Wpływ terapii eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor na stosowanie antybiotyków ogólnoustrojowych u dzieci i młodzieży z mukowiscydozą

Terapia skojarzona eleksakaftorem, tezakaftorem i iwakaftorem (ETI) jest obecnie jednym z najważniejszych elementów leczenia przyczynowego mukowiscydozy u pacjentów z odpowiednimi wariantami genu CFTR. Badanie opublikowane w Pediatric Pulmonology wskazuje, że rozpoczęcie ETI u dzieci i młodzieży w wieku 6–18 lat było związane z wyraźnym zmniejszeniem liczby dni stosowania antybiotyków ogólnoustrojowych z powodu zakażeń układu oddechowego. Mediana zmniejszyła się z 17 do 6 dni antybiotykoterapii na pacjentorok, a redukcję obserwowano zarówno dla antybiotyków podawanych enteralnie, jak i dożylnie oraz dla wielu grup leków stosowanych przeciwko patogenom typowym dla mukowiscydozy.

Dlaczego oceniano zużycie antybiotyków po rozpoczęciu ETI?

Mukowiscydoza jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie, spowodowaną patogennymi wariantami genu CFTR. Gen ten koduje białko będące kanałem przewodzącym przede wszystkim jony chlorkowe i wodorowęglanowe przez błonę komórkową. Zaburzenie jego funkcjonowania wpływa na transport wody oraz stopień uwodnienia powierzchni nabłonka, co ma zasadnicze znaczenie dla patofizjologii choroby.

Znaczna część powikłań mukowiscydozy dotyczy układu oddechowego. Należą do nich między innymi przewlekłe i nawracające zakażenia dróg oddechowych, rozstrzenia oskrzeli, zapalenia płuc, krwioplucie, odma opłucnowa, polipy nosa oraz – w zaawansowanym stadium – niewydolność oddechowa.

Z tego powodu przez wiele lat podstawą postępowania w chorobie płuc związanej z mukowiscydozą były przede wszystkim terapie objawowe. Obejmują one między innymi antybiotyki wziewne i ogólnoustrojowe, leczenie przeciwzapalne, terapie wpływające na właściwości wydzieliny oraz fizjoterapię układu oddechowego i techniki oczyszczania dróg oddechowych.

Rozwój modulatorów CFTR zasadniczo zmienił możliwości terapii części pacjentów. Obecnie znanych jest ponad 700 patogennych wariantów genu CFTR, a najczęściej występującym wariantem w populacji osób z mukowiscydozą jest F508del.

Autorzy publikacji przypominają, że randomizowane badanie III fazy z 2019 roku wykazało u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat z jedną kopią F508del poprawę ppFEV1, zmniejszenie liczby zaostrzeń płucnych, poprawę jakości życia związanej z mukowiscydozą, wzrost wskaźnika masy ciała oraz obniżenie stężenia chlorków w pocie.

Kolejne badania potwierdziły skuteczność ETI również w innych grupach pacjentów. Dane dotyczące dzieci w wieku 6–11 lat opublikowano w 2021 roku, a dotyczące dzieci w wieku 2–5 lat – w 2023 roku.

Wraz z rozszerzaniem możliwości stosowania ETI na coraz młodszych pacjentów pojawiła się potrzeba oceny nie tylko klasycznych parametrów badań klinicznych, takich jak ppFEV1 czy stężenie chlorków w pocie, lecz również długoterminowych wskaźników związanych z codziennym przebiegiem choroby. Jednym z nich jest zapotrzebowanie na antybiotyki stosowane z powodu zakażeń układu oddechowego.

Wcześniejsze badania wskazywały już na zmniejszenie stosowania antybiotyków po rozpoczęciu ETI u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat. Niedawno opublikowano także wyniki dotyczące dzieci od 6. roku życia. Zespół Nationwide Children’s Hospital wcześniej wykazał ponadto zmniejszenie stosowania antybiotyków dożylnych, doustnych i wziewnych, mniejszą częstość izolacji bakterii w posiewach materiału z układu oddechowego oraz możliwość ograniczania części terapii przewlekłych.

Celem obecnego badania była ocena zmiany stosowania antybiotyków ogólnoustrojowych w okresie po rozpoczęciu terapii ETI u pacjentów pediatrycznych, którzy rozpoczynali leczenie w wieku od 6 do 18 lat.

Jak zaprojektowano badanie?

Badanie przeprowadzili Julianne Fava, Emily Stephan, Jessica Tansmore, Shahid Sheikh, Mariah Eisner oraz Kimberly J. Novak. Autorzy byli związani między innymi z Department of Pharmacy i Section of Pulmonary Medicine w Nationwide Children’s Hospital oraz Center for Biostatistics, College of Medicine, The Ohio State University Wexner Medical Center w Columbus w stanie Ohio.

