Simeox w rozstrzeniach oskrzeli – wyniki polskiego randomizowanego badania pilotażowego

Domowe stosowanie urządzenia Simeox u dorosłych z rozstrzeniami oskrzeli niezwiązanymi z mukowiscydozą i przewlekłą hipersekrecją śluzu wiązało się z większym zmniejszeniem nasilenia objawów ocenianych za pomocą kwestionariusza CAAT niż standardowe postępowanie fizjoterapeutyczne. 

W artykule:

• Jak zaprojektowano polskie badanie Simeox?
• Kto przeprowadził badanie i w jakich ośrodkach?
• Czym różniło się postępowanie w obu grupach?
• Jak zmienił się wynik CAAT i pozostałe punkty końcowe?
• Jakie są najważniejsze ograniczenia badania?
• Jak interpretować wyniki w praktyce klinicznej?

Randomizowane badanie pilotażowe u dorosłych z rozstrzeniami oskrzeli

Badanie opisane na łamach Scientific Reports miało charakter prospektywnego, dwuośrodkowego, randomizowanego badania kontrolowanego o charakterze pilotażowym. Przeprowadzono je w Polsce od 1 grudnia 2023 r. do 31 grudnia 2024 r. w dwóch ośrodkach: Uniwersyteckim Szpitalu Klinicznym nr 1 im. N. Barlickiego w Łodzi oraz Szpitalu Uniwersyteckim w Krakowie (Collegium Medicum w Krakowie).

Do badania kwalifikowano osoby dorosłe z rozstrzeniami oskrzeli niezwiązanymi z mukowiscydozą, potwierdzonymi w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT). Kryteriami włączenia były także przewlekła hipersekrecja śluzu, z dobową objętością wydzieliny przekraczającą 10 ml, zaostrzenie choroby w momencie włączenia oraz możliwość ukończenia dwumiesięcznego okresu obserwacji.

Rekrutowano zarówno pacjentów hospitalizowanych z powodu zaostrzenia, jak i pacjentów leczonych ambulatoryjnie, u których w momencie kwalifikacji występowało zaostrzenie. Uczestników przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy Simeox albo grupy kontrolnej. Randomizację przeprowadzono przy użyciu nieprzezroczystych, zamkniętych kopert przygotowanych przez główną badaczkę.

Łącznie do badania włączono 50 osób – po 25 w każdym ośrodku i po 25 w każdej grupie terapeutycznej. Mediana wieku wynosiła 67,5 roku, a kobiety stanowiły 76% badanej populacji. Żaden uczestnik nie wycofał się z badania i w okresie obserwacji nie odnotowano żadnego zgonu.

Rejestracja i zgoda komisji bioetycznej

Protokół badania został zatwierdzony przez Komisję Bioetyczną Uniwersytetu Medycznego w Łodzi 14 listopada 2023 r. pod numerem RNN/244/23/KE. Rekrutację rozpoczęto 1 grudnia 2023 r. Badanie zarejestrowano następnie retrospektywnie w ClinicalTrials.gov pod numerem NCT06237348 – rejestracji dokonano 15 stycznia 2024 r. Wszyscy uczestnicy przed włączeniem do badania wyrazili pisemną świadomą zgodę.

Autorzy i ośrodki badawcze

Autorami publikacji są dr n. med. Joanna Miłkowska-Dymanowska, dr n. med. Aleksander Kania, prof. dr hab. n. med. Wojciech J. Piotrowski, mgr Paulina Katarzyńska, mgr Milena Myszkiewicz, dr Tomasz Włoch, mgr Katarzyna Papież, mgr Karolina Marciniak, Laurent Morin, PhD oraz dr hab. n. med. Adam J. Białas, prof. UM w Łodzi.

Zespół autorów obejmował badaczy i fizjoterapeutów związanych m.in. z Uniwersytetem Medycznym w Łodzi, Uniwersytetem Jagiellońskim – Collegium Medicum, Akademią Kultury Fizycznej im. Bronisława Czecha w Krakowie, Uniwersyteckim Szpitalem Klinicznym nr 1 im. N. Barlickiego w Łodzi oraz firmą PhysioAssist w Montpellier we Francji.

Autorką korespondencyjną publikacji jest dr n. med. Joanna Miłkowska-Dymanowska.

Jak wyglądało postępowanie w obu grupach?

Przed wypisem ze szpitala – albo podczas włączenia do badania w przypadku pacjentów ambulatoryjnych – wszyscy uczestnicy otrzymali indywidualny instruktaż prowadzony przez doświadczonego fizjoterapeutę oddechowego.

Grupa kontrolna

Pacjenci przydzieleni do grupy kontrolnej realizowali standaryzowane postępowanie z zakresu fizjoterapii oddechowej, oparte na aktualnych zaleceniach dotyczących rozstrzeni oskrzeli. Obejmowało ono reedukację wzorca oddychania, indywidualny trening oddychania przeponowego i piersiowego, edukację w zakresie technik oczyszczania dróg oddechowych oraz indywidualnie dobierany drenaż ułożeniowy, uwzględniający anatomiczne rozmieszczenie rozstrzeni oskrzeli w badaniu HRCT.

