Zmiana smaku i węchu podczas leczenia modulatorami CFTR – dlaczego jedzenie smakuje inaczej?

Wprowadzenie wysokoefektywnej terapii modulatorami CFTR zasadniczo zmieniło rokowanie i jakość życia pacjentów z mukowiscydozą. Wraz z poprawą funkcji płuc, zmniejszeniem liczby zaostrzeń i przyrostem masy ciała pojawiła się jednak nieoczekiwana grupa zgłoszeń od pacjentów: zmiana w odbiorze smaków i zapachów. Niektórzy opisują, że ulubione potrawy stały się mdłe lub niesmaczne, inni – że odzyskali zapachy, których nie czuli od dziecka, a jeszcze inni skarżą się na metaliczny posmak po porannej dawce leku. Rozumienie mechanizmów stojących za tymi doznaniami ma znaczenie praktyczne: wpływa na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych, na sposób przyjmowania leku z posiłkiem oraz na ryzyko zaburzeń odżywiania.

Skala zjawiska i co właściwie zgłaszają pacjenci

W codziennej praktyce ośrodków leczenia mukowiscydozy pacjenci po włączeniu eleksakaftoru/tezakaftoru/iwakaftoru (ETI, w Polsce zarejestrowanego pod nazwą Kaftrio) coraz częściej zgłaszają zmianę odbioru jedzenia. Warto jednak pamiętać, że literatura lepiej dokumentuje wpływ ETI na nos, zatoki i węch niż bezpośredni wpływ na samo odczuwanie smaku. Pacjenci opisują kilka odmiennych zjawisk, które łatwo sprowadzić do jednego rozpoznania, choć fizjologicznie mogą mieć różne źródła. Część osób mówi o powrocie zmysłu węchu – wyczuwają zapach kawy, perfum partnera czy kwiatów ogrodowych, których wcześniej nie potrafili rozróżnić. Inni zgłaszają, że jedzenie nagle stało się intensywniejsze do tego stopnia, że potrawy z dzieciństwa, dotychczas neutralne, stają się przesadnie słodkie albo gorzkie. Trzecia grupa skarży się na metaliczny posmak utrzymujący się przez kilka godzin po przyjęciu porannej dawki leku, a czwarta – paradoksalnie – na zubożenie smaku i zanik chęci do jedzenia, co u pacjentów wcześniej leczonych dietą wysokokaloryczną budzi szczególny niepokój.

W literaturze nie istnieje jednolite określenie „zmiany smaku po Kaftrio”, ponieważ pod jednym objawem klinicznym kryją się różne mechanizmy: zmiana progu wykrywania substancji smakowych, modyfikacja transmisji w kubku smakowym, zmiana retronasalnej percepcji aromatów (czyli złożonego wrażenia smakowo-zapachowego) oraz efekt zmniejszenia przewlekłego stanu zapalnego w jamie nosowej. Brytyjska Agencja Regulacyjna (MHRA) w aktualnych komunikatach bezpieczeństwa Kaftrio zwraca uwagę głównie na rzadkie działania niepożądane o charakterze psychicznym (zaburzenia nastroju, snu, koncentracji), nie wymieniając zmian smaku jako działania wymagającego natychmiastowej interwencji ^[1]. To istotny kontekst – zmiana smaku w większości przypadków nie jest sygnałem alarmowym, lecz konsekwencją głębszych przekształceń, jakie ETI wywołuje na poziomie błon śluzowych, zatok i prawdopodobnie samych komórek smakowych.

Smak a wrażenie smakowo-zapachowe – dlaczego to nos decyduje, jak coś smakuje

Aby zrozumieć, dlaczego pacjenci na Kaftrio zgłaszają zmiany w odbiorze jedzenia, trzeba odróżnić dwa pojęcia, które w języku potocznym używamy zamiennie. Smak (odczuwanie smaku) to percepcja pięciu podstawowych jakości – słodkiego, słonego, kwaśnego, gorzkiego i umami – przez kubki smakowe języka i jamy ustnej. Złożone wrażenie smakowo-zapachowe (ang. flavor/flavour; potocznie „smak potrawy”) to znacznie bogatsze doznanie, które powstaje w mózgu z połączenia informacji smakowej, somatycznej (temperatura, tekstura, ostrość kapsaicyny) oraz, w dużym stopniu, węchowej. Co istotne, ten komponent węchowy nie jest tym samym co wąchanie nosem – to tak zwany węch retronasalny, w którym lotne związki uwolnione z pokarmu w jamie ustnej przemieszczają się drogą retronasalną przez nosogardło do nabłonka węchowego w górnej części jamy nosowej ^[2].

Duża część tego, co odbieramy jako „smak” potrawy, jest w rzeczywistości zależna od węchu retronasalnego, choć popularne twierdzenia o dokładnym udziale procentowym, na przykład „80% smaku to węch”, są uproszczeniem i nie mają jednej uniwersalnej wartości dla wszystkich produktów i sytuacji ^[3]. To wyjaśnia banalne, ale często niedoceniane zjawisko: gdy przeziębienie zatyka nos, jedzenie staje się mdłe, mimo że kubki smakowe na języku działają poprawnie. Zapach truskawki nie dociera do nabłonka węchowego, więc mózg otrzymuje wyłącznie informację „słodkie i lekko kwaśne”, bez specyficznego profilu „truskawki”. Złożone wrażenie smakowo-zapachowe rozpada się wtedy na komponenty. Ten mechanizm jest centralny dla zrozumienia, dlaczego pacjenci z mukowiscydozą – u których nos i zatoki są przewlekle zajęte – od dziecka mogą funkcjonować z istotnie zubożonym repertuarem smakowo-zapachowym, nawet jeśli sami tego nie zgłaszają.

Mukowiscydoza jako choroba zmysłów chemicznych

Kubki smakowe języka, podniebienia i nagłośni zawierają komórki receptorowe wyposażone w receptory metabotropowe (typu GPCR) dla smaku słodkiego, gorzkiego i umami oraz kanały jonowe dla smaku słonego (ENaC) i kwaśnego (OTOP1). Każda jakość smakowa jest przetwarzana przez wyspecjalizowany typ komórki kubka smakowego, ale sygnały spotykają się dopiero w centralnym układzie nerwowym ^[4]. Nabłonek węchowy, umiejscowiony w szczelinie węchowej w sklepieniu jamy nosowej, zawiera neurony czuciowe pierwotne (OSN), komórki podporowe, komórki mikrokosmkowe oraz gruczoły Bowmana, których wydzielina zawiesza i transportuje cząsteczki zapachowe do receptorów ^[5]. Zarówno odczuwanie smaku, jak i odczuwanie zapachów są więc systemami, które krytycznie zależą od warstwy cieczy okrywającej powierzchnię receptorową – śliny w jamie ustnej i śluzu węchowego w nosie. To prowadzi nas wprost do białka CFTR.

