Terapia modulatorami CFTR-ETI wiązała się z poprawą stanu zatok u dzieci z mukowiscydozą

Dwunastomiesięczne leczenie eleksakaftorem, tezakaftorem i iwakaftorem wiązało się z poprawą objawów przewlekłego zapalenia błony śluzowej nosa i zatok przynosowych, obrazu endoskopowego i tomograficznego, czynności płuc oraz jakości życia dzieci i nastolatków z mukowiscydozą. Wyniki opublikowane w „Respiratory Medicine” wskazują jednak, że odpowiedź w obrębie zatok może być zróżnicowana, a jej zakres mogą modyfikować między innymi atopia oraz warianty genu TAS2R38.

Przewlekłe zapalenie zatok w mukowiscydozie

Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych jest jedną z najczęstszych pozapłucnych manifestacji mukowiscydozy. Nieprawidłowe funkcjonowanie białka CFTR prowadzi do zaburzeń transportu jonów i wody przez nabłonek, zagęszczenia wydzieliny oraz upośledzenia oczyszczania śluzowo-rzęskowego. Proces ten nie ogranicza się do oskrzeli – obejmuje również nabłonek jam nosa i zatok przynosowych.

U dzieci z mukowiscydozą zmiany zapalne w zatokach mogą rozwijać się wcześnie i nie zawsze odpowiadają nasileniu zgłaszanych dolegliwości. Część pacjentów ma wyraźne nieprawidłowości w badaniu endoskopowym lub tomografii komputerowej, mimo stosunkowo niewielkich objawów podmiotowych. U innych dominują przewlekła niedrożność nosa, wydzielina, kaszel, bóle lub uczucie rozpierania twarzy, zaburzenia węchu, oddychanie przez usta i pogorszenie jakości snu.

Znaczenie choroby górnych dróg oddechowych w mukowiscydozie wykracza poza miejscowe dolegliwości. Jama nosa i zatoki mogą pozostawać rezerwuarem drobnoustrojów obecnych również w dolnych drogach oddechowych. Dlatego kontrola choroby zatok jest ważnym elementem kompleksowej opieki prowadzonej wspólnie przez zespół leczenia mukowiscydozy i otorynolaryngologa.

Terapia skojarzona eleksakaftorem, tezakaftorem i iwakaftorem jest wysoce skuteczną terapią modulującą CFTR. Jej podstawowym celem jest poprawa ilości i funkcji białka CFTR u osób z odpowiednimi wariantami genu CFTR. Najlepiej udokumentowane korzyści obejmują poprawę czynności płuc, stanu odżywienia i jakości życia oraz zmniejszenie ryzyka zaostrzeń płucnych. Coraz więcej danych wskazuje jednak, że działanie ETI może obejmować również narządy i układy inne niż dolne drogi oddechowe.

Autorzy i ośrodki badawcze

Badanie zostało przeprowadzone przez wielospecjalistyczny zespół włoskich pediatrów, pulmonologów i otorynolaryngologów. Wśród autorów znaleźli się między innymi Rosamaria Terracciano, Raffaele Cerchione, Chiara Cimbalo, Paolo Buonpensiero, Antonella Tosco, Elena Cantone oraz Angela Sepe.

Głównym zapleczem badawczym były Paediatric Unit, Department of Translational Medical Sciences oraz Paediatric Unit, Department of Maternal and Child Health działające w ramach Cystic Fibrosis Regional Reference Center, University of Naples Federico II i A.O.U. Federico II w Neapolu.

W projekcie uczestniczyli także badacze z Department of Neuroscience, Reproductive and Odontostomatological Sciences – ENT Section, University of Naples Federico II, Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Scuola Medica Salernitana, Università di Salerno, SC of Pneumology and UTSIR, AORN Santobono-Pausilipon, University of Calabria oraz Unit of Otorhinolaryngology, Annunziata Hospital w Cosenzy.

Praca zatytułowana The Role of ETI Therapy in Managing Sinusitis in Cystic Fibrosis pediatric population: A Study on Clinical Outcomes została opublikowana online 28 lipca 2026 roku w czasopiśmie naukowym „Respiratory Medicine”.

Metodyka i oceniane parametry

Badanie miało charakter jednoośrodkowej, retrospektywnej analizy kohortowej. Objęto nim 54 pacjentów z mukowiscydozą w wieku od 6 do 18 lat, którzy rozpoczęli leczenie skojarzone eleksakaftorem, tezakaftorem i iwakaftorem. Średni wiek uczestników wynosił 11,5 roku, a odchylenie standardowe 3,6 roku.

Dane kliniczne, czynnościowe, laboratoryjne, mikrobiologiczne, endoskopowe i radiologiczne oceniano przed rozpoczęciem terapii ETI, a następnie po 12 miesiącach leczenia. Tak zaprojektowana analiza umożliwiała porównanie stanu tych samych pacjentów w dwóch punktach czasowych.