Podstawową techniką oczyszczania dróg oddechowych był aktywny cykl technik oddechowych (Active Cycle of Breathing Techniques, ACBT). Protokół obejmował kontrolę oddychania, ćwiczenia rozszerzania klatki piersiowej, technikę natężonego wydechu (FET; huffing) oraz naukę efektywnego kaszlu.

Uczestnicy otrzymywali ponadto edukację dotyczącą nebulizacji, samodzielnego wykonywania technik oczyszczania dróg oddechowych oraz indywidualnie dobranych ćwiczeń oddechowych, jeżeli istniały ku temu wskazania kliniczne.

Grupa Simeox

Osoby przydzielone do grupy Simeox otrzymywały taki sam standaryzowany instruktaż z zakresu fizjoterapii oddechowej. Zasadnicza różnica polegała na tym, że urządzenie Simeox zastępowało ACBT jako podstawową technikę oczyszczania dróg oddechowych. W okresie badania uczestnicy nie stosowali dodatkowych urządzeń służących do oczyszczania dróg oddechowych.

Simeox generuje asymetryczne oscylacje przepływu powietrza podczas wydechu. Według autorów mechanizm ten ma sprzyjać zmianie właściwości reologicznych śluzu, jego mobilizacji oraz ułatwiać odkrztuszanie.

Przydzielone postępowanie kontynuowano w warunkach domowych przez sześć tygodni. Całkowity okres obserwacji wynosił dwa miesiące.

Jak oceniano skuteczność?

Głównym punktem końcowym była zmiana nasilenia objawów ocenianych za pomocą kwestionariusza Chronic Airways Assessment Test (CAAT). Spadek wyniku wskazywał na zmniejszenie obciążenia objawami.

Do drugorzędowych punktów końcowych należały parametry spirometryczne FEV₁ i FVC, wydolność wysiłkowa oceniana za pomocą 6-minutowego testu marszu (6MWT), nasilenie duszności oceniane w zmodyfikowanej skali Medical Research Council (mMRC) oraz częstość zaostrzeń.

Oceny wykonywano na początku badania. Następnie przeprowadzano wizyty telemedyczne po tygodniu, dwóch tygodniach, miesiącu i sześciu tygodniach, a końcową ocenę stacjonarną po dwóch miesiącach. Wizyty telemedyczne służyły m.in. wzmacnianiu przestrzegania zaleconego postępowania, kontroli sposobu wykonywania terapii i rejestrowaniu zdarzeń niepożądanych.

Analiza statystyczna uwzględniała różnice wyjściowe

Pomimo randomizacji pomiędzy grupami występowały istotne różnice dotyczące części cech wyjściowych. Przewlekłe zapalenie zatok występowało u 92% uczestników w grupie Simeox i 52% w grupie kontrolnej (p=0,004), natomiast hospitalizacja z powodu rozstrzeni oskrzeli w ciągu poprzednich 24 miesięcy dotyczyła odpowiednio 72% i 32% badanych (p=0,01). Istotna statystycznie różnica dotyczyła również BMI (p=0,03).

Z tego względu, oprócz analiz niekorygowanych, autorzy wykorzystali model uogólnionych równań estymujących (GEE). W modelu uwzględniono m.in. BMI, hospitalizację w ciągu dwóch lat poprzedzających włączenie do badania oraz przewlekłe zapalenie zatok. Głównym elementem analizy była interakcja punkt czasowy × grupa terapeutyczna.

CAAT: większy spadek wyniku w grupie Simeox

Po dwóch miesiącach mediana zmiany wyniku CAAT wyniosła -8 punktów w grupie Simeox, z 95-procentowym przedziałem ufności od -11 do -4 punktów. W grupie kontrolnej mediana zmiany wyniosła -3 punkty, z 95-procentowym przedziałem ufności od -6 do 0.

W analizie niekorygowanej różnica pomiędzy grupami osiągnęła istotność statystyczną (p=0,047). W modelu GEE wartość p dla interakcji punkt czasowy × grupa terapeutyczna wyniosła 0,008.

Autorzy wskazują, że mediana spadku wyniku CAAT w grupie Simeox wynosząca 8 punktów przekroczyła przywoływany w publikacji próg minimalnej klinicznie istotnej różnicy wynoszący 4 punkty. Na tej podstawie ocenili, że obserwowana zmiana mogła mieć nie tylko znaczenie statystyczne, ale również kliniczne.

Brak istotnej przewagi w spirometrii

Większemu spadkowi wyniku CAAT nie towarzyszyła istotna przewaga Simeox w zakresie parametrów czynnościowych układu oddechowego. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zmianie FEV₁ ani FVC.

Ma to znaczenie dla interpretacji wyników: zaobserwowany efekt dotyczył przede wszystkim zgłaszanego przez pacjentów obciążenia objawami, natomiast w krótkim okresie obserwacji nie wykazano odpowiadającej mu przewagi w parametrach spirometrycznych.

