Itepekimab w astmie, POChP i CRSwNP: aktualne dane i perspektywy terapii anty-IL-33

Itepekimab to w pełni ludzkie przeciwciało klasy IgG4 neutralizujące interleukinę-33 (IL-33), „alarmine” kluczową dla kaskad zapalnych typu 2, ale również modulującą odpowiedzi niezależne od eozynofili. W 2025 r. program kliniczny obejmuje astmę, POChP, przewlekłe zapalenie zatok przynosowych z polipami nosa (CRSwNP) oraz rozstrzenie oskrzeli niezwiązane z mukowiscydozą (NCFB). Najnowsze wyniki w POChP są mieszane: jeden z dwóch bliźniaczych badań fazy 3 osiągnął punkt końcowy, drugie – nie, co komplikuje ścieżkę rejestracyjną.

Mechanizm działania i znaczenie ścieżki IL-33

IL-33 jest cytokiną „alarminą” uwalnianą po uszkodzeniu nabłonka; aktywuje receptory ST2 na komórkach efektorowych (m.in. ILC2, eozynofile, bazofile, komórki tuczne), nasilając zapalenie typu 2 oraz remodelling dróg oddechowych. Itepekimab wiąże IL-33 z wysokim (sub-nanomolowym) powinowactwem, zapobiegając interakcji z ST2 i hamując szlaki zapalne w modelach zwierzęcych i badaniach przedklinicznych.

Wczesne badania farmakokinetyczne wykazały bezpieczeństwo dożylnej i podskórnej podaży (m.in. 150 mg s.c.), bez toksyczności ograniczającej dawkę.

Astma: wyniki badań fazy 2 i implikacje kliniczne

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu fazy 2 u chorych na astmę umiarkowaną do ciężkiej (NEJM 2021) itepekimab jako monoterapia poprawiał kontrolę astmy i czynność płuc w porównaniu z placebo; jednoczesne dodanie itepekimabu do dupilumabu nie przyniosło dodatkowej korzyści. Protokół i materiały uzupełniające opisują schematy podskórne (m.in. 100 mg i 300 mg co 4 tygodnie) stosowane w ramionach aktywnych.

Przeglądy z 2024–2025 r. klasyfikują itepekimab w grupie przeciwciał antypunktowych (anti-alarmin), potencjalnie użytecznych w fenotypach T2-wysokich i niektórych T2-niskich, choć brak jeszcze wyników fazy 3 w astmie.

POChP: kluczowe dane z 2025 r. (AERIFY-1 i AERIFY-2)

W dwóch bliźniaczych badaniach fazy 3 (AERIFY-1, AERIFY-2) u byłych palaczy z umiarkowaną–ciężką POChP, punktem pierwotnym była roczna częstość umiarkowanych/ciężkich zaostrzeń. AERIFY-1 wykazało istotne statystycznie zmniejszenie zaostrzeń (ok. 27% vs placebo), natomiast AERIFY-2 nie osiągnęło punktu końcowego (redukcja nieistotna, sygnał ok. 2%). Profil bezpieczeństwa był ogólnie korzystny. Sanofi i Regeneron analizują rozbieżności i deklarują rozmowy z regulatorami co do dalszych kroków; pojedyncze badanie dodatnie najpewniej nie wystarczy do wniosku rejestracyjnego bez dodatkowych danych.

CRSwNP: aktywne badania fazy 3 (CEREN)

Trwają dwa badania fazy 3 w CRSwNP (oznaczenia CEREN), oceniające itepekimab jako dodatek do donosowych GKS (mometazon), z 52-tygodniowym leczeniem i 20-tygodniowym follow-up. Badania rekrutują dorosłych z niekontrolowaną chorobą; wyniki nie są jeszcze dostępne.

Rozstrzenie oskrzeli (NCFB): badanie fazy 2

W NCFB prowadzone jest randomizowane badanie fazy 2 (ACT18018; NCT06280391) z 24–52 tygodniami leczenia i 20-tygodniowym okresem bezpieczeństwa; głównym celem jest redukcja zaostrzeń. Badanie jest aktywne, bez wyników.

Sposób podania i schematy dawek w badaniach

Itepekimab podawany jest podskórnie (także badany dożylnie we wczesnych fazach). W opublikowanych protokołach i rejestrach stosowano najczęściej schematy co 4 tygodnie, z dawkami 100 mg lub 300 mg s.c.; w części badań użyto autowstrzykiwacza lub strzykawek PFS. Lek nie jest obecnie zarejestrowany – schematy pozostają badawcze.

Bezpieczeństwo

W komunikatach z badań klinicznych i publikacjach fazy 2 profil bezpieczeństwa był korzystny, z częstością zdarzeń niepożądanych zbliżoną do placebo; typowe były łagodne reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Nie zgłaszano nowych sygnałów bezpieczeństwa w analizach z badań AERIFY; pełne szczegóły będą znane po publikacji kompletnych wyników.

Itepekimab pozostaje jedną z najbardziej interesujących (badawczych) interwencji celujących w IL-33 u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Obiecujące dane w astmie (faza 2) oraz częściowo pozytywne wyniki w POChP (faza 3) wymagają jednak potwierdzenia, doprecyzowania populacji odnoszącej korzyść oraz publikacji pełnych analiz. Toczące się badania w CRSwNP i NCFB pokażą, czy blokada IL-33 przełoży się na stabilną, klinicznie znaczącą poprawę w wybranych endotypach chorób dróg oddechowych.