Było to jednoośrodkowe, retrospektywne badanie dokumentacji medycznej przeprowadzone w Nationwide Children’s Hospital w Columbus. Pacjentów porównywano z nimi samymi – analizowano ich leczenie przed rozpoczęciem ETI oraz po wdrożeniu terapii.

Pacjentów identyfikowano z wewnętrznych zbiorów danych ośrodka, w tym Triple-Combo Database oraz Cystic Fibrosis Longitudinal Study.

Kryteria włączenia

Do badania kwalifikowano pacjentów z rozpoznaną mukowiscydozą, którzy rozpoczęli ETI w Nationwide Children’s Hospital pomiędzy 6. a 18. rokiem życia i dla których dostępne były co najmniej roczne dane dotyczące stosowania antybiotyków zarówno przed rozpoczęciem leczenia, jak i po jego wdrożeniu.

Wykluczano pacjentów po przeszczepieniu płuc, uczestniczących w badaniach klinicznych ETI oraz osoby, u których stwierdzono udokumentowaną przerwę w stosowaniu ETI trwającą co najmniej 14 kolejnych dni podczas okresu objętego analizą.

Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną Nationwide Children’s Hospital pod numerem STUDY00003821. Ze względu na minimalne ryzyko odstąpiono od wymogu uzyskiwania indywidualnej świadomej zgody.

Jakie dane analizowano?

Autorzy gromadzili informacje dotyczące między innymi wieku i masy ciała w chwili rozpoczęcia terapii, płci przypisanej przy urodzeniu, rasy i pochodzenia etnicznego, wariantów genu CFTR, wyjściowego ppFEV1 oraz stosowania wcześniejszych modulatorów CFTR.

Dane dotyczące antybiotykoterapii obejmowały rok poprzedzający rozpoczęcie ETI oraz okres po rozpoczęciu leczenia dostępny do momentu przekazania projektu do komisji etycznej 10 listopada 2023 roku. Ponieważ u części pacjentów obserwacja po rozpoczęciu ETI przekraczała rok, zużycie antybiotyków przeliczano na czas obserwacji i wyrażano jako liczbę dni antybiotykoterapii na pacjentorok.

Rejestrowano nazwę antybiotyku, drogę podania – enteralną albo dożylną – oraz długość leczenia. Do analizy włączano wyłącznie antybiotyki ogólnoustrojowe podawane z powodu zakażeń układu oddechowego. Nie uwzględniano antybiotyków wziewnych, antybiotyków stosowanych z powodu innych zakażeń ani leków wykorzystywanych w celach przeciwzapalnych lub związanych z motoryką przewodu pokarmowego.

Pierwotny punkt końcowy

Pierwotnym punktem końcowym była zmiana liczby dni stosowania antybiotyków na pacjentorok po rozpoczęciu ETI.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę liczby dni stosowania antybiotyków podawanych enteralnie i dożylnie oraz poszczególnych antybiotyków i grup leków.

Istotne znaczenie ma sposób obliczania tych parametrów. Jeżeli pacjent przez 10 dni jednocześnie przyjmował dwa antybiotyki, w pierwotnym punkcie końcowym okres ten liczono jako 10 dni antybiotykoterapii. Natomiast w analizach dotyczących poszczególnych leków lub grup antybiotyków oba preparaty wnoszące po 10 dni leczenia dawały łącznie 20 dni ekspozycji.

Przeprowadzono także analizy podgrup uwzględniające wcześniejsze stosowanie modulatorów CFTR, wiek podczas rozpoczynania ETI, genotyp CFTR oraz wyjściową czynność płuc określoną za pomocą ppFEV1.

Analiza statystyczna

Zmienne kategoryczne przedstawiano jako liczebności i odsetki, a zmienne ciągłe o skośnym rozkładzie – jako medianę i rozstęp międzykwartylowy. Do analizy sparowanych różnic w podstawowym punkcie końcowym wykorzystano test rangowanych znaków Wilcoxona.

Podgrupy według wyjściowego ppFEV1 podzielono na wartości poniżej 50%, 50–69% oraz co najmniej 70%. Za granicę istotności statystycznej przyjęto dwustronną wartość p<0,05.

Spadek liczby dni antybiotykoterapii po ETI

Początkowo oceniono 164 osoby. Z badania wyłączono 25 pacjentów: 16 z powodu przerwania terapii ETI na co najmniej 14 dni, 5 z powodu braku rocznych danych po rozpoczęciu ETI, 3 z powodu braku rocznych danych sprzed leczenia oraz jedną osobę, u której ostatecznie nie rozpoznano mukowiscydozy.