Białko CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) jest kanałem jonowym transportującym jony chlorkowe i wodorowęglanowe przez błony komórek nabłonkowych. Jego dysfunkcja prowadzi do odwodnienia powierzchniowej warstwy płynnej i powstawania gęstego, lepkiego śluzu – w drogach oddechowych, trzustce, drogach żółciowych, gruczołach potowych. Gen CFTR ulega ekspresji, a białko CFTR występuje także w nabłonku jamy nosowej i zatok przynosowych, w części komórek kubków smakowych oraz w komórkach podporowych nabłonka węchowego. Skutki tej ekspresji mają bezpośrednie znaczenie dla zmysłów chemicznych.

Zatoki – wieloletni, skąpoobjawowy stan zapalny

U około 40–70% chorych na mukowiscydozę występują objawy przewlekłego zapalenia zatok przynosowych. Cechą wyróżniającą tę grupę jest jednak rozbieżność między obrazem klinicznym a zgłoszeniami pacjenta – zmiany w badaniu endoskopowym i tomografii komputerowej (TK) bywają bardzo zaawansowane (niemal całkowite zacienienie zatok, polipy nosa wypełniające przewody nosowe), podczas gdy chorzy raportują niewielkie dolegliwości. Dzieje się tak dlatego, że objawy te utrzymują się od najwcześniejszego dzieciństwa, a pacjent po prostu nigdy nie doświadczył innego stanu i traktuje upośledzoną drożność nosa jako swoją normę ^[6]. To istotny punkt psychologiczny – bardzo wielu pacjentów nie wie, że ich węch i złożone wrażenie smakowo‑zapachowe są zubożone, dopóki nie nastąpi poprawa.

U około 20% chorych w jamie nosa stwierdza się polipy, częściej u osób z wariantami CFTR związanymi z cięższym fenotypem. W badaniach obrazowych typowe są aplazja zatoki czołowej, hipoplazja zatok klinowych i przemieszczenie bocznej ściany zatoki szczękowej w kierunku jamy nosa. Profil zapalny błony śluzowej jest odmienny niż w „klasycznym” przewlekłym zapaleniu zatok – dominuje odpowiedź typu Th1 z wysokim stężeniem IFN‑γ i TNF, niską eozynofilią, naciekiem neutrofilowym błony śluzowej i upośledzonym transportem śluzowo‑rzęskowym ^[6]. Wszystko to powoduje, że szczelina węchowa, w której skupiają się neurony węchowe pierwotne, jest niemal stale narażona na działanie cytokin prozapalnych i zatkana gęstą wydzieliną.

Hiposmia od dawna obecna – niedostatecznie dostrzegana

Badania psychofizyczne potwierdzają to, co wskazują obrazowanie i histopatologia. W pracy Di Lullo i wsp. spośród 71 chorych na mukowiscydozę z przewlekłym zapaleniem zatok (CRS) aż 76,5% deklarowało prawidłowy węch, podczas gdy obiektywny test Sniffin’ Sticks wykazał normosmię tylko u 5,6%, hiposmię u 81,7% i anosmię u 12,7%. W grupie kontrolnej anosmii nie stwierdzono u nikogo ^[7]. Ta dramatyczna rozbieżność między subiektywną a zmierzoną zdolnością wąchania pokazuje, że mukowiscydoza jest chorobą zmysłu węchu w stopniu wcześniej niedostrzeganym. W innych badaniach częstość zaburzeń węchu u dorosłych chorych z CF szacuje się na 60–95% ^[8].

U dzieci i młodych dorosłych obraz jest nieco inny – nie tyle anosmia, ile dysgeuzja okazała się bardziej charakterystyczna dla mukowiscydozy. W prospektywnym badaniu Beermann i wsp. obejmującym 23 pacjentów z CF, 22 z pierwotną dyskinezą rzęsek (PCD) i 20 zdrowych kontroli, hipogeuzja występowała wyłącznie w grupie CF (17,4%). Najczęstszym deficytem było pomylenie smaku słonego z innymi jakościami – zjawisko częstsze u chorych z podwyższonym stężeniem chlorków w pocie (≥60 mmol/l). Co ciekawe, zaburzenia węchu były wyraźniejsze w grupie PCD niż CF, a zaburzenia smaku – odwrotnie. Dysfunkcja chemosensoryczna nie korelowała z aktualną funkcją płuc ani markerami zapalnymi ^[9].

To prowadzi do ważnego wniosku: zaburzenia smaku w mukowiscydozie nie są tylko „zatkanym nosem”. Część z nich wynika z zaburzonej funkcji CFTR w samych receptorach smakowych, w gruczołach ślinowych lub bezpośrednio w nabłonku węchowym. Te zaburzenia nie ustępują po prostym udrożnieniu nosa, choć – paradoksalnie – udrożnienie czasem ujawnia ich obecność.

Sygnały o pierwotnej dysfunkcji nabłonka węchowego

Przełomowe badanie opublikowane w Science Advances wykazało, że mukowiscydoza zmienia strukturę nabłonka węchowego i ekspresję genów dla receptorów węchowych niezależnie od stanu zapalnego. Sekwencjonowanie RNA z pojedynczych jąder komórkowych (single-nucleus RNA-seq) z nabłonka węchowego pacjentów z CF ujawniło zmienioną ekspresję genów receptorów węchowych oraz genów związanych z proliferacją komórek progenitorowych. Co kluczowe – te same zmiany potwierdzono w noworodkowym, wolnym od zapalenia modelu zwierzęcym CF, oraz wykazano ultrastrukturalne zmiany nabłonka i opuszki węchowej u tych zwierząt. Sam CFTR okazał się zbędny dla transdukcji sygnału zapachowego w neuronach, ale jego brak zaburzał morfologię i odnowę nabłonka. Innymi słowy – utrata węchu w mukowiscydozie ma podłoże strukturalne i molekularne, nie tylko zapalne ^[10].

CFTR w kubkach smakowych – najnowsze odkrycia

Jeszcze nowsze dane, przedstawione w 2025 roku w niepoddanym jeszcze recenzji preprincie bioRxiv, poszerzają rozumienie smaku w CF. Badacze wykazali obecność CFTR – zarówno transkryptów, jak i białka – w komórkach ludzkich kubków smakowych grzybowatych. Co więcej, farmakologiczne hamowanie CFTR w tych komórkach selektywnie modyfikowało odpowiedź na bodźce smakowe: bodźce gorzkie (denatonium) i słodkie (sukraloza) wywoływały istotnie większe odpowiedzi wapniowe, podczas gdy odpowiedź na kwas linolowy zmieniała się jedynie ilościowo (zwiększał się odsetek reagujących komórek). Hamowanie CFTR zwiększało także uwalnianie ATP indukowane bodźcem gorzkim, co sugeruje wzmocnienie kaskady transdukcji sygnału ^[11].