6-minutowy test marszu

Dystans uzyskiwany w 6-minutowym teście marszu zwiększył się w obu grupach. Średnia zmiana wyniosła około 40 m w grupie Simeox i około 35 m w grupie kontrolnej, jednak różnica pomiędzy grupami nie była istotna statystycznie. Po uwzględnieniu zmiennych w modelu GEE wartość p wyniosła 0,77.

Zaostrzenia i zdarzenia niepożądane

Autorzy podają, że dwóch uczestników z grupy Simeox zaprzestało stosowania terapii po sześciu tygodniach z powodu zaostrzenia choroby. Ogólna częstość zaostrzeń nie różniła się jednak istotnie pomiędzy grupami (p=0,72).

W czasie badania nie odnotowano zdarzeń niepożądanych o dużym nasileniu według zastosowanej skali VAS. Sformułowania tego nie należy utożsamiać z formalną kategorią poważnych zdarzeń niepożądanych (serious adverse events) stosowaną w badaniach klinicznych – publikacja odnosi się do nasilenia zgłaszanych zdarzeń.

Ograniczenia wymagają ostrożnej interpretacji wyników

Autorzy zwracają uwagę, że większa częstość hospitalizacji w okresie 24 miesięcy poprzedzających włączenie do badania w grupie Simeox może świadczyć o większym wyjściowym obciążeniu chorobą w tej grupie. Chociaż efekt dotyczący CAAT pozostawał istotny po zastosowaniu modelu GEE, nie można wykluczyć wpływu resztkowego zakłócenia wynikającego z nierównowagi pomiędzy grupami.

Istotnym ograniczeniem był także otwarty charakter badania. Ponieważ uczestnicy wiedzieli, jaką metodę oczyszczania dróg oddechowych stosują, wynik CAAT jako miary zgłaszanej przez pacjenta mógł pozostawać pod wpływem oczekiwań związanych z interwencją lub efektu placebo. Problem ten ma szczególne znaczenie wobec braku istotnej przewagi Simeox w obiektywnych wynikach spirometrii i 6MWT.

Finansowanie i konflikty interesów

Badanie było sponsorowane przez firmę PhysioAssist, producenta urządzenia Simeox. Autorzy publikacji sami wskazują sponsorowanie badania przez producenta urządzenia oraz relacje finansowe części badaczy ze sponsorem jako potencjalne źródło ryzyka stronniczości.

Znaczenie dla praktyki klinicznej

Badanie dostarcza randomizowanych danych dotyczących domowego stosowania urządzenia Simeox u dorosłych z rozstrzeniami oskrzeli niezwiązanymi z mukowiscydozą i przewlekłą hipersekrecją śluzu. Autorzy określają je jako pierwsze randomizowane badanie kontrolowane oceniające Simeox w tej populacji.

Najważniejszy sygnał dotyczy zmniejszenia obciążenia objawami. Spadek wyniku CAAT był większy w grupie Simeox niż w grupie kontrolnej, a efekt pozostawał istotny w analizie GEE uwzględniającej wybrane różnice wyjściowe. Nie wykazano natomiast istotnej przewagi w zakresie FEV₁, FVC, dystansu w 6MWT ani częstości zaostrzeń.

W praktyce klinicznej wyniki należy zatem traktować jako dane pilotażowe wskazujące na potencjalną korzyść objawową, a nie jako dowód poprawy czynności płuc, wydolności wysiłkowej czy zmniejszenia częstości zaostrzeń. Autorzy podkreślają potrzebę przeprowadzenia większych, odpowiednio zasilonych statystycznie randomizowanych badań z dłuższym okresem obserwacji, które pozwolą potwierdzić trwałość obserwowanego efektu oraz określić podgrupy pacjentów mogących odnosić największą korzyść z tej metody.

Polskie badanie poprzedziło większy międzynarodowy projekt

Doświadczenia uzyskane w polskim badaniu pilotażowym są obecnie rozwijane w znacznie większym, międzynarodowym badaniu Home-BRAC (NCT06487273). Jest to randomizowane badanie interwencyjne oceniające długoterminowe stosowanie urządzenia Simeox w warunkach domowych u dorosłych z rozstrzeniami oskrzeli niezwiązanymi z mukowiscydozą. Według aktualnych danych rejestrowych planowane jest włączenie około 622 uczestników, a projekt prowadzony jest w kilkudziesięciu ośrodkach w Europie, w tym również w Polsce. W rejestrze badania wymieniono polskie ośrodki w Łodzi, Krakowie i Poznaniu.

W badaniu Home-BRAC porównywane jest stosowanie Simeox w połączeniu ze zdalnym wsparciem fizjoterapeutycznym i standardowym postępowaniem z rozszerzonym standardem opieki obejmującym również zdalną fizjoterapię. Dwa główne obszary oceny dotyczą jakości życia związanej z objawami ze strony układu oddechowego oraz częstości zaostrzeń w dłuższym okresie obserwacji. Badanie rozpoczęło się w lutym 2025 r., a jego zakończenie jest obecnie planowane na 2027 r. Wyniki tego projektu powinny pozwolić ocenić, czy obserwowana w badaniach pilotażowych poprawa objawowa może przełożyć się na trwałe korzyści kliniczne w większej i bardziej zróżnicowanej populacji pacjentów.