ERS Congress 2026: Mukowiscydoza i PCD pod wspólnym mianownikiem – diagnostyka funkcjonalna, mRNA i modele komórkowe

Mukowiscydoza (CF; ang. cystic fibrosis) i pierwotna dyskineza rzęsek (PCD; ang. primary ciliary dyskinesia) rozpoczynają się od zupełnie innych defektów molekularnych, ale w drogach oddechowych prowadzą do częściowo zbieżnego ciągu następstw: nieskutecznego oczyszczania śluzowo-rzęskowego, zalegania wydzieliny, zakażeń, przewlekłego zapalenia oraz postępującej przebudowy oskrzeli. Podczas ERS Congress 2026 w Barcelonie eksperci pokazali, że podobieństwo to może mieć znacznie większe znaczenie niż wspólnota objawów. CF i PCD stają się modelowymi chorobami, w których diagnostyka zmierza od nazwania jednostki chorobowej do biologicznej charakterystyki konkretnego pacjenta, a leczenie – od terapii następstw do ingerowania w mechanizm odpowiedzialny za chorobę.

W artykule:

• dlaczego mukowiscydozę i pierwotną dyskinezę rzęsek można analizować w ramach wspólnego modelu zaburzeń oczyszczania śluzowo-rzęskowego, mimo odmiennej etiologii obu chorób,
• jak diagnostyka CF i PCD przesuwa się od rozpoznania choroby w kierunku określania genotypu, fenotypu, endotypu i przewidywanej odpowiedzi na leczenie,
• jaką rolę odgrywają badania funkcji CFTR, organoidy, rozszerzone sekwencjonowanie, immunofluorescencja, fenotypowanie rzęsek i analizy wieloomiczne,
• co wiadomo o biologicznej heterogenności zapalenia w PCD oraz możliwościach terapii skierowanych przeciw mechanizmom neutrofilowym,
• jakie wyniki uzyskano w badaniu fazy 1b inhalacyjnej terapii mRNA RCT1100 u osób z PCD zależną od wariantów DNAI1,
• jak modele nabłonka oddechowego uzyskiwane z iPSC mogą służyć do oceny wariantów genetycznych, modelowania CF i PCD oraz poszukiwania nowych terapii.

Sympozjum łączące cztery perspektywy na CF i PCD

Sympozjum European Respiratory Society poświęcone wspólnym i odmiennym mechanizmom mukowiscydozy (CF) oraz pierwotnej dyskinezy rzęsek (PCD) połączyło cztery uzupełniające się perspektywy: patofizjologiczną, diagnostyczną, terapeutyczną oraz eksperymentalną. Wykłady prowadzili badacze i klinicyści bezpośrednio zaangażowani w diagnostykę oraz rozwój nowych metod leczenia obu chorób.

Andreas M. Matthaiou, MD, lekarz i badacz zajmujący się pulmonologią oraz chorobami oskrzeli, związany z 5th Department of Respiratory Medicine w Sotiria Thoracic Diseases General Hospital of Athens, a także z Laboratory of Molecular and Cellular Pneumonology, School of Medicine, University of Crete oraz Respiratory Physiology Laboratory, Medical School, University of Cyprus, postawił pytanie, czy CF i PCD – mimo odmiennego podłoża molekularnego – można rozpatrywać w ramach szerszej, wspólnej kategorii wrodzonych zaburzeń oczyszczania śluzowo-rzęskowego. Matthaiou prowadzi badania m.in. nad rozstrzeniami oskrzeli, mukowiscydozą i PCD; w materiałach naukowych i kongresowych jest również wskazywany jako doktorant University of Crete oraz badacz współpracujący z University of Cyprus.

Stephanie Duggins Davis, MD, Edward C. Curnen Jr. Distinguished Professor oraz Chair of the Department of Pediatrics w University of North Carolina at Chapel Hill, a zarazem Physician-in-Chief i Chief of Clinical Services w UNC Children’s, przedstawiła rozwój diagnostyki funkcjonalnej, charakterystyki molekularnej i endotypowania CF oraz PCD. Davis jest pulmonologiem dziecięcym, a do głównych obszarów jej działalności klinicznej i naukowej należą mukowiscydoza oraz pierwotna dyskineza rzęsek. W swoim wystąpieniu pokazała przejście od klasycznego modelu „objawy – rozpoznanie – leczenie” do medycyny precyzyjnej, w której rozpoznanie jest dopiero początkiem dalszej charakterystyki biologicznej pacjenta, obejmującej genotyp, fenotyp, endotyp oraz potencjalną odpowiedź na określone leczenie, czyli tzw. theratype.