Jeśli wyniki tego preprintu zostaną potwierdzone w recenzowanych badaniach, będą miały duże znaczenie. Sugerują one, że CFTR może aktywnie regulować przetwarzanie sygnału smakowego na poziomie obwodowym, w sposób specyficzny dla rodzaju bodźca. Implikacja jest następująca: u pacjenta z CF, u którego CFTR jest dysfunkcyjny, kubki smakowe odpowiadają na słodkie i gorzkie bodźce w sposób ilościowo i jakościowo odmienny od osoby zdrowej. Gdy modulator częściowo przywróci funkcję CFTR, transdukcja smakowa dostraja się w stronę normy – co subiektywnie pacjent może odczuwać jako „inny smak”, „mocniejszy smak”, „obcy posmak”. Ten obraz pasuje do pierwszych klinicznych obserwacji.

Receptory gorzkiego – nieoczywista rola w drogach oddechowych

Ciekawym wątkiem mechanistycznym są receptory gorzkiego (T2R), wyrażane nie tylko na języku, ale także w komórkach nabłonka oddechowego górnych dróg oddechowych. T2R rozpoznają między innymi acyl-homoseryno-laktony i chinolony wydzielane przez bakterie Gram‑ujemne, w tym Pseudomonas aeruginosa – kluczowy patogen u chorych na mukowiscydozę. Aktywacja T2R wyzwala wapniozależną produkcję tlenku azotu (NO), który zwiększa częstość bicia rzęsek i ma działanie bakteriobójcze ^[12]. W przyszłości może to oznaczać, że zmiana w czuciu smaku gorzkiego u chorego z CF jest jednocześnie zmianą w obronie przeciwbakteryjnej śluzówki nosa, ale ten obszar wymaga dalszych badań.

Co naprawdę zmienia ETI w obrębie nosa i zatok

Nim przejdziemy do tego, co Kaftrio robi z postrzeganiem smaków, warto podsumować, co dziś wiadomo o jego wpływie na górne drogi oddechowe – bo to pierwszy mechanizm, który zmienia percepcję wrażenia smakowo‑zapachowego. Trójcząsteczkowa kombinacja eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor poprawia funkcję CFTR u pacjentów z odpowiednimi wariantami genu CFTR, w tym u wielu osób z co najmniej jedną kopią F508del. W badaniach klinicznych III fazy uzyskiwano wzrost odsetka wartości należnej FEV1 o około 10–14 punktów procentowych, redukcję zaostrzeń płucnych o około 63%, obniżenie stężenia chlorków w pocie o kilkadziesiąt mmol/l oraz bardzo dużą poprawę jakości życia mierzoną kwestionariuszowo ^{[13, 14]}.

Wpływ ETI na zatoki i jamę nosa udokumentowano w wielu badaniach obserwacyjnych. Po rozpoczęciu leczenia poprawiają się zgłaszane objawy nosowo‑zatokowe, obraz endoskopowy, część parametrów radiologicznych oraz – u części pacjentów – obciążenie polipami nosa ^[15]. W badaniach obrazowych u dzieci wykazano zmniejszenie nasilenia przewlekłego zapalenia zatok w MRI po włączeniu ETI; efekt ten obserwowano także u pacjentów wcześniej leczonych lumakaftorem/iwakaftorem ^[16]. Osobnym, wciąż badanym zjawiskiem jest zmiana mikrobiomu jamy nosowej i zatok, w tym zmniejszenie względnej obfitości Pseudomonas aeruginosa w niektórych kohortach leczonych ETI ^[17]. Dane te wspierają tezę, że poprawa drożności nosa i zatok może zmieniać dostęp lotnych związków zapachowych do nabłonka węchowego, ale nie oznaczają automatycznie pełnego powrotu prawidłowego węchu u każdego pacjenta.

Te dane to jedna strona medalu. Druga jest mniej spektakularna i wymaga uczciwego omówienia.

Smak i węch po włączeniu Kaftrio – synteza badań

Mimo że subiektywne zgłoszenia poprawy węchu są częste, obiektywne testy psychofizyczne pokazują obraz znacznie bardziej zniuansowany. Najczęściej cytowane prospektywne badanie Bacon i wsp. obejmowało 30 dorosłych z CF i CRS, którzy klinicznie rozpoczynali ETI. Badacze monitorowali funkcję węchu Smell Identification Test (SIT), jakość życia związaną z węchem (QOD) oraz odsetek zacienienia szczeliny węchowej (%OCO) w obrazowaniu. Wyniki po 6 miesiącach były rozczarowujące: średni wynik SIT pogorszył się nieznacznie, %OCO pozostało stabilne, a poprawa nastąpiła jedynie w jakości życia związanej z węchem. Autorzy zinterpretowali to jako brak poprawy ilościowej węchu po 6 miesiącach ETI mimo poprawy w innych parametrach zatokowych ^[18].

Z kolei w badaniu Tervo i wsp. pacjenci raportowali istotną poprawę subiektywną zmysłu węchu po 3 miesiącach ETI (p = 0,0036), a poprawa ta nie była mediowana zmianami w innych objawach nosowych ^[19]. Castellanos i wsp. wykazali poprawę wskaźników jakości życia związanych z zatokami u dzieci leczonych ETI, a w badaniu pediatrycznym Stapleton i wsp., obejmującym dzieci 6–11-letnie z CRS, ETI poprawiał objawy, obraz endoskopowy i radiologiczny zatok, lecz wynik testu identyfikacji zapachów (Sniffin’ Sticks Kids) nie poprawił się istotnie ^{[20, 21]}.

Migliorisi i wsp. w jednorocznym badaniu kliniczno-kontrolnym wykazali znaczne korzyści ETI w zakresie funkcji oddechowej, trzustkowej i potowej, ale nie analizowali bezpośrednio chemosensoryki ^[22]. Hevilla i wsp. monitorowali skład ciała, dietę, biomarkery i jakość życia po roku ETI – odnotowali wzrost masy ciała, zmianę składu ciała oraz zmianę nawyków żywieniowych, które mogą pośrednio sygnalizować zmianę odbioru wrażenia smakowo-zapachowego ^[23]. Dwuletnia obserwacja Miller i wsp. potwierdziła wcześniejsze wnioski – ETI poprawia jakość życia związaną z węchem, ale poprawa funkcji ilościowej (mierzona testami) jest umiarkowana, niejednolita i często wymaga dłuższego czasu obserwacji ^[24].

