Pierwszy na świecie pacjent poddany spersonalizowanej terapii edycji genów CRISPR. Światowy przełom w leczeniu chorób rzadkich

W ramach historycznego przełomu medycznego dziecko z rzadką chorobą genetyczną zostało skutecznie wyleczone dzięki spersonalizowanej terapii edycji genów CRISPR przeprowadzonej przez zespół Szpitala Dziecięcego w Filadelfii (CHOP) i Penn Medicine. Niemowlę o imieniu KJ urodziło się z rzadką chorobą metaboliczną znaną jako ciężki niedobór syntetazy karbamoilofosforanowej typu pierwszego (CPS1). Po spędzeniu pierwszych kilku miesięcy życia w szpitalu, na bardzo restrykcyjnej diecie, KJ otrzymał pierwszą dawkę spersonalizowanej terapii w lutym 2025 r., w wieku od sześciu do siedmiu miesięcy. Leczenie przebiegło bezpiecznie, a obecnie dziecko rozwija się prawidłowo i dobrze prosperuje.

Przypadek ten został szczegółowo opisany w badaniu opublikowanym dzisiaj w czasopiśmie „The New England Journal of Medicine” i zaprezentowany podczas dorocznego spotkania American Society of Gene & Cell Therapy w Nowym Orleanie. To przełomowe odkrycie może otworzyć drogę do skutecznego zastosowania technologii edycji genów w leczeniu osób cierpiących na rzadkie choroby, dla których nie ma obecnie dostępnych metod leczenia.

„Wiele lat postępów w dziedzinie edycji genów oraz współpraca między naukowcami i klinicystami umożliwiły osiągnięcie tego momentu. Chociaż KJ jest tylko jednym pacjentem, mamy nadzieję, że będzie pierwszym z wielu, którzy skorzystają z metodologii, którą można dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta” – powiedziała Rebecca Ahrens-Nicklas, MD, PhD, dyrektor programu Gene Therapy for Inherited Metabolic Disorders Frontier Program (GTIMD) w Szpitalu Dziecięcym w Filadelfii oraz adiunkt na Wydziale Pediatrii w Perelman School of Medicine na Uniwersytecie Pensylwanii.

Edycja genów oparta na technologii CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) pozwala precyzyjnie korygować warianty genów odpowiedzialne za choroby w ludzkim genomie. Narzędzia do edycji genów są niezwykle złożone i wymagają precyzyjnego dostosowania, dlatego do tej pory naukowcy tworzyli je z myślą o bardziej powszechnych chorobach, które dotykają dziesiątki lub setki tysięcy pacjentów, takich jak dwie choroby, dla których obecnie istnieją terapie zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA): anemia sierpowata i beta-talasemia. Jednak stosunkowo niewiele chorób korzysta z uniwersalnego podejścia do edycji genów, ponieważ istnieje tak wiele wariantów powodujących choroby. Nawet pomimo postępów w tej dziedzinie wielu pacjentów z rzadkimi chorobami genetycznymi, które łącznie dotykają miliony osób na całym świecie, pozostaje bez pomocy.

Wspólne wysiłki

Ahrens-Nicklas i Kiran Musunuru, MD, PhD, profesor translacyjnych badań w Perelman School of Medicine na Uniwersytecie Pensylwanii, którzy są współautorami opublikowanego raportu, rozpoczęli współpracę w celu zbadania możliwości stworzenia spersonalizowanych terapii edycji genów dla poszczególnych pacjentów w 2023 r., opierając się na wieloletnich badaniach nad rzadkimi zaburzeniami metabolicznymi, a także na możliwościach edycji genów w leczeniu pacjentów. Oboje są członkami finansowanego przez NIH konsorcjum Somatic Cell Genome Editing Consortium, które wspiera wspólne badania nad edycją genomu.

Ahrens-Nicklas i Musunuru postanowili skupić się na zaburzeniach cyklu mocznikowego. Podczas normalnego rozkładu białek w organizmie naturalnie powstaje amoniak. Zazwyczaj nasz organizm przekształca amoniak w mocznik, który jest następnie wydalany z moczem. Jednak u dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego brakuje enzymu w wątrobie niezbędnego do przekształcania amoniaku w mocznik. Amoniak gromadzi się wówczas do poziomu toksycznego, co może powodować uszkodzenia narządów, zwłaszcza mózgu i wątroby.