Univ.-Prof. Dr. med. Heymut Omran, dyrektor Allgemeine Pädiatrie w Universitätsklinikum Münster i kierownik tamtejszego laboratorium badań nad rzęskami, należy do najbardziej doświadczonych europejskich badaczy PCD. Jest także koordynatorem ERN-LUNG PCD Core, europejskiej sieci skupiającej wyspecjalizowane ośrodki zajmujące się tą rzadką chorobą. Jego zespół od lat uczestniczy w identyfikowaniu genetycznych przyczyn PCD, rozwoju diagnostyki molekularnej i immunofluorescencyjnej oraz prowadzeniu międzynarodowych projektów klinicznych. Podczas ERS Congress 2026 Omran skoncentrował się na leczeniu ukierunkowanym na podstawowe mechanizmy choroby: od modulacji zapalenia i strategii stosowanych w przewlekłych chorobach oskrzeli po terapie molekularne. Szczególne miejsce w prezentacji zajęły pierwsze dane kliniczne dotyczące wziewnej terapii mRNA ukierunkowanej na defekt DNAI1 w PCD, której celem jest dostarczenie prawidłowego transkryptu do nabłonka dróg oddechowych i przywrócenie ekspresji białka niezbędnego do prawidłowej budowy i funkcji rzęsek.

PD Dr. rer. nat. Ruth Olmer, kierująca grupą badawczą w Leibniz Research Laboratories for Biotechnology and Artificial Organs (LEBAO) w Hannover Medical School, przedstawiła perspektywę biologii komórki i medycyny regeneracyjnej. Jej prace koncentrują się na wykorzystaniu ludzkich indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (hiPSC) do modelowania chorób płuc, w tym PCD. Grupa Olmer opracowuje modele nabłonka dróg oddechowych otrzymywane z komórek pacjentów, które po przeprogramowaniu do stanu pluripotencjalnego mogą być ponownie różnicowane w dojrzałe komórki nabłonka oddechowego. Pozwala to odtwarzać w warunkach laboratoryjnych konkretne defekty genetyczne i ich konsekwencje dla budowy rzęsek, częstości oraz wzorca ich ruchu, a także transportu śluzowo-rzęskowego. Takie modele mogą służyć nie tylko do badania patomechanizmów PCD i zależności genotyp-fenotyp, lecz również do testowania nowych leków, strategii korekcji genetycznej i terapii ukierunkowanych na określone warianty molekularne choroby.

Wspólny szlak uszkodzenia płuc, ale nie wspólna choroba

Podstawowe rozróżnienie jest kluczowe. Mukowiscydoza jest chorobą jednogenową związaną z patogennymi wariantami CFTR. Zaburzona funkcja białka CFTR zmienia transport jonów i wody przez nabłonek, prowadząc m.in. do nieprawidłowych właściwości warstwy płynnej na powierzchni dróg oddechowych i zagęszczenia wydzieliny. Rzęski mogą być strukturalnie prawidłowe, ale ich praca odbywa się w nieprawidłowym środowisku fizykochemicznym.

W PCD problem pierwotny jest inny. Choroba obejmuje heterogenną grupę genetycznie uwarunkowanych zaburzeń powstawania, budowy lub funkcji ruchomych rzęsek. Patogenne warianty w ponad 50 poznanych genach mogą powodować brak ramion dyneinowych, dezorganizację mikrotubul, defekty promieni radialnych, aparatu centralnego, zaburzenia składania struktur aksonemy albo niewystarczającą liczbę rzęsek. Aktualne wytyczne ERS i ATS podkreślają właśnie tę znaczną heterogenność biologiczną PCD. ^[1]

W obu sytuacjach końcowy efekt w drogach oddechowych może być podobny: transport śluzowo-rzęskowy jest niewydolny. Zalegająca wydzielina sprzyja zakażeniom i przewlekłej obecności drobnoustrojów, podtrzymuje odpowiedź zapalną, a kolejne epizody zaostrzeń i przewlekłe zapalenie prowadzą do uszkodzenia ściany oskrzeli, rozstrzeni oskrzeli i dalszego pogorszenia mechanizmów oczyszczania.

Ta różnica tłumaczy również odmienne spektrum pozapłucne. Mukowiscydoza jest chorobą wielonarządową, obejmującą m.in. trzustkę, przewód pokarmowy, wątrobę i układ rozrodczy. PCD może natomiast wiązać się z zaburzeniami lateralizacji narządów, przewlekłym zapaleniem błony śluzowej nosa i zatok przynosowych, chorobą ucha środkowego oraz zaburzeniami płodności wynikającymi z dysfunkcji ruchomych rzęsek i wici.