Można to ująć następująco: u części pacjentów po ETI zatoki i jama nosa poprawiają się szybciej niż obiektywnie mierzony węch. Jest to spójne z hipotezą, że wieloletnie zapalenie, niedrożność szczeliny węchowej i pierwotne zmiany w nabłonku węchowym mogą pozostawiać następstwa, które nie ustępują natychmiast po poprawie drożności nosa ^{[6, 10, 18, 24, 25]}. Z punktu widzenia neurologii węchu jest to prawdopodobne – neurogeneza w nabłonku węchowym jest możliwa, ale wymaga czasu, a zmiany w opuszce węchowej i korze węchowej spowodowane wieloletnim ograniczeniem bodźców aferentnych mogą wymagać celowanego treningu węchowego.

Dlaczego więc pacjenci mówią, że jedzenie smakuje inaczej? Próba syntezy mechanizmów

Połączenie omówionych dowodów pozwala zarysować spójny obraz tego, co dzieje się u pacjenta po włączeniu Kaftrio. Obraz ten jest złożony – zmiana w odbiorze jedzenia ma kilka równolegle działających przyczyn.

Mechanizm I: Odblokowanie szczeliny węchowej i powrót retronasalnej olfakcji

U chorego, który od dziecka miał zatkany nos, polipy i wypełnione zatoki, zapach truskawki przy żuciu po prostu nie docierał do receptorów węchowych. Po Kaftrio, w miarę jak zatoki się napowietrzają i polipy zmniejszają, kanały aerodynamiczne w jamie nosowej otwierają się. Złożone wrażenie smakowo-zapachowe – które dotychczas było głównie smakiem podstawowym (słodki/słony/kwaśny/gorzki/umami) – zaczyna zawierać komponent zapachowy, którego pacjent nie znał. Subiektywnie odczuwane jest to jako „mocniejszy smak”, „inne owoce”, „nagle czuję smak kawy”. To zjawisko najprawdopodobniej dominuje u pacjentów z dużą wyjściową obstrukcją nosa i ulega manifestacji w pierwszych tygodniach do miesięcy terapii, równolegle z poprawą objawów nosowo-zatokowych ^{[15, 18, 25]}.

Mechanizm II: Modyfikacja transdukcji w kubkach smakowych

Praca z bioRxiv 2025 sugeruje, że CFTR może modulować transdukcję smaku w komórkach kubków smakowych – szczególnie smaku gorzkiego i słodkiego. Ponieważ jest to preprint, należy traktować ten mechanizm jako biologicznie wiarygodną hipotezę, a nie jako definitywnie potwierdzony efekt kliniczny. Można jednak ostrożnie zakładać, że u chorego, u którego ETI częściowo przywraca funkcję CFTR, próg lub intensywność odczuwania słodkiego i gorzkiego może się zmieniać. Pacjent zauważa to jako „przesadną słodycz” w deserach, których wcześniej nie odczuwał jako mdłych, lub jako gorycz w warzywach, które wcześniej tolerował ^[11]. Mechanizm ten może też wyjaśniać, dlaczego część pacjentów po włączeniu Kaftrio przestaje lubić potrawy z dzieciństwa – rzeczywiście odbierają je inaczej.

Mechanizm III: Zmiany w gruczołach ślinowych i smaku słonego

Beermann i wsp. wykazali, że hipogeuzja u chorych na CF wiąże się przede wszystkim z trudnością w identyfikacji smaku słonego i koreluje z wysokim stężeniem chlorków w pocie. Autorzy interpretują to jako efekt zwiększonego stężenia soli w ślinie wynikającego z dysfunkcji CFTR w gruczołach ślinowych ^[9]. Po włączeniu modulatora stężenie chlorków w pocie zwykle istotnie się obniża, natomiast nie można automatycznie zakładać identycznej skali zmian w ślinie bez bezpośredniego pomiaru. Biologicznie prawdopodobne jest jednak, że poprawa funkcji CFTR w gruczołach ślinowych może zmieniać „słone tło” w jamie ustnej. W praktyce klinicznej może to oznaczać, że sól w pożywieniu zaczyna być wyczuwana inaczej – czasem intensywniej, jeśli wcześniejsze przewlekłe zasolenie śliny maskowało różnice między potrawami. Pacjent może opisywać, że potrawy, które solił do tej pory bardzo intensywnie, stały się przesolone bez zmiany przepisu.

Mechanizm IV: Posmak metaliczny i lekowe podłoże dysgeuzji

Dysgeuzja – w tym posmak metaliczny – jest udokumentowanym działaniem niepożądanym wielu leków; chemosensoryczne działania niepożądane mogą obejmować smak gorzki lub metaliczny, obniżenie czułości smaku i zniekształcenia percepcji ^[27]. Choć metaliczny posmak nie figuruje w głównych komunikatach bezpieczeństwa Kaftrio jako częste działanie niepożądane wymagające szczególnej interwencji, bywa zgłaszany przez pacjentów i nie powinien być lekceważony. Mechanizm może być wieloczynnikowy: bezpośredni smak substancji lub otoczki tabletki, zmiany w składzie i ilości śliny, suchość błony śluzowej jamy ustnej, refluks, kandydoza jamy ustnej albo wpływ innych równolegle stosowanych leków. Warto pamiętać, że Kaftrio przyjmowane jest z posiłkiem zawierającym tłuszcze – ma to znaczenie przede wszystkim dla biodostępności, a pośrednio także dla tego, jak pacjent odbiera aromaty i ewentualny posmak leku.

Mechanizm V: Powrót regulacji apetytu

U chorego z przewlekłym zapaleniem oskrzeli i zatok apetyt może być osłabiany przez przewlekły stan zapalny, wysiłek oddechowy, zaostrzenia, infekcje, dolegliwości żołądkowo-jelitowe i obciążenie terapią. ETI, poprawiając stan kliniczny wielu pacjentów, może zmniejszać część tych obciążeń i zmieniać relację pacjenta z jedzeniem. Pacjent, który dotąd jadł „bo musiał”, może zacząć jeść „bo jest głodny”. To zmienia subiektywne doświadczenie posiłku – głód nadaje jedzeniu pozytywne tło emocjonalne, którego brakowało wcześniej. W szerszym kontekście ta zmiana łączy się z ryzykiem nadwagi, otyłości, zmian obrazu ciała i zaburzeń odżywiania w erze modulatorów ^{[23, 26, 28]}.

Mechanizm VI: Zmiana ekspresji receptorów węchowych

Wreszcie, nie wolno zapominać o danych z Science Advances wskazujących, że nabłonek węchowy w CF ma pierwotnie zmienioną ekspresję receptorów węchowych ^[10]. Jeśli CFTR jest częściowo przywracany przez modulator, można teoretycznie spodziewać się stopniowej remodelacji nabłonka. Czy ta remodelacja jest pełna, częściowa czy długotrwale niepełna – nie wiadomo. Wielomiesięczne obserwacje Bacon i Miller sugerują, że pełen powrót funkcji ilościowej węchu na poziomie psychofizycznym nie następuje, mimo poprawy w jakości życia ^{[18, 24]}.