Do końcowej analizy włączono 139 pacjentów.

Mediana wieku w chwili rozpoczęcia ETI wynosiła 11 lat, przy rozstępie międzykwartylowym 9–15 lat. Kobiety stanowiły 57% badanej grupy. U 60% pacjentów występowała homozygotyczność F508del, a u 35% heterozygotyczność F508del. Pozostałe warianty genu CFTR występowały u 5% badanych.

Mediana ppFEV1 przed rozpoczęciem leczenia wynosiła 90% wartości należnej. Przed ETI inny modulator CFTR stosowało 74 pacjentów, czyli 53% całej grupy.

Najważniejszy wynik badania dotyczył całkowitego obciążenia antybiotykoterapią. Przed rozpoczęciem ETI mediana wynosiła 17 dni antybiotykoterapii na pacjentorok, przy rozstępie międzykwartylowym 2–46 dni.

Po rozpoczęciu ETI mediana zmniejszyła się do 6 dni na pacjentorok, przy rozstępie międzykwartylowym 1–13 dni.

Różnica była wysoce istotna statystycznie – p<0,001.

Które grupy antybiotyków stosowano rzadziej?

Zmniejszenie obciążenia antybiotykoterapią nie ograniczało się do pojedynczej grupy leków. Autorzy odnotowali istotne statystycznie różnice zarówno dla antybiotyków podawanych dożylnie, jak i enteralnie.

Antybiotyki dożylne

Przed rozpoczęciem ETI co najmniej jeden dzień antybiotykoterapii dożylnej odnotowano u 35 spośród 139 pacjentów, czyli 25% badanej grupy. Po rozpoczęciu ETI dotyczyło to 26 pacjentów, czyli 19% grupy.

Różnica dotycząca liczby dni stosowania antybiotyków dożylnych była istotna statystycznie – p<0,001.

Antybiotyki enteralne

Co najmniej jeden dzień terapii antybiotykiem enteralnym odnotowano u 104 pacjentów przed ETI i 105 po jego rozpoczęciu. Sama liczba osób otrzymujących przynajmniej jeden antybiotyk nie uległa więc wyraźnemu zmniejszeniu.

Znacznie zmniejszyła się jednak intensywność leczenia. Mediana liczby dni stosowania antybiotyków enteralnych spadła z 21 dni na pacjentorok przed ETI do 7 dni na pacjentorok po rozpoczęciu terapii. Różnica była istotna statystycznie – p<0,001.

Wynik ten pokazuje, dlaczego w tym badaniu ważniejsze od samego odsetka pacjentów otrzymujących antybiotyk było uwzględnienie czasu trwania leczenia.

Leczenie ukierunkowane na MRSA

Po rozpoczęciu ETI obserwowano istotne zmniejszenie stosowania kilku grup leków wykorzystywanych w terapii zakażeń związanych z MRSA.

• Wankomycyna dożylna: p=0,003.
• Linezolid i tedizolid: p=0,012.
• Tetracykliny aktywne wobec MRSA: p<0,001.
• Inne leki stosowane przeciwko MRSA, w tym klindamycyna oraz trimetoprim/sulfametoksazol: p<0,001.

Warto przy tym zauważyć, że dla niektórych kategorii sama liczba pacjentów otrzymujących przynajmniej jeden dzień leczenia nie zmniejszała się równolegle z całkowitą liczbą dni terapii. Przykładowo inne leki aktywne wobec MRSA stosowało 31% pacjentów przed ETI oraz 35% po ETI, mimo że analiza liczby dni leczenia wykazała istotny statystycznie spadek.

Antybiotyki stosowane przeciwko Pseudomonas aeruginosa

Istotnie zmniejszyło się także stosowanie β-laktamów aktywnych wobec Pseudomonas aeruginosa. Co najmniej jeden dzień takiego leczenia odnotowano u 24% pacjentów przed ETI oraz u 18% po rozpoczęciu terapii. Różnica dotycząca liczby dni stosowania tych leków była istotna statystycznie – p<0,001.

Istotne zmniejszenie stwierdzono również dla aminoglikozydów – p<0,001 – oraz fluorochinolonów – p<0,001.

Grupy bez istotnej statystycznie różnicy

Dla β-laktamów nieaktywnych wobec Pseudomonas aeruginosa nie stwierdzono istotnej statystycznie zmiany liczby dni stosowania – p=0,3.

