Nowy potencjalny cel terapeutyczny w astmie – szansa na odwrócenie nieodwracalnych zmian w płucach

Naukowcy z Uniwersytetów w Aberdeen i Manchester odkryli nowy potencjalny cel terapeutyczny w leczeniu astmy, który może nie tylko łagodzić jej objawy, ale także naprawiać wcześniej uznawane za nieodwracalne uszkodzenia tkanki płucnej. Odkrycie to, opublikowane w czasopiśmie Science Immunology, może stanowić punkt zwrotny nie tylko w terapii astmy, ale również innych chorób przebiegających z włóknieniem i przebudową tkanek, takich jak POChP, przewlekła choroba serca czy marskość wątroby.

Astma – wciąż poważne wyzwanie kliniczne

Astma dotyka ponad 7 milionów osób w Wielkiej Brytanii, w tym około 1,1 miliona dzieci. Pomimo szerokiego dostępu do nowoczesnych inhalatorów steroidowych i terapii biologicznych, choroba ta wciąż prowadzi do licznych powikłań i zgonów – w samym 2022 roku odnotowano 1465 zgonów związanych z astmą. Każdego dnia w Wielkiej Brytanii umierają z tego powodu cztery osoby.

Aktualne leczenie skupia się głównie na kontrolowaniu stanu zapalnego dróg oddechowych. Jednak badacze wskazują, że u chorych na ciężką postać astmy zachodzą również istotne zmiany strukturalne w płucach – sztywnienie tkanek, włóknienie i nadprodukcja kolagenów macierzy zewnątrzkomórkowej – które do tej pory uważano za nieodwracalne.

Od kontroli zapalenia do regeneracji tkanek

Zespół badawczy, kierowany przez dr Tarę Sutherland z Uniwersytetu w Aberdeen i Jamesa Parkinsona z Uniwersytetu w Manchesterze, wykorzystał modele zwierzęce odzwierciedlające ciężką postać astmy u ludzi. Badacze odkryli, że samo zahamowanie stanu zapalnego nie wystarcza, aby cofnąć zmiany włóknieniowe w płucach. Dopiero zablokowanie działania określonych białek silnie powiązanych z procesem zapalnym i uszkodzeniem tkanek prowadziło do „zadziwiającego odwrócenia” bliznowacenia płuc.

Jak wyjaśnia dr Sutherland:

„Leki przeciwzapalne są kluczowe w leczeniu astmy, jednak mogą nie wystarczać do zapobiegania i cofania zmian strukturalnych w płucach w ciężkich przypadkach. Nasze odkrycia wskazują, że procesy włóknienia i przebudowy tkanki płucnej mogą zachodzić niezależnie od ścieżek zapalnych. Lepsze zrozumienie tych zmian może doprowadzić do opracowania nowych terapii, które nie tylko zatrzymają postęp choroby, ale być może cofną jej skutki.”

Znaczenie odkrycia dla innych chorób przewlekłych

Zaburzenia związane z nieprawidłową przebudową tkanek i włóknieniem odpowiadają nawet za 40% zgonów na świecie. Dlatego odkrycie nowego celu terapeutycznego może mieć znaczenie wykraczające poza astmę – obejmując także choroby takie jak POChP, niewydolność serca czy marskość wątroby.

James Parkinson z Uniwersytetu w Manchesterze dodaje:

„To badanie dodaje nowy wymiar do naszego rozumienia rozwoju astmy. Pokazuje, że przy ocenie nowych terapii musimy brać pod uwagę nie tylko zapalenie, ale także wszystkie aspekty przebudowy dróg oddechowych.”

Nadzieja dla pacjentów z ciężką astmą

Dr Angela Hind, dyrektor generalna Medical Research Foundation, podkreśla znaczenie badań:

„Astma wciąż zabija zbyt wiele osób. Ciężka, niekontrolowana postać choroby prowadzi do trwałego uszkodzenia płuc i pogorszenia jakości życia. Ta praca pokazuje, że możliwe jest nie tylko zapobieganie takim zmianom, ale nawet ich odwracanie – co otwiera drogę do terapii, które mogą całkowicie odmienić życie pacjentów.”

Z kolei dr Ellen Forty z organizacji Asthma + Lung UK zaznacza, że wyniki badań na modelach zwierzęcych muszą teraz zostać potwierdzone w badaniach klinicznych:

„To przełomowy krok, ale dopiero początek. Potrzebne są dalsze inwestycje w badania nad tym mechanizmem, aby zrozumieć, czy w podobny sposób można odwracać uszkodzenia płuc u ludzi. Finansowanie badań nad chorobami płuc jest dziś na granicy wydolności, a wyniki te pokazują, jak pilnie potrzebujemy nowych inwestycji.”

Rola białek podobnych do chitynaz (CLPs) w remodelingu dróg oddechowych

Nowe dane eksperymentalne opublikowane w Science Immunology rzucają dodatkowe światło na mechanizmy prowadzące do przebudowy tkanek w astmie. Zespół naukowców wykazał, że białka podobne do chitynaz (chitinase-like proteins, CLPs) – Brp39 (Chil1), Ym1 (Chil3) i Ym2 (Chil4) – stanowią rodzinę enzymów obronnych gospodarza, które odgrywają złożoną rolę w procesach zapalenia, uszkodzenia i regeneracji tkanek w chorobach alergicznych, w tym w astmie.

Badacze zastosowali myszy pozbawione genu Ym1 (Chil3−/−) oraz z obniżoną ekspresją Ym2 (Chil4KD/KD), aby zrozumieć ich udział w modelu zapalenia typu 2 i typu 17 indukowanego alergenami – m.in. roztoczy kurzu domowego, ambrozji i Aspergillus fumigatus. Wyniki wskazują, że poszczególne CLP mają odrębny, ale znaczący wpływ na przebudowę macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) dróg oddechowych, niezależnie od sygnalizacji cytokin IL-13 i IL-17A. Co istotne, zablokowanie aktywności CLP za pomocą przeciwciał neutralizujących pozwoliło odwrócić zmiany strukturalne w drogach oddechowych, mimo utrzymującego się przewlekłego zapalenia.

Jednocześnie badanie ujawniło złożony charakter tych białek – całkowite zahamowanie ich działania, choć odwraca włóknienie, może jednocześnie nasilać uszkodzenie nabłonka i pogarszać integralność błony śluzowej oskrzeli. Odkrycie to sugeruje, że CLP są kluczowymi regulatorami remodelingu dróg oddechowych, zdolnymi zarówno do ochrony tkanek, jak i do wywoływania niekorzystnych efektów w przewlekłej astmie alergicznej.

Nowe badania zespołów z Aberdeen i Manchesteru wyznaczają nowy kierunek w leczeniu astmy – z podejścia skupionego wyłącznie na hamowaniu zapalenia w stronę terapii naprawczych, które mogą przywracać prawidłową strukturę i funkcję płuc. Odkrycie to otwiera perspektywę nie tylko dla pacjentów z ciężką astmą, ale także dla milionów osób z chorobami przebiegającymi z włóknieniem tkanek w różnych narządach.

Źródło: The University of Manchester, Science Immunology, „Blocking the IL-11 pathway reverses airway remodelling and fibrosis in severe asthma”
DOI: https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adk6707