Wniosek mechanistyczny dla klinicysty

Zmiana smaku po włączeniu Kaftrio to wypadkowa kilku procesów: udrożnienia drogi retronasalnej (najszybciej), możliwej zmiany progu wykrywania smaku słodkiego, słonego i gorzkiego (na poziomie kubków smakowych i gruczołów ślinowych), zmiany apetytu i relacji z jedzeniem – prawdopodobnie związanej z poprawą ogólnego stanu klinicznego, mniejszym stanem zapalnym, mniejszym obciążeniem oddechowym i zmianą jakości życia – oraz, u części pacjentów, dysgeuzji zależnej od leku lub leków towarzyszących. Powrót funkcji węchu może być wolniejszy niż poprawa zatokowa i bywa niepełny, co wymaga akceptacji ze strony lekarza i pacjenta.

Praktyczne wskazówki dla zespołu CF

Edukacja pacjenta przed włączeniem leku

Przed rozpoczęciem terapii warto pacjenta i rodzinę uprzedzić, że percepcja smaku i węchu może się zmienić – najczęściej na lepsze, ale czasem w sposób trudny do zaakceptowania. Pacjent, który od lat lubi określone potrawy, może po kilku tygodniach Kaftrio nagle stwierdzić, że stały się one zbyt słodkie, zbyt słone, że ulubiona kawa „smakuje gorzko” albo że pomidor pachnie inaczej. Bez wcześniejszego ostrzeżenia może zinterpretować to jako uszkodzenie zmysłu i poszukiwać alternatywnych wyjaśnień. Pacjent w okresie pokwitania, u którego dochodzi do tego naturalna ewolucja preferencji smakowych, może być szczególnie zdezorientowany. Warto też uprzedzić, że niektóre osoby zauważą metaliczny posmak po przyjęciu porannej dawki leku – i że jest on zwykle przejściowy.

Sposób przyjmowania leku z posiłkiem

Kaftrio przyjmuje się rano, a dawkę iwakaftoru wieczorem; dawki powinny być przyjmowane z posiłkiem zawierającym tłuszcze, zwykle w odstępie około 12 godzin, zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) ^[29]. Z punktu widzenia odbioru smaku ma to dodatkową zaletę: tłuszcz jest ważnym nośnikiem aromatów, więc posiłek tłusty może częściowo maskować ewentualny posmak leku w przyjemnym kontekście smakowo‑zapachowym. Należy unikać grejpfrutów i soku grejpfrutowego ze względu na wpływ na CYP3A i ryzyko zwiększonej ekspozycji na lek. Pacjenci czasem zauważają, że niektóre produkty lub przyprawy wzmacniają posmak leku, a inne (np. masło, awokado, jajko, śmietana) go łagodzą. To indywidualne i można pacjenta zachęcić do empirycznego dopasowania posiłku, bez zmieniania zaleconego schematu leczenia.

Monitorowanie ryzyka żywieniowego

Zmiana smaku może iść w obie strony – od „nagle wszystko smakuje” (z ryzykiem szybkiego przyrostu masy ciała, a u części pacjentów – nadwagi i otyłości oraz zaburzeń odżywiania) po „nic mi nie smakuje” (z ryzykiem nieintencjonalnej utraty masy ciała). Dane z rejestru Cystic Fibrosis Foundation za 2022 rok wskazywały na rosnący odsetek dorosłych z CF w przedziale BMI nadwaga/otyłość: 65% dorosłych spełniało cele BMI dla CF, ale 13% było już w przedziale otyłości ^[28]. Jakościowe badania pacjentów na modulatorach pokazują, że osoby z CF zgłaszają zmiany w relacji z jedzeniem – od pozytywnych („zyskałem supermoc – czy tak czują się normalni ludzie?”) po niepokojące, łączące się z obrazem ciała i ryzykiem zaburzeń odżywiania ^{[26, 30]}. Każde włączenie Kaftrio powinno być powiązane z konsultacją dietetyczną i monitorowaniem stanu odżywienia.

Diagnostyka różnicowa zmian smaku

Nie każdy pacjent zgłaszający „inny smak” doświadcza go z powodu Kaftrio. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić: niedobory cynku (klasyczna przyczyna dysgeuzji często niedostrzegana), suchość błony śluzowej jamy ustnej, infekcje grzybicze (kandydoza), niedobory witaminowe (zwłaszcza niacyna, B12), refluks żołądkowo‑przełykowy, zaburzenia tarczycy, depresję (która sama w sobie zmienia percepcję wrażenia smakowo‑zapachowego), nikotynę i palenie (jeśli dotyczy starszego pacjenta z CF), inne leki (zwłaszcza inhibitory pompy protonowej, antybiotyki, leki przeciwgrzybicze) oraz infekcję wirusową, w tym COVID‑19, który ma znany wpływ na chemosensorykę. U pacjenta z CF zawsze trzeba też pomyśleć o nawrocie przewlekłego zapalenia zatok mimo modulatora.

Trening węchowy

U pacjentów, u których po Kaftrio nie następuje subiektywny powrót węchu, warto rozważyć systematyczny trening węchowy, najlepiej po konsultacji laryngologicznej. Polega on na codziennym, zwykle dwa razy dziennie przez kilka miesięcy, świadomym wąchaniu zestawu zapachów reprezentujących różne jakości aromatyczne (klasycznie: róża, eukaliptus, cytryna, goździk). Metoda ma udokumentowane zastosowanie w części zaburzeń węchu, zwłaszcza poinfekcyjnych i w wybranych postaciach przewlekłego zapalenia zatok, ale dane specyficzne dla mukowiscydozy i ETI są nadal ograniczone. Mimo to jest to prosta, niedroga i mało obciążająca interwencja, którą można włączyć jako element opieki rehabilitacyjnej ^[5].

Płukanie nosa solą hipertoniczną

U pacjentów z CF często stosuje się irygację jamy nosowej roztworami soli, w tym roztworami hipertonicznymi, zwykle za pomocą butelki do irygacji nosa. Płukanie pomaga usuwać zalegającą wydzielinę, a po szerokim chirurgicznym otwarciu zatok może być skuteczniejsze dzięki lepszemu dostępowi roztworu do jam zatok ^[6]. W kontekście percepcji wrażenia smakowo-zapachowego – poprawa drożności drogi retronasalnej przez regularne płukanie może wspierać efekt ETI, choć nie należy obiecywać pacjentowi szybkiego ani pełnego powrotu węchu. Edukacja w zakresie techniki płukania powinna być częścią rutynowej opieki, nie tylko w okresie zaostrzeń. U pacjentów po niedawno wykonanej operacji zatok efekt bywa najwyraźniejszy.

