Astegolimab (przeciwciało anty-ST2): aktualny stan rozwoju klinicznego i potencjalne miejsce w terapii astmy oraz POChP

Astegolimab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG2, które z wysokim powinowactwem wiąże receptor ST2 (IL1RL1) — kluczowy komponent osi IL-33/ST2. Blokując przekazywanie sygnału IL-33, astegolimab hamuje kaskadę zapalną inicjowaną przez „alarminę” IL-33 w nabłonku dróg oddechowych, potencjalnie obejmując fenotypy astmy o niskim poziomie eozynofilii (T2-low), a także zapalenie towarzyszące POChP.

Program w astmie: wyniki badań fazy II

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu fazy II (ZENYATTA) u dorosłych z ciężką, niekontrolowaną astmą podawanie astegolimabu istotnie zmniejszało roczny wskaźnik zaostrzeń (AER) w szerokiej populacji chorych, w tym u pacjentów z niską eozynofilią. Sygnał skuteczności był obserwowany dla dawek podskórnych 70, 210 i 490 mg co 4 tygodnie, przy profilu bezpieczeństwa zbliżonym do placebo.

Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne z tej populacji wskazują na płaską zależność ekspozycja–efekt z niewielką przewagą największej testowanej dawki (490 mg q4w), co sugeruje zbliżenie do efektu maksymalnego w badanym zakresie dawek. Wpływ masy ciała na ekspozycję był największy spośród współzmiennych, ale bez wyraźnej konieczności korekt dawki.

Program w POChP: komunikaty 2025 i mieszane wyniki rejestracyjne

W 2025 r. Roche/Genentech ogłosiły wyniki dwóch globalnych, rejestracyjnych badań w POChP — ALIENTO (faza IIb, n=1301) i ARNASA (faza III, n=1375) — prowadzonych w szerokiej populacji: byli i aktualni palacze, niezależnie od liczby eozynofilii we krwi, z wywiadem częstych zaostrzeń, leczeni standardem ICS/LABA, LAMA/LABA lub potrójnie. ALIENTO spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy, wykazując istotne statystycznie zmniejszenie AER o 15,4% w 52. tygodniu przy dawkowaniu co 2 tygodnie; ARNASA nie osiągnęło istotności statystycznej (spadek AER o 14,5%). Profil bezpieczeństwa był zgodny z dotychczasowym, bez nowych sygnałów.

Niezależne doniesienia branżowe podkreślają, że mieszany obraz skuteczności w POChP (istotność w ALIENTO vs. brak istotności w ARNASA) zacienia perspektywę regulacyjną programu; firmy zapowiedziały rozmowy z regulatorami i przedstawienie pełnych danych na konferencjach.

Wcześniejsze, mniejsze badania fazy 2a w POChP sugerowały korzyści trendowe w zakresie częstości zaostrzeń oraz poprawy stanu zdrowia i czynności płuc, co stanowiło podstawę do rozbudowy programu.

Bezpieczeństwo

W dostępnych badaniach astmy i POChP odsetek działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych był zbliżony w ramionach aktywnym i placebo; nie zidentyfikowano nowych sygnałów bezpieczeństwa w programie POChP 2025. Wstępne przeglądy systematyczne bezpieczeństwa (ATS 2024) nie wykazały niespodziewanych problemów dla klasy leku (anty-ST2).

Status rejestracyjny (wrzesień 2025)

Astegolimab pozostaje lekiem badanym; na dzień 7 września 2025 r. nie ogłoszono złożenia wniosków rejestracyjnych ani dopuszczeń do obrotu w astmie lub POChP. Producent deklaruje analizę mieszanych wyników i konsultacje z regulatorami w sprawie dalszych kroków programu POChP. Brak publicznych informacji o toczących się badaniach fazy III w astmie.

Implikacje kliniczne i miejsce potencjalne w terapii

1. Astma ciężka, fenotyp T2-low / nisko-eozynofilowy: wyniki fazy II wskazują na realną możliwość redukcji zaostrzeń w populacjach mniej podatnych na leczenie anty-IL-5/5R czy anty-IL-4Rα. Jeśli kolejne badania potwierdzą skuteczność i bezpieczeństwo, astegolimab mógłby wypełnić lukę terapeutyczną dla pacjentów z ubogą eozynofilią, u których nadal obserwuje się wysokie ryzyko zaostrzeń.
2. POChP: mimo pozytywnego ALIENTO, brak istotności w ARNASA zmniejsza szanse na szybkie zastosowanie kliniczne w szerokiej populacji. Dalsze analizy podgrup (np. na podstawie biomarkerów aktywacji osi IL-33 lub cech zapalenia eozynofilowego) mogą pomóc wyselekcjonować chorych o największym prawdopodobieństwie odpowiedzi.

Najważniejsze otwarte pytania badawcze

• Biomarkery odpowiedzi: brak jednoznacznych, walidowanych biomarkerów predykcyjnych dla blokady ST2. Celowe są analizy zależności efektu od stężeń IL-33, ekspresji ST2, sygnatur T2-low i modyfikatorów ryzyka (np. palenie tytoniu, kolonizacja drobnoustrojowa).
• Dawkowanie i ekspozycja: płaska krzywa ekspozycja–efekt sugeruje ograniczone korzyści z dalszej eskalacji dawek powyżej 490 mg q4w; potrzebna walidacja w kolejnych populacjach (w tym otyłość, przewlekła niewydolność nerek).
• Definicja populacji docelowej w POChP: analiza post-hoc badań rejestracyjnych może ujawnić podgrupy z istotną klinicznie odpowiedzią.

Podsumowanie praktyczne

Astegolimab, poprzez blokadę osi IL-33/ST2, pozostaje obiecującą interwencją immunomodulującą w astmie ciężkiej — zwłaszcza u chorych z fenotypem T2-low — z wiarygodnym sygnałem redukcji zaostrzeń i akceptowalnym bezpieczeństwem w badaniach fazy II. W POChP wyniki 2025 są mieszane: istotność w ALIENTO kontra brak istotności w ARNASA; przyszłość programu będzie zależeć od decyzji strategicznych po konsultacjach z organami rejestracyjnymi oraz od możliwości identyfikacji populacji najbardziej podatnych na leczenie.

Źródła kluczowe:

• Komunikaty Roche/Genentech z 20–21 lipca 2025 (ALIENTO, ARNASA; projekt, populacja, punkty końcowe, wyniki AER i bezpieczeństwo).
• Randomizowane badanie fazy II w astmie (ZENYATTA) – Journal of Allergy and Clinical Immunology.
• Wczesne badanie w POChP – The Lancet Respiratory Medicine (faza 2a).
• Doniesienia branżowe podsumowujące wyniki 2025 w POChP.