Od diagnozy do endotypu i teratypu

Jednym z głównych tematów wystąpienia Stephanie Davis była zmiana sposobu myślenia o diagnostyce. Tradycyjny model można uprościć do ciągu: objawy – rozpoznanie – leczenie. Pacjenci z tym samym rozpoznaniem są w takim podejściu traktowani jako grupa, dla której przewiduje się zbliżone postępowanie.

Model medycyny precyzyjnej dodaje dwa kolejne poziomy: endotyp i teratyp. Fenotyp opisuje to, co klinicznie obserwujemy u pacjenta. Genotyp wskazuje warianty genetyczne. Endotyp ma opisywać biologiczny mechanizm prowadzący do określonego obrazu choroby, natomiast teratyp – jej funkcjonalnie określoną podatność na konkretną interwencję terapeutyczną.

W praktyce oznacza to przejście od pytania „jaką chorobę ma pacjent?” do znacznie bardziej szczegółowego zestawu pytań: jaki jest defekt genetyczny, co robi on z białkiem, jak wpływa na funkcję komórki, jakie są mechanizmy wtórne, jak zmieniają się w czasie oraz czy komórki tego konkretnego pacjenta reagują na określoną terapię.

Mukowiscydoza jako model medycyny precyzyjnej

Mukowiscydoza jest jednym z najlepiej rozwiniętych przykładów tego sposobu postępowania. Droga diagnostyczna nie kończy się na stwierdzeniu charakterystycznego obrazu klinicznego czy nieprawidłowego stężenia chlorków w pocie. Coraz większe znaczenie mają dokładne genotypowanie CFTR, rozszerzone panele wariantów, sekwencjonowanie nowej generacji oraz metody funkcjonalne pozwalające bezpośrednio określić czynność białka CFTR.

Jest to szczególnie istotne u pacjentów z nietypowym obrazem klinicznym, granicznymi wynikami diagnostycznymi, rzadkimi wariantami albo wariantami, których konsekwencji funkcjonalnych nie można wiarygodnie przewidzieć wyłącznie na podstawie sekwencji DNA.

Przeznabłonkowa różnica potencjałów w nosie

Jednym z narzędzi przedstawionych przez Davis był pomiar przeznabłonkowej różnicy potencjałów w nosie (NPD; ang. nasal potential difference). Badanie wykorzystuje fakt, że transport sodu i chlorków przez nabłonek generuje mierzalne różnice potencjału elektrycznego. Zastosowanie kolejnych roztworów i substancji farmakologicznych pozwala ocenić charakterystyczną odpowiedź zależną od kanałów jonowych, w tym CFTR.

NPD jest szczególnie użyteczne jako badanie funkcjonalne w sytuacjach, w których wynik testu potowego i genotypowanie nie prowadzą do jednoznacznego rozpoznania. Nie zastępuje ono jednak całego procesu diagnostycznego i wymaga ścisłej standaryzacji technicznej oraz odpowiedniego doświadczenia ośrodka.

Pomiar prądu jelitowego

Innym narzędziem funkcjonalnym jest pomiar prądu jelitowego (ICM; ang. intestinal current measurement). Fragment nabłonka uzyskany z biopsji odbytnicy jest badany w komorze Ussinga, gdzie można mierzyć transport jonów i odpowiedź na bodźce aktywujące CFTR.

ICM pozwala określić resztkową aktywność CFTR i może wspierać funkcjonalną ocenę rzadkich wariantów o niejasnych konsekwencjach. W badaniach eksperymentalnych może również służyć do porównywania odpowiedzi nabłonka przed rozpoczęciem terapii modulatorem i podczas leczenia.

Komórki nabłonka pacjenta jako test odpowiedzi na modulatory

Szczególnie interesujące są modele uzyskiwane bezpośrednio od chorego. Komórki ludzkiego nabłonka nosa mogą być hodowane i poddawane badaniom elektrofizjologicznym, dzięki czemu można sprawdzić, czy określony wariant CFTR pozostawia resztkową aktywność kanału i czy jego funkcję można poprawić za pomocą określonego modulatora.

