Nowe badania wyjaśniają przyczyny przewlekłego odrzucania przeszczepu płuca i wskazują potencjalne cele terapeutyczne

Część biorców przeszczepu płuca doświadcza jego odrzucenia w ciągu pięciu lat od operacji, jednak przez długi czas przyczyna tego zjawiska pozostawała tajemnicą. Zespół naukowców z Northwestern Medicine ujawnił właśnie mechanizmy stojące za przewlekłym odrzuceniem przeszczepu oraz zidentyfikował konkretne komórki i ścieżki molekularne, które mogą stać się celami dla nowych terapii.

Badanie opublikowane 22 października w czasopiśmie JCI Insight ujawnia, że po przeszczepieniu płuca pojawiają się nieprawidłowe komórki, które wchodzą ze sobą w szkodliwe „rozmowy”, prowadząc do stopniowego uszkadzania narządu i jego odrzucenia.

„Przewlekłe odrzucenie przeszczepu płuca było dotąd niezrozumiałym procesem – wiedzieliśmy, że występuje, ale nie rozumieliśmy dokładnie dlaczego” – powiedział dr Ankit Bharat, profesor chirurgii klatki piersiowej w Feinberg School of Medicine na Northwestern University i dyrektor wykonawczy Canning Thoracic Institute. – „Nasze badanie tworzy pierwszy kompleksowy mapowy opis komórkowy i molekularny tego procesu.”

Główna przyczyna zgonów po pierwszym roku od przeszczepienia

Na świecie wykonano dotychczas ponad 69 tysięcy przeszczepów płuc, z czego rocznie około 3–3,5 tysiąca w samych Stanach Zjednoczonych. Przewlekła dysfunkcja przeszczepionego płuca (CLAD, chronic lung allograft dysfunction) pozostaje główną przyczyną zgonów po pierwszym roku od transplantacji. Gdy się rozwinie, jedynym dostępnym rozwiązaniem pozostaje ponowny przeszczep, ponieważ brak skutecznych terapii.

Nowe badania oparte na analizie 1,6 miliona komórek pozwoliły odróżnić komórki pochodzące od dawcy od tych należących do układu odpornościowego biorcy. Okazało się, że między tymi populacjami zachodzi patologiczna komunikacja nasilająca procesy zapalne i włóknienie tkanki płucnej.

Wspólne mechanizmy dla wielu chorób płuc

Zespół naukowców odkrył typ komórek (KRT17 i KRT5), który odpowiada za rozwój zwłóknienia w wielu chorobach płuc, w tym w idiopatycznym włóknieniu płuc (IPF), śródmiąższowych chorobach płuc, POChP, uszkodzeniach po COVID-19 oraz odrzuceniu przeszczepu. Dzięki porównaniu danych z różnych schorzeń powstała pierwsza kompleksowa mapa referencyjna pokazująca wspólne i unikalne cechy molekularne poszczególnych jednostek chorobowych.

„Porównując przewlekłe odrzucenie z innymi chorobami włókniejącymi płuca, zidentyfikowaliśmy zarówno wspólne, jak i specyficzne elementy molekularne. To oznacza, że leki opracowane dla jednej choroby mogą znaleźć zastosowanie w innej” – podkreśla dr Bharat.

Badacze odkryli także nieznane wcześniej populacje komórek w odrzuconych płucach, w tym „wyczerpane” limfocyty T oraz „nadaktywne” makrofagi, które utrzymują przewlekły stan zapalny i stymulują włóknienie.

Nowe cele dla leków

Dzięki analizie danych zidentyfikowano konkretne geny i szlaki sygnałowe – m.in. PDGF, GDF15 i TWEAK – napędzające proces zwłóknienia. Umożliwia to poszukiwanie nowych leków oraz ponowne wykorzystanie istniejących preparatów. Jak wskazuje dr Bharat, leki takie jak nintedanib (Ofev, Vargatef) i pirfenidon (Esbriet), obecnie stosowane w idiopatycznym włóknieniu płuc, mogą potencjalnie znaleźć zastosowanie w terapii odrzucania przeszczepu.

„Nasze odkrycia mają natychmiastowy potencjał translacyjny. Już rozpoczęliśmy prace nad opracowaniem terapii opartych na tych mechanizmach” – zaznacza badacz.

Nowe spojrzenie na włóknienie płuc

Choć celem badania było głównie zrozumienie CLAD, uzyskane dane mają znaczenie znacznie szersze – mogą pomóc w leczeniu wszystkich form włóknienia płuc. „Zidentyfikowane przez nas ścieżki molekularne i typy komórek są wspólne dla wielu schorzeń dotykających setek tysięcy pacjentów. To swoisty kamień z Rosetty w zrozumieniu mechanizmów prowadzących do zwłóknienia płuc” – podsumowuje dr Bharat.

Źródło: JCI Insight, Chronic lung-transplant rejection has been a black box. New study gives answers, drug targets