Współpraca z laryngologiem

U pacjentów z polipami nosa lub utrwalonymi zmianami zatokowymi, które utrzymują się mimo Kaftrio, wskazana jest konsultacja laryngologiczna. Coraz więcej danych wskazuje, że u części pacjentów po terapii ETI obciążenie polipowe i radiologiczne cechy choroby zatok mogą się zmniejszać, co u niektórych chorych może odsunąć lub ograniczyć potrzebę reoperacji ^{[15, 25]}. U innych jednak czynnościowa operacja endoskopowa zatok (FESS) może pozostać wskazana, szczególnie jeśli upośledzenie drożności nosa wpływa na sen, jakość życia i – co istotne dla naszego tematu – na chemosensorykę ^[6]. Współpraca laryngologa z zespołem CF powinna być rutynowa, nie tylko reaktywna.

Implikacje dla fizjoterapeuty oddechowego

Choć smak i węch mogą wydawać się odległym tematem od fizjoterapii oddechowej, w opiece nad pacjentem z CF pełnią rolę wskaźnika stanu zatok, drożności górnych dróg oddechowych i ogólnej skuteczności drenażu śluzowego. Fizjoterapeuta jest w wielu ośrodkach osobą, z którą pacjent ma najczęstszy kontakt – to dobra okazja do wczesnego wychwytywania zgłoszeń o zmianach smaku i wstępnej oceny ich kontekstu.

Drenaż górnych dróg oddechowych

Klasyczne techniki fizjoterapeutyczne w mukowiscydozie skupiają się na dolnych drogach oddechowych, ale u dziecka i dorosłego z CRS warto pamiętać także o górnych drogach oddechowych. Rola fizjoterapeuty polega tu przede wszystkim na edukacji dotyczącej higieny nosa, regularnej irygacji, oddychania przez nos oraz rozpoznawania objawów zaostrzenia zatokowego. Nie należy przedstawiać pozycjonowania z opuszczoną głową ani nebulizacji jako samodzielnie udowodnionych metod „udrażniania szczeliny węchowej”; powinny one wynikać z zaleceń zespołu CF i laryngologa. Pacjent, który w trakcie sesji fizjoterapii wyczuwa zmianę zapachu pomieszczenia lub aromatu nebulizatora, jest w zupełnie innej sytuacji niż pacjent, który nic nie czuje – to prosta wskazówka kliniczna, ale wymagająca interpretacji w kontekście całego obrazu choroby.

Edukacja oddechowa

Wielu pacjentów z CF od dzieciństwa oddycha przez usta z powodu zatkanego nosa. Po udrożnieniu zatok pod wpływem Kaftrio ten nawyk pozostaje. Świadoma reedukacja oddychania nosem nie tylko poprawia nawilżanie i ogrzewanie powietrza wdychanego (co ma znaczenie dla błony śluzowej dolnych dróg oddechowych), ale także zwiększa ekspozycję nabłonka węchowego na bodźce zapachowe – co jest formą naturalnego treningu węchowego. Dla fizjoterapeuty oddechowego jest to konkretne, praktyczne wskazanie do pracy z pacjentem na modulatorach.

Świadomość ryzyka żywieniowego

Fizjoterapeuta, widząc pacjenta regularnie, jako pierwszy zauważa zmiany masy ciała. W erze modulatorów przyrost masy ciała nie zawsze jest pozytywnym sygnałem – może wynikać z niezdrowej zmiany nawyków żywieniowych, którą potencjalnie napędza zmiana percepcji wrażenia smakowo-zapachowego. Z drugiej strony – nieoczekiwany spadek masy ciała u pacjenta leczonego Kaftrio nie powinien być automatycznie interpretowany jako pogorszenie stanu CF i może wymagać oceny dietetycznej z uwzględnieniem zaburzeń odbioru smaku. Komunikacja w zespole – fizjoterapeuta, dietetyk, lekarz prowadzący – jest kluczem.

Wczesne wykrywanie depresyjnych komponentów

U części pacjentów rozpoczynających ETI opisywano zaburzenia nastroju, snu i koncentracji, dlatego warto aktywnie pytać o samopoczucie psychiczne i kierować pacjenta do wsparcia psychologicznego, jeśli pojawiają się niepokojące objawy. Zmiany węchu i wrażenia smakowo‑zapachowego mogą same w sobie wpływać na emocje (np. drażliwość, lęk, zniechęcenie), zwłaszcza gdy pacjent odbiera je jako utratę kontroli nad codziennością. Komunikaty bezpieczeństwa MHRA dotyczące Kaftrio zwracają uwagę na rzadkie działania niepożądane o charakterze psychicznym ^[1], dlatego element przesiewowej oceny nastroju powinien być stałą częścią wizyt kontrolnych po włączeniu terapii.

Sytuacje szczególne

Pacjent pediatryczny

U dzieci wczesne wprowadzenie Kaftrio może zmniejszać wieloletnie deficyty chemosensoryczne związane z przewlekłym zapaleniem nabłonka węchowego. W Unii Europejskiej tabletki Kaftrio są wskazane u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, a granulat u dzieci od 2. do mniej niż 6. roku życia; szczegółowa kwalifikacja zależy od aktualnej ChPL, wariantu CFTR, masy ciała, postaci leku i zasad refundacji ^[29]. Z drugiej strony – dziecko, które dopiero kształtuje preferencje smakowe, może na Kaftrio rozwijać upodobania do potraw bardziej intensywnych aromatycznie, co wymaga uważnego prowadzenia żywieniowego. U młodszych pacjentów obraz dysgeuzji bywa nietypowy – to częściej trudność z identyfikacją smaku słonego niż klasyczna anosmia ^[9].

Pacjent z zaawansowaną chorobą oskrzelowo-płucną

U chorych z ACFLD (advanced cystic fibrosis lung disease) zmiana percepcji smaku po Kaftrio nakłada się na inne zmiany – często dramatyczną poprawę odczuwania duszności, zmianę wzorca oddychania i powrót apetytu. Pacjent może być przeciążony liczbą jednoczesnych zmian. Tu szczególnie ważne jest spokojne, etapowe omawianie tego, co się dzieje, oraz powiązanie zmian sensorycznych z poprawą kliniczną. U pacjentów oczekujących na przeszczep płuc niedobór masy ciała pozostaje istotnym ryzykiem – odzyskanie apetytu i poprawa wrażenia smakowo-zapachowego po Kaftrio bywa decydująca.

Pacjent po operacji zatok

Pacjenci po wcześniejszych operacjach zatok i z dobrym dostępem płuczącym osiągają lepsze efekty rehabilitacji węchowej po Kaftrio. Bacon i wsp. wykazali, że wcześniejsza chirurgia zatok wiąże się z większą poprawą jakości życia związanej z węchem na ETI ^[18]. To argument za rozważnym, ale nieodkładanym leczeniem chirurgicznym u wybranych pacjentów.