Po latach badań przedklinicznych nad podobnymi wariantami choroby, Ahrens-Nicklas i Musunuru skupili się na konkretnym wariancie CPS1 u KJ, zidentyfikowanym wkrótce po jego urodzeniu. W ciągu sześciu miesięcy ich zespół opracował i wyprodukował terapię opartą na edycji genów, podawaną do wątroby za pomocą nanocząsteczek lipidowych w celu skorygowania wadliwego enzymu KJ. Pod koniec lutego 2025 r. KJ otrzymał pierwszą dawkę tej eksperymentalnej terapii, a następnie kolejne dawki w marcu i kwietniu 2025 r. W nowo opublikowanym artykule w czasopiśmie „New England Journal of Medicine” naukowcy wraz ze współpracownikami akademickimi i przemysłowymi opisują dostosowaną do potrzeb pacjenta terapię edytowania genów CRISPR, która została rygorystycznie, ale szybko opracowana do podania KJ.

Do kwietnia 2025 r. KJ otrzymał trzy dawki terapii bez poważnych skutków ubocznych. W krótkim czasie od rozpoczęcia leczenia tolerował zwiększoną ilość białka w diecie i potrzebował mniej leków wychwytujących azot. Udało mu się również wyleczyć z niektórych typowych chorób dziecięcych, takich jak rinowirus, bez gromadzenia się amoniaku w organizmie. Aby w pełni ocenić korzyści płynące z terapii, konieczna jest dłuższa obserwacja.

„Chociaż KJ będzie wymagał ścisłej obserwacji przez resztę życia, nasze wstępne wyniki są dość obiecujące” – powiedział Ahrens-Nicklas.

„Chcemy, aby każdy pacjent miał szansę doświadczyć takich samych rezultatów, jakie zaobserwowaliśmy u pierwszego pacjenta, i mamy nadzieję, że inni naukowcy powtórzą tę metodę w przypadku wielu rzadkich chorób, dając wielu pacjentom szansę na zdrowe życie” – powiedział Musunuru. „Obietnica terapii genowej, o której słyszymy od dziesięcioleci, zaczyna się spełniać i całkowicie zmieni sposób, w jaki podchodzimy do medycyny”.

Przyszłość KJ

Zazwyczaj pacjenci z niedoborem CPS1, tacy jak KJ, są leczeni poprzez przeszczep wątroby. Jednak aby pacjenci mogli otrzymać przeszczep wątroby, muszą być stabilni pod względem medycznym i w odpowiednim wieku, aby poddać się tak poważnej operacji. W tym czasie epizody podwyższonego stężenia amoniaku mogą narazić pacjentów na ryzyko trwałego, dożywotniego uszkodzenia neurologicznego, a nawet śmierci. Ze względu na te zagrożenia dla zdrowia, naukowcy wiedzieli, że znalezienie nowych sposobów leczenia pacjentów, którzy są zbyt młodzi i zbyt mali, aby poddać się przeszczepowi wątroby, zmieni życie rodzin, których dzieci cierpią na tę chorobę.

„Zrobilibyśmy wszystko dla naszych dzieci, więc w przypadku KJ chcieliśmy dowiedzieć się, jak możemy mu pomóc i jak doprowadzić go do stanu, w którym będzie mógł robić wszystko to, co normalne dziecko” – powiedziała jego matka, Nicole Muldoon. „Uznaliśmy, że naszym obowiązkiem jest pomóc naszemu dziecku, więc kiedy lekarze przedstawili nam swój pomysł, zaufaliśmy im, mając nadzieję, że pomoże to nie tylko KJ, ale także innym rodzinom w podobnej sytuacji”.

„Jesteśmy w tej sytuacji od urodzenia KJ, a cały nasz świat kręci się wokół tego małego chłopca i jego pobytu w szpitalu” – powiedział jego ojciec, Kyle Muldoon. „Jesteśmy bardzo podekscytowani, że w końcu możemy być razem w domu, dzięki czemu KJ może być ze swoim rodzeństwem, a my możemy wreszcie odetchnąć z ulgą”.

Badania zostały sfinansowane z grantów Narodowego Instytutu Zdrowia w ramach programu edycji genomu komórek somatycznych (U01TR005355, U19NS132301) oraz dodatkowych grantów Narodowego Instytutu Zdrowia (R35HL145203, U19NS132303, DP2CA281401, P01HL142494). Wkład rzeczowy wnieśli Acuitas Therapeutics, Integrated DNA Technologies, Aldevron i Danaher Corporation. Dodatkowe fundusze zapewnił program CHOP Research Institute’s Gene Therapy for Inherited Metabolic Disorders Frontier Program.

Musunuru et al, „Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease” (Edycja genów in vivo dostosowana do potrzeb pacjenta w leczeniu rzadkiej choroby genetycznej). N Engl J Med. Online 15 maja 2025 r. DOI: 10.1056/NEJMoa2504747.

Źródło: Children’s Hospital of Philadelphia