Przykładem zweryfikowanym w literaturze jest wariant F191V opisany przez McCravy’ego i współpracowników. Badania komórek pacjenta umożliwiły funkcjonalną charakterystykę rzadkiego wariantu i ocenę jego odpowiedzi na modulatory CFTR. ^[3]

Davis przedstawiła również dane dotyczące wariantu H954P. W zaprezentowanych hodowlach ludzkiego nabłonka nosa aktywność CFTR odpowiadała około 10% funkcji komórek bez CF, natomiast ekspozycja na eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor (ETI) zwiększała ją około trzykrotnie, do wartości zbliżonej do 30% funkcji kontrolnej. Dane te zostały w prezentacji oznaczone jako niepublikowane, dlatego mają przede wszystkim znaczenie jako ilustracja możliwości funkcjonalnego teratypowania.

Organoidy pozwalają przewidywać odpowiedź na modulatory CFTR

Jeszcze bardziej rozwiniętym modelem są organoidy pochodzące z komórek pacjenta. W mukowiscydozie szczególne znaczenie uzyskały organoidy jelitowe otrzymywane z materiału pobranego podczas biopsji odbytnicy.

Po pobudzeniu forskoliną aktywacja CFTR prowadzi do transportu jonów i wody do światła organoidu, a następnie jego pęcznienia. Stopień pęcznienia może więc stanowić funkcjonalny odczyt aktywności CFTR i odpowiedzi na modulatory.

W badaniu Berkers i współpracowników odpowiedź organoidów in vitro korelowała z odpowiedzią kliniczną ocenianą m.in. na podstawie zmiany ppFEV₁ oraz stężenia chlorków w pocie. Autorzy wykazali możliwość wykorzystania takiego systemu do identyfikowania pacjentów odpowiadających i nieodpowiadających na terapię. ^[2]

Genotyp CFTR nie wyjaśnia całej zmienności choroby

Rozwój terapii modulatorowych pokazał jednocześnie ograniczenie prostego modelu „wariant – terapia”. Nawet osoby o takim samym genotypie CFTR mogą istotnie różnić się nasileniem choroby i odpowiedzią na leczenie.

Wpływ mają m.in. geny modyfikujące, allele złożone, wiek, płeć, stopień istniejącego uszkodzenia płuc, środowisko, przewlekłe zakażenia, odpowiedź immunologiczna, farmakokinetyka, interakcje lekowe, wcześniejsze stosowanie modulatorów i przestrzeganie zaleceń terapeutycznych.

Dlatego kolejnym poziomem charakterystyki staje się profil biologiczny nabłonka i odpowiedzi immunologicznej. W przedstawionych badaniach analizowano ekspresję genów w nabłonku nosa osób kwalifikujących się do terapii ETI. Wyróżniano m.in. profile związane z odpowiedzią Th1, Th2 i Th17. Profil Th1-high przed rozpoczęciem leczenia był częściej obserwowany wśród osób spełniających przyjęte kryterium odpowiedzi na ETI.

Takie obserwacje nie tworzą jeszcze gotowego testu służącego do kwalifikacji do modulatorów. Pokazują jednak, że odpowiedź na leczenie może zależeć od znacznie szerszego środowiska molekularnego niż sam wariant CFTR.

PCD wymaga diagnostyki wielomodalnej

Jeżeli CF jest dobrym modelem medycyny precyzyjnej, PCD pokazuje, dlaczego taki model jest potrzebny. Pod nazwą pierwotnej dyskinezy rzęsek kryje się duża grupa różnych defektów biologicznych. Mogą one dotyczyć zewnętrznych ramion dyneinowych (ODA), wewnętrznych ramion dyneinowych (IDA), organizacji mikrotubul, promieni radialnych, aparatu centralnego, zakotwiczenia elementów aksonemy albo procesu multiciliogenezy.

Co więcej, prawidłowy lub niemal prawidłowy obraz ultrastruktury rzęsek w transmisyjnej mikroskopii elektronowej nie wyklucza PCD. Istnieją genotypy, w których zasadnicza nieprawidłowość dotyczy funkcji, a nie łatwo rozpoznawalnego obrazu ultrastrukturalnego.

Wspólne wytyczne ERS i ATS dotyczące diagnostyki PCD podkreślają konieczność stosowania odpowiednio dobranej kombinacji metod, obejmujących badania genetyczne, transmisyjną mikroskopię elektronową, analizę tlenku azotu w nosie, immunofluorescencję i ocenę ruchu rzęsek w mikroskopii wideo dużej prędkości. Żadne pojedyncze badanie nie odpowiada na wszystkie pytania diagnostyczne. ^[1]

Genotyp PCD ma znaczenie prognostyczne

Heterogenność genetyczna nie jest wyłącznie problemem diagnostycznym. Coraz więcej danych wskazuje, że określone genotypy wiążą się z różnym przebiegiem choroby płuc.