Pacjent z cukrzycą towarzyszącą CF

Chorzy z CFRD (cystic fibrosis–related diabetes) mogą doświadczać dodatkowych zaburzeń smaku zależnych od stanu metabolicznego. Bardzo intensywne zgłoszenia „przesadnej słodyczy” mogą wynikać zarówno z mechanizmu CFTR-zależnego, jak i z zaburzeń glikemii – warto wykluczyć hiperglikemię. Z drugiej strony – ETI może wpływać na tolerancję glukozy i przebieg CFRD w mukowiscydozie, co jest aktywnym tematem badań ^[31].

Kierunki przyszłych badań

Mimo rosnącej liczby publikacji w obszarze chemosensoryki w mukowiscydozie nadal brakuje jednoznacznych odpowiedzi na kilka pytań kluczowych dla praktyki. Po pierwsze – czy długotrwałe stosowanie ETI (powyżej 2 lat) prowadzi do dalszej remodelacji nabłonka węchowego i ostatecznego, choćby częściowego, powrotu funkcji ilościowej węchu. Po drugie – czy istnieją podgrupy pacjentów (zależne od mutacji, wieku rozpoczęcia terapii, wcześniejszej chirurgii zatok) o istotnie różnym rokowaniu chemosensorycznym. Po trzecie – czy wczesne włączenie modulatora w pediatrii zapobiega trwałym uszkodzeniom nabłonka węchowego, a jeśli tak, jakie jest okno czasowe. Po czwarte – jak praktycznie ocenić chemosensorykę w warunkach polskiego ośrodka CF (dostępność testów typu Sniffin’ Sticks, Taste Strips). Po piąte – jaki jest wpływ zmian smaku na zachowania żywieniowe w długim horyzoncie i ryzyko zaburzeń odżywiania.

Istotne badanie ERS – protokół „The impact of highly effective modulator therapy on sinusitis and dysosmia in young children with cystic fibrosis” – w trakcie realizacji ocenia objętość opuszki węchowej, stopień zacienienia szczeliny węchowej, ilościowe testy węchowe (Pediatric Smell Wheel) oraz jakość życia związaną z węchem u dzieci 2–8 lat przed i podczas HEMT (highly effective modulator therapy). Wyniki tego rodzaju projektów odpowiedzą na pytanie o pediatryczne okno terapeutyczne ^[32].

Podsumowanie

Zmiana odbioru jedzenia, smaku i węchu po włączeniu eleksakaftoru/tezakaftoru/iwakaftoru jest zjawiskiem obserwowanym klinicznie, przy czym najlepiej udokumentowane są zmiany dotyczące nosa, zatok i węchu. Zjawisko to rzadko trafia do oficjalnych komunikatów bezpieczeństwa. Mechanizm jest złożony – jest wypadkową udrożnienia drogi retronasalnej, możliwego wpływu przywrócenia funkcji CFTR na kubki smakowe i gruczoły ślinowe, poprawy ogólnego stanu klinicznego i zmiany apetytu oraz prawdopodobnie powolnej remodelacji nabłonka węchowego. Subiektywne zgłoszenia poprawy znacznie wyprzedzają obiektywne pomiary, a u części pacjentów funkcja ilościowa węchu nie wraca w pełni nawet po dwóch latach terapii.

Dla lekarza prowadzącego i fizjoterapeuty oddechowego oznacza to praktyczne zadania: uprzedzenie pacjenta przed włączeniem leku, monitorowanie stanu odżywienia po kilku miesiącach, edukacja w zakresie techniki płukania nosa solą hipertoniczną, rozważenie treningu węchowego u pacjentów z utrzymującą się hiposmią oraz wczesne wychwytywanie sygnałów depresyjnych związanych z dysfunkcją chemosensoryczną. Obraz kliniczny mukowiscydozy w erze modulatorów istotnie się zmienia – i w kontekście chemosensoryki, jak w wielu innych obszarach, nasze wytyczne dopiero się kształtują. Tym ważniejsza jest świadomość lekarza prowadzącego, że pacjent zgłaszający, iż „jedzenie smakuje inaczej”, nie zmyśla i nie przesadza – opisuje rzeczywiste zmiany biologiczne zachodzące w przebiegu jego choroby i leczenia.