Ocena endoskopowa i radiologiczna

Nasilenie zmian widocznych podczas endoskopii nosa oceniano za pomocą skali Lund–Kennedy. Uwzględnia ona między innymi obecność polipów, obrzęku błony śluzowej, wydzieliny oraz innych cech zapalenia obserwowanych w jamach nosa.

Zmiany w tomografii komputerowej zatok klasyfikowano przy użyciu skali Lund–Mackay. Jest to półilościowy system oceniający stopień zacienienia poszczególnych zatok i kompleksów ujściowo-przewodowych. Wyższy wynik odpowiada większemu nasileniu zmian radiologicznych.

Objawy i jakość życia

Nasilenie objawów zatokowych oceniano przy użyciu wizualnej skali analogowej. Jakość życia związaną z mukowiscydozą analizowano za pomocą kwestionariusza CFQ-R, który obejmuje różne domeny funkcjonowania fizycznego, emocjonalnego i społecznego oraz wpływ objawów oddechowych i leczenia na codzienne życie pacjenta.

Czynność płuc i mikrobiologia

Jednym z dodatkowych punktów końcowych była zmiana FEV1, czyli natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej. Parametr ten jest podstawowym wskaźnikiem wykorzystywanym w monitorowaniu czynności układu oddechowego u chorych na mukowiscydozę.

Autorzy analizowali także wyniki badań mikrobiologicznych dróg oddechowych, zwracając szczególną uwagę na kolonizację przez Staphylococcus aureus. Ponadto oceniano współistnienie atopii oraz genotyp TAS2R38.

Najważniejsze wyniki terapii ETI

Po 12 miesiącach stosowania ETI autorzy odnotowali statystycznie istotną poprawę we wszystkich głównych analizowanych obszarach choroby zatok. Zmniejszyło się nasilenie objawów ocenianych przez pacjentów, poprawił się obraz endoskopowy nosa, a tomografia komputerowa wykazała zmniejszenie nasilenia zmian w zatokach przynosowych.

Poprawa nie ograniczała się do jednego sposobu pomiaru. Korzystne zmiany obejmowały jednocześnie subiektywną ocenę objawów, badanie endoskopowe oraz obrazowanie radiologiczne. Autorzy wskazali również na dodatnią korelację pomiędzy zmianą wyniku endoskopowego i radiologicznego, co oznacza, że poprawie widocznej podczas endoskopii towarzyszyła tendencja do poprawy obrazu tomograficznego.

Po roku leczenia stwierdzono także istotną poprawę FEV1 oraz wyniku kwestionariusza CFQ-R. Sugeruje to, że korzystne zmiany w obrębie górnych dróg oddechowych występowały równolegle z poprawą czynności płuc i jakości życia związanej z mukowiscydozą.

W okresie obserwacji żaden z 54 pacjentów nie wymagał operacji nosa ani zatok. Jest to klinicznie interesująca obserwacja, jednak nie można na jej podstawie stwierdzić, że terapia ETI całkowicie eliminuje potrzebę leczenia chirurgicznego. Badanie nie obejmowało równoległej grupy pacjentów nieleczonych ETI, a decyzje o operacji zależą między innymi od wyjściowego nasilenia choroby, obecności polipów, przebytych wcześniej zabiegów, objawów i praktyki danego ośrodka.

Zmniejszenie częstości kolonizacji przez Staphylococcus aureus

Po 12 miesiącach terapii odnotowano istotne zmniejszenie częstości kolonizacji dróg oddechowych przez Staphylococcus aureus. Wynik może mieć znaczenie w kontekście koncepcji wspólnych dróg oddechowych, zgodnie z którą górne i dolne drogi oddechowe tworzą powiązane środowiska mikrobiologiczne.

Badanie obserwacyjne nie pozwala jednak rozstrzygnąć, czy zmniejszenie wykrywalności bakterii było bezpośrednim skutkiem poprawy funkcji CFTR w nabłonku zatok, lepszego oczyszczania śluzowo-rzęskowego, zmian w leczeniu przeciwbakteryjnym, poprawy stanu dolnych dróg oddechowych czy współdziałania kilku czynników.

Znaczenie atopii i genu TAS2R38

Jednym z najbardziej interesujących elementów pracy była próba identyfikacji czynników odpowiadających za zróżnicowaną odpowiedź zatok na terapię ETI. Autorzy skoncentrowali się na atopii oraz polimorfizmach genu TAS2R38.

Atopia a odpowiedź radiologiczna

Pacjenci z cechami atopii uzyskali mniejszą poprawę radiologiczną niż uczestnicy bez atopii. Może to wskazywać, że współistniejący, zależny od mechanizmów immunologicznych proces zapalny ogranicza stopień ustępowania zmian w zatokach pomimo poprawy funkcji CFTR.

Wyniku tego nie należy interpretować jako dowodu, że ETI jest nieskuteczne u dzieci z atopią. Autorzy opisali różnicę w zakresie odpowiedzi radiologicznej, a nie brak korzyści klinicznej. Konieczne są dalsze badania pozwalające określić, czy u tej grupy pacjentów potrzebne jest bardziej intensywne lub odmiennie ukierunkowane leczenie miejscowe i przeciwzapalne.

