Przeciwciało mAb122 neutralizuje piocyjaninę i chroni makrofagi przed działaniem Pseudomonas aeruginosa

Monoklonalne przeciwciało stworzone przez zespół Nanobiotechnology for Diagnostics (Nb4D) z Institute of Advanced Chemistry of Catalonia (IQAC), należącego do Spanish National Research Council (CSIC), wykazało w badaniach in vitro zdolność do neutralizacji piocyjaniny – toksyny produkowanej przez bakterię Pseudomonas aeruginosa. Drobnoustrój ten jest uznawany przez World Health Organization za szczególnie niebezpieczny ze względu na wysoką oporność na niemal wszystkie klasy antybiotyków oraz częste występowanie w środowisku szpitalnym.

Wyniki badań opublikowano w czasopiśmie ACS Pharmacology & Translational Science. Autorzy zastosowali strategię określaną jako „anti-virulence”, czyli ukierunkowaną nie na eliminację bakterii, lecz na neutralizację jej kluczowego czynnika wirulencji – piocyjaniny. Takie podejście, w odróżnieniu od klasycznej antybiotykoterapii, nie wywiera presji selekcyjnej sprzyjającej rozwojowi lekooporności.

Pseudomonas aeruginosa jest jednym z najbardziej problematycznych patogenów na świecie. Charakteryzuje się wyjątkową zdolnością adaptacji oraz nabywania mechanizmów oporności na dostępne antybiotyki, co prowadzi corocznie do tysięcy zgonów wśród pacjentów z grup wysokiego ryzyka. Piocyjanina, będąca wtórnym metabolitem bakterii, odgrywa kluczową rolę w patogenezie zakażeń – indukuje śmierć komórek układu odpornościowego oraz zaburza regulację odpowiedzi zapalnej. Jej neutralizacja może stanowić alternatywną strategię terapeutyczną, ograniczającą konieczność stosowania antybiotyków i ryzyko powstawania nowych mechanizmów oporności.

Lluïsa Vilaplana z IQAC-CSIC, pierwsza autorka pracy, podkreśla pilną potrzebę opracowywania nowych metod leczenia zakażeń wywołanych przez ten patogen. Zwraca uwagę, że wysoka adaptacyjność bakterii doprowadziła do powstania silnej oporności na standardowe antybiotyki, co wymusza rozwój nowych strategii terapeutycznych ograniczających progresję zakażeń oraz rozprzestrzenianie się szczepów wielolekoopornych.

Monoklonalne przeciwciało mAb122

W odpowiedzi na to wyzwanie badacze opracowali w modelu myszy monoklonalne przeciwciało oznaczone jako mAb122, zaprojektowane tak, aby specyficznie wiązało piocyjaninę i blokowało jej działanie biologiczne. Przeciwciało monoklonalne jest białkiem wytwarzanym laboratoryjnie, rozpoznającym z wysoką swoistością pojedynczy antygen, co umożliwia selektywne zahamowanie jego aktywności.

Skuteczność mAb122 oceniano w hodowlach makrofagów eksponowanych na różne stężenia piocyjaniny. Uzyskane wyniki wykazały, że przeciwciało istotnie redukuje uszkodzenia komórkowe indukowane przez toksynę oraz znacząco zwiększa przeżywalność komórek układu odpornościowego. Co istotne, podawane samodzielnie nie wykazywało efektów cytotoksycznych, co stanowi kluczowy warunek dalszego rozwoju przedklinicznego.

Pilar Marco, kierująca zespołem Nb4D w IQAC, podkreśla potencjał tej koncepcji terapeutycznej. W przeciwieństwie do antybiotyków, które dążą do eliminacji drobnoustroju, strategia antywirulencyjna ma na celu neutralizację mechanizmu patogenności. Dzięki temu ogranicza się presję selekcyjną sprzyjającą powstawaniu oporności. Interwencja ta zmierza do „rozbrojenia” bakterii, a nie jej bezpośredniego zniszczenia.

Wpływ na odpowiedź zapalną

W badaniu przeanalizowano również wpływ przeciwciała na odpowiedź zapalną. Piocyjanina zaburza bowiem produkcję wielu cytokin zaangażowanych w regulację odpowiedzi immunologicznej. Chociaż mAb122 modyfikowało poziomy niektórych mediatorów zapalnych, konieczne są dalsze, pogłębione analizy w celu określenia pełnego profilu immunomodulacyjnego tej terapii oraz możliwości kontrolowania ewentualnych niepożądanych reakcji zapalnych w kolejnych etapach badań.

Neutralizacja piocyjaniny przy użyciu przeciwciała monoklonalnego stanowi zatem obiecującą strategię ochrony komórek efektorowych układu odpornościowego przed jednym z głównych czynników wirulencji Pseudomonas aeruginosa. Podejście to nie zmierza do eliminacji bakterii, lecz do ograniczenia jej zdolności do wywoływania uszkodzeń tkanek oraz ułatwienia skutecznego działania mechanizmów obronnych gospodarza.

Perspektywy dalszych badań

Obecne wyniki mają charakter przedkliniczny i ograniczają się do badań in vitro. Kolejnym etapem będą badania in vivo w modelach zwierzęcych, które pozwolą ocenić bezpieczeństwo, skuteczność oraz wpływ na ogólnoustrojową odpowiedź zapalną. Jeżeli rezultaty te potwierdzą dotychczasowe obserwacje, strategia ta może stać się bardziej swoistym i bezpiecznym narzędziem terapeutycznym w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie wielolekooporne, szczególnie w środowisku szpitalnym.

Źródło: ACS Pharmacology & Translational Science, Anti-pyocyanin Antibody Exhibits Cytotoxicity Protective Effects on Macrophages: A Promising Innovative Therapeutic Approach for Pseudomonas aeruginosa Infections
DOI: http://dx.doi.org/10.1021/acsptsci.5c00187