MucoPepCF – nowy peptyd inhalacyjny w leczeniu mukowiscydozy

Mukowiscydoza (cystic fibrosis) pozostaje jedną z najtrudniejszych w leczeniu chorób rzadkich układu oddechowego. Mimo ogromnego postępu, jaki przyniosły terapie modulujące CFTR, znacząca grupa pacjentów nadal nie odnosi z nich korzyści – w szczególności osoby z mutacjami niewrażliwymi na obecne leki. W ramach programu „GO-Bio initial” Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt (BMFTR) finansuje projekt „PepInhale”, którego celem jest opracowanie innowacyjnej terapii inhalacyjnej opartej na syntetycznym peptydzie upłynniającym patologicznie gęsty śluz w drogach oddechowych.

Projekt rozwijany jest na Freie Universität Berlin przez zespół M.Sc. Shoresha Mamkhezri w grupie Biopharmazeutika prof. dr. Daniela Laustera w Instytucie Farmacji.

Patofizjologia mukowiscydozy: dlaczego śluz staje się tak gęsty

Mukowiscydoza powstaje na skutek mutacji w genie CFTR, kodującym białko będące kanałem chlorkowym. Jego nieprawidłowość prowadzi do zaburzeń transportu jonowego, odwodnienia powierzchni nabłonka dróg oddechowych i kompaktowania mucyn – wielkocząsteczkowych glikoprotein budujących śluz. Następuje patologiczne zagęszczanie wydzieliny, co poważnie zaburza klirens śluzowo-rzęskowy. Konsekwencją są przewlekłe infekcje, nasilona odpowiedź zapalna, progresywne włóknienie płuc i stopniowa utrata funkcji oddechowej.

Chociaż dostępne terapie modulujące CFTR (np. elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor) odmieniły rokowania wielu pacjentów, nie działają one na wszystkie mutacje. Nadal potrzebne są rozwiązania uderzające w inne elementy patofizjologii – szczególnie w strukturę samego śluzu.

MucoPepCF – nowa generacja peptydów mukolitycznych

Zespół „PepInhale” opracowuje związek MucoPepCF – syntetyczny, biokompatybilny peptyd, który celuje w jeden z kluczowych mechanizmów zagęszczania śluzu: obecność licznych mostków dwusiarczkowych stabilizujących sieć mucyn. MucoPepCF rozrywa te wiązania, obniżając kohezję struktury śluzu i znacząco redukując jego lepkość.

W dotychczasowych badaniach przedklinicznych MucoPepCF wykazał:

• silniejsze działanie mukolityczne niż klasyczna N-acetylocysteina
  • skuteczność porównywalną ze związkami laboratoryjnymi o ekstremalnie silnym potencjale redukcyjnym, jak ditiotreitol
  • brak toksyczności komórkowej, która wyklucza stosowanie klasycznych reagentów redukcyjnych u ludzi

Peptyd został zaprojektowany tak, by być stabilnym w aerozolu inhalacyjnym, co umożliwi jego podawanie bezpośrednio do płuc – miejsca, w którym koncentruje się choroba.

Dlaczego podejście peptydowe jest przełomowe biologicznie

Peptydy terapeutyczne cechują się bardzo wysoką specyficznością działania, dobrą tolerancją i korzystnym profilem bezpieczeństwa. W przeciwieństwie do małych cząsteczek mukolitycznych nie generują reaktywnych form, które mogłyby uszkadzać nabłonek.

MucoPepCF ma potencjał, aby działać długotrwale i równomiernie w warstwie śluzu, dzięki czemu mógłby stać się elementem leczenia podtrzymującego, stosowanego równolegle z lekami modulującymi CFTR – lub jako terapia podstawowa u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leków przyczynowych.

Potencjalne rozszerzenie wskazań: choroby z nadmierną produkcją śluzu

Twórcy projektu podkreślają, że mechanizm działania MucoPepCF ma charakter ogólny – dotyczy stabilizacji mucyn, a nie konkretnego defektu genetycznego. Oznacza to możliwość wykorzystania tej cząsteczki również w chorobach, w których nadprodukcja lub zagęszczenie śluzu jest kluczowym problemem klinicznym, m.in.:

• przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD)
• astma z komponentą śluzową
• przewlekłe zapalenie oskrzeli
• przewlekłe choroby infekcyjne przebiegające z retencją wydzieliny

Jeżeli dalsze badania potwierdzą bezpieczeństwo i skuteczność, MucoPepCF może stać się szeroko stosowanym narzędziem terapeutycznym, a nie tylko lekiem ukierunkowanym na mukowiscydozę.

Znaczenie projektu w kontekście potrzeb klinicznych pacjentów z mukowiscydozą

Na całym świecie istnieje pilna potrzeba terapii, które działają niezależnie od typu mutacji CFTR. Obecne terapie modulacyjne nie obejmują wszystkich pacjentów. Dodatkowo nawet pacjenci odnoszący korzyści z modulatorów wciąż często borykają się z zaleganiem śluzu.

Projekt „PepInhale” znajduje się w optymalnym punkcie rozwoju translacyjnego: naukowcy pracują nad potwierdzeniem mechanizmów działania, analizą rynku, przygotowaniem strategii patentowej oraz wstępnym planowaniem badań przedklinicznych, co umożliwia dalszy rozwój w kierunku faz klinicznych.

Dalsze kroki

Zespół prowadzi intensywne prace nad stabilnością peptydu w formulacji inhalacyjnej, optymalizacją dawkowania oraz analizą długoterminowego bezpieczeństwa. Kolejne etapy to:

• badania farmakodynamiczne i farmakokinetyczne na modelach zwierzęcych
• ocena dystrybucji aerozolu w drogach oddechowych
• weryfikacja działania w warunkach dynamicznych przypominających fizjologię człowieka
• przygotowanie dokumentacji do potencjalnych badań klinicznych fazy I

Jeśli program zakończy się sukcesem, MucoPepCF może stanowić nowy kierunek terapeutyczny w leczeniu mukowiscydozy.