Bibliografia

Źródła naukowe

1. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Kaftrio (ivacaftor, tezacaftor, elexacaftor): risk of psychological side effects. Drug Safety Update. 2025;18(10):1. Published 7 May 2025.
2. Spence C. Multisensory flavor perception. Cell. 2015;161(1):24–35. doi:10.1016/j.cell.2015.03.007.
3. Spence C. Just how much of what we taste derives from the sense of smell? Flavour. 2015;4:30. doi:10.1186/s13411-015-0040-2.
4. Roper SD, Chaudhari N. Taste buds: cells, signals and synapses. Nat Rev Neurosci. 2017;18(8):485–497. doi:10.1038/nrn.2017.68.
5. Martens K, Steelant B, Bullens DMA. Olfactory loss in rhinosinusitis: mechanisms of loss and recovery. Int J Mol Sci. 2024;25(8):4460. doi:10.3390/ijms25084460.
6. Stone RG, Short C, Davies JC, McNally P. Chronic rhinosinusitis in the era of CFTR modulator therapy. J Cyst Fibros. 2024;23(2):208–213. doi:10.1016/j.jcf.2023.08.009.
7. Di Lullo AM, Iacotucci P, Comegna M, Amato F, Dolce P, Castaldo G, Cantone E, Carnovale V, Iengo M. Cystic Fibrosis: The Sense of Smell. Am J Rhinol Allergy. 2020;34(1):35–42. doi:10.1177/1945892419870450.
8. Pluznick JL, Wackym PA. Olfactory dysfunction in cystic fibrosis: impact of CFTR modulator therapy. J Cyst Fibros. 2021;20(6):1147–1153. doi:10.1016/j.jcf.2021.09.014.
9. Beermann LC, Demski LS, Eitner L, Dillenhöfer S, Schlegtendal A, Mallon C, Brinkmann F, Maier C, Lücke T, Hoffmann AT. Taste and Smell Disorders in Children and Young Adults With Cystic Fibrosis and Primary Ciliary Dyskinesia-A Prospective Comparative Study. Pediatr Pulmonol. 2025;60:1–10. doi:10.1002/ppul.71419.
10. Caballero I, Mbouamboua Y, Weise S, et al. Cystic fibrosis alters the structure of the olfactory epithelium and the expression of olfactory receptors affecting odor perception. Sci Adv. 2025;11(9):eads1568. doi:10.1126/sciadv.ads1568.
11. Iyer S, Montmayeur JP, Hunt WD, Dotson CD. The Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) Modulates the Functional Output of Human Taste Bud Cells. bioRxiv. 2025. Preprint, nie po recenzji. doi:10.64898/2025.12.31.697221.
12. Lee R, Hariri BM, McMahon DB, Chen B, Doghramji L, Adappa ND, Palmer JN, Kennedy DW, Jiang P, Margolskee RF, Cohen NA. Bitter and sweet taste receptors regulate human upper respiratory innate immunity. J Clin Invest. 2014;124(3):1393–1405. doi:10.1172/JCI72094.
13. Keating D, Marigowda G, Burr L, et al. VX-445–tezacaftor–ivacaftor in patients with cystic fibrosis and one or two Phe508del alleles. N Engl J Med. 2018;379(17):1612–1620. doi:10.1056/NEJMoa1807120.
14. Middleton PG, Mall MA, Dřevínek P, et al. Elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N Engl J Med. 2019;381(19):1809–1819. doi:10.1056/NEJMoa1908639.
15. Stapleton AL, Kimple AJ, Goralski JL, Nouraie SM, Branstetter BF, Shaffer AD, Pilewski JM, Senior BA, Lee SE, Zemke AC. Elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor improves sinonasal outcomes in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2022;21(5):792–799. doi:10.1016/j.jcf.2022.03.002.
16. Wucherpfennig L, Becker JKZ, Wuennemann F, et al. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor improves chronic rhinosinusitis detected by magnetic resonance imaging in children with cystic fibrosis on long-term therapy with lumacaftor/ivacaftor. J Cyst Fibros. 2024;23(2):234–241. doi:10.1016/j.jcf.2024.01.004.
17. Zemke AC, Hilliam Y, Stapleton AL, Kimple AJ, Goralski JL, Shaffer AD, Pilewski JM, Senior BA, Lee SE, Cooper VS. Elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor decreases Pseudomonas abundance in the sinonasal microbiome in cystic fibrosis. Int Forum Allergy Rhinol. 2024;14(5):928–938. doi:10.1002/alr.23288.
18. Bacon DR, Stapleton A, Goralski JL, et al. Olfaction before and after initiation of elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor in a cystic fibrosis cohort. Int Forum Allergy Rhinol. 2022;12(2):223–226. doi:10.1002/alr.22891.
19. Tervo JP, Hudson JD, Aronson J, et al. Olfaction, body mass index, and quality of life with cystic fibrosis combination therapy. Int Forum Allergy Rhinol. 2023. doi:10.1002/alr.23209.
20. Castellanos CX, Osterbauer B, Hasday S, Keens TG, Koempel J, Ference EH. Improvement in sinonasal quality-of-life indicators for pediatric patients with cystic fibrosis treated with elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor. Int Forum Allergy Rhinol. 2023;13(1):72–75. doi:10.1002/alr.23036.
21. Stapleton AL, Kimple A, Goralski JL, Beswick DM, Gupta A, Li DA, Branstetter BF, Nouraie SM, Shaffer AD, Senior B, Zemke AC. Elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor improves sinonasal outcomes in young children with cystic fibrosis. Int Forum Allergy Rhinol. 2025;15(7):706–714. doi:10.1002/alr.23555.
22. Migliorisi G, Collura M, Ficili F, Pensabene T, Bongiorno D, Collura A, Di Bernardo F, Stefani S. Elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor as a final frontier in the treatment of cystic fibrosis: definition of the clinical and microbiological implications in a case-control study. Pharmaceuticals. 2022;15(5):606. doi:10.3390/ph15050606.
23. Hevilla F, Porras N, Girón MV, García-Olivares M, Padial M, Sánchez-Torralvo FJ, Olveira C, Olveira G. Impact of elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor therapy on body composition, dietary intake, biomarkers, and quality of life in people with cystic fibrosis: a prospective observational study. Nutrients. 2024;16(19):3293. doi:10.3390/nu16193293.
24. Miller JE, Oh E, Khatiwada A, Humphries SM, Wilson A, Vladar EK, Lynch DA, Taylor-Cousar JL, Beswick DM. Two-year impact of highly effective modulator therapy on olfactory dysfunction. Laryngoscope. 2024;134(6):2492–2494. doi:10.1002/lary.31447.
25. Sheikh S, Ho ML, Eisner M, et al. Elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor therapy for chronic sinus disease in cystic fibrosis. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2023. doi:10.1001/jamaoto.2023.2701.
26. Powers KE, Bustos A, McCoy J, Reid E, Scallorn E, Robichaud J, Bruce AS. Review of disordered eating behaviors in cystic fibrosis. Life. 2025;15(9):1355. doi:10.3390/life15091355.
27. Schiffman SS. Influence of medications on taste and smell. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2018;4(1):84–91. doi:10.1016/j.wjorl.2018.02.005.
28. Cystic Fibrosis Foundation. 2022 Patient Registry Annual Data Report. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation; 2023.
29. European Medicines Agency. Kaftrio – EPAR product information and summary of product characteristics. EMA; aktualna wersja online, dostęp: 8 maja 2026.
30. Greaney C, Bohan K, Tecklenborg S, et al. “I gained a superpower… is this how normal people feel?”: A qualitative exploration of dietary perceptions and experiences amongst adults living with cystic fibrosis in the modulator era. medRxiv. 2025. Preprint, nie po recenzji. doi:10.1101/2025.10.26.25338844.
31. Douglas TA, McMahon SK, Wainwright CE. Hitting the Sweet Spot: The Impact of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor on Glucose Tolerance in Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2025;211(10):1896–1897. Editorial. doi:10.1164/rccm.202508-1884ED.
32. Liu CM, Fischer JL, Zemanick ET, Woods JC, Markarian KK, Fain SB, Froh D, Heltshe SL, Hoffman LR, Humphries SM, Kramer EL, Ode KL, Lewis M, Li DA, Mata J, Milla SS, Niedbalski PJ, Sawatzky BD, Sim MS, Sullivan JS, Trout AT, Goss CH, Taylor-Cousar JL, Beswick DM. The impact of highly effective modulator therapy on sinusitis and dysosmia in young children with cystic fibrosis: a prospective study protocol. ERJ Open Res. 2025;11:00137-2024. doi:10.1183/23120541.00137-2024.

Uwaga edytorska: Artykuł ma charakter przeglądowy i edukacyjny. Nie zastępuje indywidualnych decyzji terapeutycznych podejmowanych przez zespół opieki nad pacjentem z mukowiscydozą. Każda zmiana leczenia, modyfikacja diety lub interwencja rehabilitacyjna wymaga konsultacji z prowadzącym ośrodkiem CF. Wszystkie dane bibliograficzne zostały zweryfikowane na dzień przygotowania artykułu; w piśmiennictwie szybko zmieniającym się czytelnik powinien sprawdzić aktualne pozycje rejestracyjne i wytyczne.