TAS2R38 jako potencjalny gen modyfikujący

TAS2R38 koduje jeden z receptorów smaku gorzkiego. Poza udziałem w percepcji smaku receptor ten jest obecny również w obrębie dróg oddechowych i wiązany z mechanizmami wrodzonej odpowiedzi nabłonkowej. Poszczególne warianty genu mogą różnić się aktywnością funkcjonalną, dlatego TAS2R38 jest analizowany jako potencjalny modyfikator podatności na przewlekłe zapalenie zatok.

W badanej grupie genotyp TAS2R38 był związany z wyjściowym nasileniem zmian radiologicznych. Pacjenci z genotypem AVI/AVI mieli przed rozpoczęciem terapii wyższe wyniki w skali Lund–Mackay, a więc bardziej nasilone zmiany w tomografii komputerowej zatok.

Autorzy zaobserwowali także zależną od genotypu tendencję w odpowiedzi na ETI. Osoby z genotypem PAV/PAV wykazywały mniejszą poprawę radiologiczną. Jest to wynik wymagający szczególnie ostrożnej interpretacji. Genotyp związany z większym wyjściowym nasileniem choroby nie był tym samym genotypem, który wiązał się z tendencją do słabszej odpowiedzi radiologicznej.

Znaczenie kliniczne i ograniczenia badania

Wyniki wzmacniają argument, że skuteczna modulacja CFTR może przynosić korzyści obejmujące cały układ oddechowy, a nie wyłącznie oskrzela i miąższ płuc. U dzieci i nastolatków leczonych ETI poprawa dotyczyła objawów, jakości życia, czynności płuc, obrazu endoskopowego oraz zmian radiologicznych w zatokach.

Z perspektywy praktyki klinicznej badanie podkreśla potrzebę systematycznego uwzględniania górnych dróg oddechowych podczas oceny skuteczności leczenia mukowiscydozy. Poprawa spirometrii nie musi w pełni odzwierciedlać zmian w zatokach, a niewielkie nasilenie subiektywnych dolegliwości nie zawsze wyklucza istotne zmiany endoskopowe lub radiologiczne.

Rozsądne wydaje się zatem dalsze monitorowanie objawów zatokowych również po rozpoczęciu terapii ETI. U pacjentów z utrzymującą się niedrożnością nosa, ropną wydzieliną, zaburzeniami węchu, polipami, nawracającymi bólami głowy lub podejrzeniem powikłań nadal może być potrzebna specjalistyczna ocena otorynolaryngologiczna.

Terapia ETI nie powinna być przedstawiana jako automatyczny zamiennik wszystkich dotychczasowych metod leczenia przewlekłego zapalenia zatok. Decyzje dotyczące płukania nosa, leczenia miejscowego, antybiotykoterapii, glikokortykosteroidów donosowych lub zabiegów chirurgicznych muszą uwzględniać indywidualny obraz kliniczny, endoskopowy i radiologiczny.

Jakich danych potrzeba w kolejnych badaniach?

Przyszłe projekty powinny objąć większe i bardziej zróżnicowane populacje, umożliwiające wiarygodną analizę poszczególnych genotypów TAS2R38. Istotne będzie również uwzględnienie wcześniejszych operacji zatok, leczenia miejscowego, antybiotykoterapii, występowania polipów, rodzaju wariantów CFTR i wyjściowego zaawansowania choroby.

Warto byłoby ocenić, czy poprawa utrzymuje się przez kilka lat oraz czy przekłada się na zmniejszenie liczby zaostrzeń zatokowych, kursów antybiotykoterapii, zabiegów chirurgicznych i zakażeń dolnych dróg oddechowych. Potrzebne są także analizy pozwalające ustalić, czy wczesne rozpoczęcie ETI może ograniczać rozwój trwałych zmian strukturalnych w zatokach.

Wnioski

Dwunastomiesięczne leczenie eleksakaftorem, tezakaftorem i iwakaftorem wiązało się u dzieci i nastolatków z mukowiscydozą z poprawą objawów przewlekłego zapalenia nosa i zatok, obrazu endoskopowego, wyników tomografii komputerowej, czynności płuc oraz jakości życia. W czasie obserwacji żaden pacjent nie wymagał operacji zatok, a częstość kolonizacji przez Staphylococcus aureus uległa zmniejszeniu.

Jednocześnie wyniki wskazują, że odpowiedź zatok na ETI nie jest jednakowa u wszystkich pacjentów. Atopia wiązała się z mniejszą poprawą radiologiczną, natomiast warianty TAS2R38 mogły wpływać zarówno na wyjściowe nasilenie zmian, jak i na zakres odpowiedzi na leczenie.

Źródło: Respiratory Medicine, The Role of ETI Therapy in Managing Sinusitis in Cystic Fibrosis pediatric population: A Study on Clinical Outcomes.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.rmed.2026.109065