Stosowanie karbapenemów również nie osiągnęło granicy istotności statystycznej – p=0,059. Należy jednak podkreślić, że były one stosowane bardzo rzadko. Przed ETI otrzymywało je pięciu pacjentów, natomiast po rozpoczęciu ETI w analizowanym okresie nie otrzymał ich żaden pacjent.

Wyniki w zależności od wieku, genotypu i wcześniejszej terapii

Autorzy przeprowadzili również eksploracyjne analizy podgrup, aby sprawdzić, czy obserwowane zmniejszenie stosowania antybiotyków było podobne u różnych grup pacjentów.

Wcześniejsze stosowanie modulatorów CFTR

U 74 pacjentów, którzy przed rozpoczęciem ETI stosowali już inny modulator CFTR, mediana liczby dni antybiotykoterapii zmniejszyła się z 14 do 7 dni na pacjentorok – p<0,001.

W grupie 65 osób, które wcześniej nie otrzymywały modulatora, mediana zmniejszyła się z 24 do 6 dni – również p<0,001.

Autorzy zauważyli, że redukcja była większa u pacjentów wcześniej nieleczonych modulatorami.

Rodzaj wcześniejszego modulatora

Wśród osób stosujących wcześniej tezakaftor/iwakaftor mediana liczby dni antybiotykoterapii zmniejszyła się z 20 do 6 dni na pacjentorok – p<0,001.

U pacjentów stosujących wcześniej lumakaftor/iwakaftor odnotowano spadek z 16 do 7 dni – p<0,001.

Inaczej wyglądały wyniki u pacjentów przyjmujących wcześniej iwakaftor w monoterapii. W tej podgrupie mediana wynosiła 4 dni zarówno przed ETI, jak i po jego rozpoczęciu, a różnica nie była istotna statystycznie – p=0,4.

Autorzy wskazują, że iwakaftor jest już modulatorem o wysokiej skuteczności u pacjentów z odpowiednimi wariantami CFTR, dlatego dodatkowa redukcja zapotrzebowania na antybiotyki po przejściu na ETI mogła być w tej niewielkiej grupie mniej wyraźna.

Genotyp CFTR

U 83 pacjentów homozygotycznych pod względem F508del mediana liczby dni antybiotykoterapii zmniejszyła się z 15 do 7 dni na pacjentorok – p<0,001.

U 49 pacjentów heterozygotycznych pod względem F508del mediana spadła z 20 do 5 dni – p<0,001.

W niewielkiej grupie siedmiu pacjentów z innymi wariantami CFTR mediana zmniejszyła się z 14 do 12 dni, ale różnica nie była istotna statystycznie – p=0,078.

Autorzy podkreślają, że brak istotności w tej grupie może wynikać przede wszystkim z bardzo małej liczby uczestników i nie powinien być interpretowany jako dowód braku działania ETI.

Wiek pacjentów

Zmniejszenie stosowania antybiotyków obserwowano w obu analizowanych grupach wiekowych.

U dzieci w wieku 6–11 lat mediana zmniejszyła się z 14 do 8 dni na pacjentorok – p<0,001.

U pacjentów w wieku 12–18 lat odnotowano spadek z 26 do 4 dni na pacjentorok – również p<0,001.

Wynik sugeruje, że związek pomiędzy rozpoczęciem ETI a zmniejszeniem stosowania antybiotyków nie był ograniczony wyłącznie do starszych nastolatków.

Wyjściowa czynność płuc

W grupie 119 pacjentów z wyjściowym ppFEV1 wynoszącym co najmniej 70% mediana liczby dni antybiotykoterapii zmniejszyła się z 14 do 6 dni – p<0,001.

U sześciu pacjentów z ppFEV1 w zakresie 50–69% mediana zmniejszyła się z 61 do 8 dni – p=0,031.

Największe wartości bezwzględne obserwowano u trzech pacjentów z ppFEV1 poniżej 50%. Mediana spadła w tej podgrupie ze 130 do 38 dni antybiotykoterapii na pacjentorok, jednak ze względu na liczebność wynoszącą zaledwie trzy osoby wynik nie osiągnął istotności statystycznej – p=0,3.

Znaczenie kliniczne wyników

Autorzy zwracają uwagę, że u osób z mukowiscydozą zakażenia układu oddechowego i związane z nimi antybiotykoterapie stanowią istotny element obciążenia chorobą. Jeśli skuteczna terapia modulująca CFTR zmniejsza częstość lub ciężkość zdarzeń prowadzących do wdrożenia antybiotyków, konsekwencje mogą wykraczać poza samą poprawę parametrów spirometrycznych.

