. Zaburzenia snu były najczęściej raportowaną kategorią u dzieci w wieku 2-7 lat oraz u dorosłych w wieku 45-64 lat. Zaburzenia nastroju dominowały w grupach 8-11 oraz 12-17 lat.

Zaburzenia związane z zachowaniami samobójczymi należały do najrzadziej raportowanych kategorii we wszystkich grupach wiekowych, jednak najwyższy ich udział obserwowano u młodzieży w wieku 12-17 lat.

Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia zgłaszanego zaburzenia psychicznego wynosiła 60 dni, przy rozstępie międzykwartylowym 12-150 dni.

Ciężkie przypadki i zgony

Kryteria ciężkiego zdarzenia spełniało 965 z 3407 przypadków, czyli 28,3%.

W 29 zgłoszeniach odnotowano zgon. W dziewięciu przypadkach wynik śmiertelny wiązano w zgłoszeniu z zaburzeniami innymi niż psychiczne lub z progresją choroby podstawowej. W 20 przypadkach wynik śmiertelny raportowano w związku ze zdarzeniem dotyczącym zdrowia psychicznego. Wśród tych 20 przypadków odnotowano 18 zgonów samobójczych.

W przypadkach zgonów samobójczych nie wskazano innego leku jako podejrzewanego, chociaż wśród leków stosowanych równocześnie znajdowały się m.in. salbutamol, pankreatyna i dornaza alfa. Informacja ta nie pozwala na ustalenie związku przyczynowego pomiędzy modulatorem CFTR a samobójstwem.

Najsilniejszy sygnał dla ELX/TEZ/IVA

Dla wszystkich modulatorów CFTR łącznie stwierdzono nieproporcjonalność raportowania zaburzeń psychicznych z ROR 1,7 i 95-procentowym przedziałem ufności 1,7-1,8.

Najsilniejszy sygnał dotyczył terapii ELX/TEZ/IVA: ROR wynosił 3,0, przy 95-procentowym przedziale ufności 2,9-3,2.

Wartości przedstawiają ROR i 95-procentowe przedziały ufności. ROR opisuje nieproporcjonalność raportowania w bazie farmakowigilancji, a nie kliniczne ryzyko wystąpienia działania niepożądanego.

Nie stwierdzono istotnej nieproporcjonalności raportowania dla połączeń lumakaftor/iwakaftor ani tezakaftor/iwakaftor. Analiza ograniczona wyłącznie do zgłoszeń pochodzących od profesjonalistów medycznych dała porównywalne wyniki.

Dla wszystkich modulatorów CFTR łącznie nieproporcjonalność raportowania była większa w populacji pediatrycznej – ROR 2,0 (1,9-2,2) – niż u dorosłych, u których wynosiła 1,5 (1,4-1,6). W przypadku ELX/TEZ/IVA wartości wynosiły odpowiednio 4,3 (3,9-4,7) u dzieci i młodzieży oraz 2,6 (2,4-2,8) u dorosłych.

Jak autorzy interpretują obserwowany sygnał?

Autorzy zwracają uwagę, że wyniki wskazują na związek pomiędzy raportowaniem zaburzeń psychicznych a stosowaniem ELX/TEZ/IVA, jednak charakter badania nie pozwala wykazać zależności przyczynowej. Różnice pomiędzy poszczególnymi schematami leczenia mogą być również związane z odmiennymi populacjami pacjentów i strukturą wieku osób otrzymujących poszczególne terapie.

W dyskusji przedstawiono kilka możliwych hipotez biologicznych, w tym różnice w przenikaniu substancji przez barierę krew-mózg, penetracji do ośrodkowego układu nerwowego, oddziaływaniu na receptory inne niż docelowe oraz metabolizmie zależnym od CYP3A. Autorzy wskazują również na potencjalną rolę wieku i rozwoju układu nerwowego.

Są to jednak hipotezy służące interpretacji obserwacji farmakowigilancyjnych, a nie mechanizmy potwierdzone w analizowanym badaniu.

Autorzy wskazują ponadto, że dzieci i młodzież mogą być szczególnie istotną grupą z punktu widzenia monitorowania bezpieczeństwa. Zaburzenia snu były częściej raportowane u dzieci, natomiast zaburzenia nastroju i zachowania samobójcze osiągały największy udział wśród młodzieży.

Znaczenie kliniczne

Autorzy publikacji podkreślają potrzebę oceny zdrowia psychicznego przed rozpoczęciem leczenia modulatorem CFTR oraz prowadzenia wczesnej i okresowej obserwacji po wdrożeniu terapii. Zwracają również uwagę na znaczenie edukacji pacjentów i opiekunów w zakresie rozpoznawania wczesnych zmian zachowania.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych dotyczących zdrowia psychicznego autorzy wskazują na znaczenie ścisłej współpracy zespołu zajmującego się leczeniem mukowiscydozy ze specjalistami zdrowia psychicznego.

Według autorów konieczne są dalsze prospektywne badania kliniczne, szczególnie w populacji pediatrycznej, aby dokładniej określić profil bezpieczeństwa psychicznego modulatorów CFTR.

Ograniczenia badania

Autorzy podkreślają, że spontaniczne systemy raportowania działań niepożądanych są obciążone szeregiem ograniczeń. Należą do nich przede wszystkim selektywne raportowanie, niedoraportowanie oraz brak pełnej obserwacji dalszego przebiegu przypadków.

Bazy nie pozwalały również na dokładne określenie wszystkich psychiatrycznych czynników ryzyka i czynników zakłócających, takich jak wcześniejszy wywiad psychiatryczny, używanie tytoniu, alkoholu lub substancji psychoaktywnych.

Brak standaryzowanej oceny psychiatrycznej mógł dodatkowo zwiększać heterogeniczność sposobu opisywania i kodowania zgłoszeń.

Konflikty interesów i finansowanie

Autorzy podali, że badanie nie otrzymało specjalnego finansowania ze źródeł publicznych, komercyjnych ani organizacji non-profit.

Wszyscy autorzy z wyjątkiem Isabelle Sermet-Gaudelus i Pierre-Régisa Burgela zadeklarowali brak znanych konkurencyjnych interesów finansowych lub relacji osobistych mogących wpływać na przedstawioną pracę. Isabelle Sermet-Gaudelus była główną badaczką w badaniach sponsorowanych przez Vertex Therapeutics. Pierre-Régis Burgel zgłosił otrzymywanie wynagrodzeń konsultacyjnych od Air Liquide International, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GSK, Insmed, MSD, Pfizer, Vertex i Viatris.

Autorzy zaznaczyli również, że informacje pochodzące z VigiBase zostały zebrane z różnych źródeł, a wnioski publikacji odzwierciedlają stanowisko autorów i nie stanowią stanowiska Uppsala Monitoring Centre, Światowej Organizacji Zdrowia ani francuskiej agencji leków.