W badaniu obserwowano zmniejszenie stosowania zarówno antybiotyków dożylnych, jak i enteralnych. Szczególnie istotne klinicznie może być ograniczenie leczenia ukierunkowanego na MRSA oraz Pseudomonas aeruginosa, ponieważ patogeny te należą do najważniejszych drobnoustrojów związanych z cięższym przebiegiem choroby płuc w mukowiscydozie.

Autorzy wskazują również, że uzyskane wyniki są zgodne z wcześniejszymi obserwacjami dotyczącymi pacjentów leczonych ETI. W poprzednich pracach opisywano między innymi zmniejszenie liczby wizyt związanych z zakażeniami, zużycia antybiotyków oraz konieczności stosowania antybiotyków dożylnych.

Obecne badanie rozszerza te dane o przede wszystkim pediatryczną populację i obejmuje pacjentów rozpoczynających ETI już od 6. roku życia.

Możliwy wpływ na racjonalną antybiotykoterapię

Zmniejszenie całkowitej ekspozycji na antybiotyki może mieć znaczenie nie tylko dla indywidualnego pacjenta, ale także dla zasad racjonalnej antybiotykoterapii. Wielokrotne i długotrwałe stosowanie antybiotyków jest nieodłączną częścią leczenia wielu osób z mukowiscydozą, ale wiąże się także z ryzykiem działań niepożądanych, selekcji oporności drobnoustrojów oraz znacznym obciążeniem terapeutycznym.

Autorzy zauważają, że obserwowane zmiany mogą sprzyjać ograniczaniu stosowania niektórych leków o szerokim spektrum działania. Badanie nie było jednak zaprojektowane do bezpośredniej oceny rozwoju antybiotykooporności, dlatego na podstawie przedstawionych wyników nie można stwierdzić, że ETI zmniejsza ryzyko selekcji szczepów opornych.

Ograniczenia badania

Autorzy szczególnie podkreślają wpływ pandemii COVID-19. Dystansowanie społeczne i zmiana częstości kontaktów mogły wpływać na liczbę zakażeń dróg oddechowych, a tym samym na zapotrzebowanie na antybiotyki. Efekt mógł przy tym różnić się pomiędzy grupami wiekowymi, ponieważ u starszych pacjentów dostępnych było więcej danych z okresów obowiązywania bardziej restrykcyjnych zasad izolacji.

Z tego powodu przedstawione wyniki wskazują na silny związek czasowy pomiędzy rozpoczęciem ETI a zmniejszeniem stosowania antybiotyków, ale retrospektywny charakter analizy nie pozwala na przypisanie całego obserwowanego efektu wyłącznie terapii ETI.

Co wynika z badania?

Autorzy podsumowują, że stosowanie eleksakaftoru/tezakaftoru/iwakaftoru było związane ze zmniejszeniem liczby dni antybiotykoterapii w wielu grupach antybiotyków podawanych zarówno enteralnie, jak i dożylnie.

Zmniejszenie zużycia antybiotyków obserwowano niezależnie od wieku pacjenta w chwili rozpoczęcia ETI oraz niezależnie od tego, czy wcześniej stosował on jakikolwiek modulator CFTR. Wyniki części analiz sugerowały natomiast różnice związane z rodzajem wcześniejszego modulatora, genotypem CFTR oraz wyjściową czynnością płuc, jednak w wielu z tych podgrup liczebność była niewielka.

Autorzy wskazują, że kolejnym kierunkiem badań będzie analiza pacjentów rozpoczynających ETI pomiędzy 2. a 5. rokiem życia – obecnie najmłodszej grupy wiekowej, dla której terapia ta jest dostępna zgodnie z odpowiednimi wskazaniami.

Autorzy, finansowanie i informacje dodatkowe

Autorami publikacji są Julianne Fava, Emily Stephan, Jessica Tansmore, Shahid Sheikh, Mariah Eisner oraz Kimberly J. Novak. Badacze reprezentowali Nationwide Children’s Hospital oraz The Ohio State University Wexner Medical Center w Columbus w stanie Ohio.

Badanie było częściowo wspierane przez Cure CF Columbus Translational Core oraz The Ohio State University Center for Clinical and Translational Science, finansowany przez National Center for Advancing Translational Sciences – grant UL1TR002733 – a także przez Cystic Fibrosis Foundation w ramach Research Development Program, grant MCCOY19RO.

Autorzy zadeklarowali brak konfliktów interesów.

Wyniki badania były również prezentowane podczas Pediatric Pharmacy Association 2024 PediatRxCon, 3 maja 2024 roku w Minneapolis.

Źródło: Pediatric Pulmonology, Impact of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor on Systemic Antibiotic Utilization in Pediatric Patients With Cystic Fibrosis.
DOI: https://doi.org/10.1002/ppul.71749