W międzynarodowej analizie 1236 genotypowanych osób z PCD wykazano istotne zależności pomiędzy genotypem a czynnością płuc. Mediana FEV₁ wyrażona jako z-score była w całej analizowanej grupie obniżona do -1,66. W grupach z wariantami CCNO, CCDC39 i CCDC40 wartości były niższe, odpowiednio około -3,26, -2,49 i -2,96, natomiast w grupach DNAH11 i ODAD1 pogorszenie było łagodniejsze. ^[4]

Jest to klinicznie istotny przykład endotypowania opartego na genotypie i jego konsekwencjach strukturalnych. Pacjent z defektem CCDC39/CCDC40 i dezorganizacją mikrotubul nie powinien być traktowany biologicznie jako odpowiednik pacjenta z wariantem DNAH11 tylko dlatego, że obaj spełniają kryteria rozpoznania PCD.

Sekwencjonowanie regionów niekodujących zwiększa wykrywalność przyczyn PCD

Standardowe panele genetyczne koncentrują się przede wszystkim na regionach kodujących. Nie rozwiązują jednak wszystkich przypadków PCD, w których fenotyp i pozostałe wyniki badań wskazują na chorobę genetyczną.

W badaniu Lizi Briggs i współpracowników przeanalizowano 496 pacjentów skierowanych do diagnostyki genetycznej PCD. Po rygorystycznej ocenie wariantów rutynowe badania pozwalały na pełne rozpoznanie genetyczne u 232 osób, czyli 46,8% analizowanej kohorty. U 86 pacjentów rozpoznanie genetyczne pozostawało niepełne.

U 42 z tych osób zastosowano sekwencjonowanie obejmujące regiony kodujące i niekodujące 17 genów PCD. Nowe potencjalnie patogenne warianty niekodujące znaleziono u 16 z 42 badanych, czyli u 38,1%. Wykrywano m.in. warianty głęboko intronowe wpływające na splicing i prowadzące do powstawania nieprawidłowych produktów RNA. ^[5]

Znaczenie takich badań wzrośnie dodatkowo, jeżeli terapie skierowane przeciw konkretnym defektom genetycznym PCD będą przechodziły do kolejnych faz badań klinicznych. Precyzyjne określenie wariantu przestaje wtedy być jedynie elementem rozpoznania – staje się potencjalnym warunkiem kwalifikacji do leczenia.

Immunofluorescencja i funkcjonalne fenotypowanie rzęsek

Genetyka jest tylko jednym poziomem charakterystyki PCD. Stephanie Davis zwracała uwagę na możliwość bezpośredniej oceny obecności i lokalizacji białek tworzących aparat rzęskowy za pomocą immunofluorescencji.

Materiał uzyskany ze szczoteczkowania nosa może być barwiony przeciwciałami skierowanymi przeciw określonym białkom rzęsek. W prawidłowych komórkach sygnał powinien pojawiać się w charakterystycznej lokalizacji. Brak białka, jego zmniejszona ilość albo nieprawidłowa lokalizacja mogą wskazywać na konkretną klasę defektu.

Rozwijane panele obejmują m.in. białka związane z DNAH5, DNAH11, RSPH9, SPEF2 i GAS8. Technika może uzupełniać analizę genetyczną i ultrastrukturalną, chociaż jej możliwości zależą od zakresu dostępnych, wystandaryzowanych przeciwciał i doświadczenia laboratorium.

Równolegle rozwijane są ilościowe metody oceny funkcji rzęsek. Oprócz tradycyjnego pomiaru częstotliwości ich uderzeń można analizować amplitudę ruchu, prędkość końcówki rzęski, powierzchnię nabłonka aktywnie uczestniczącą w ruchu oraz rzeczywistą zdolność do przesuwania cząstek po powierzchni warstwy śluzowej.

Podczas prezentacji pokazano m.in. koncepcję złożonego „Cilia Index Score” oraz obrazowanie ruchu cząstek związanych z rzęskami. Część tych danych miała charakter wstępny. Kierunek rozwoju jest jednak istotny: celem przestaje być wyłącznie stwierdzenie, czy rzęska „rusza się”, a staje się nim ilościowa charakterystyka tego, czy cały aparat rzęskowy wykonuje skuteczną pracę transportową.

Wieloomiczne endotypowanie PCD ujawnia różne mechanizmy zapalne

Jednym z najbardziej interesujących elementów prezentacji były analizy wykraczające poza sam aparat rzęskowy. W 2026 roku Ricardo Mosquera i współpracownicy opublikowali badanie obejmujące 76 osób: 51 pacjentów z genetycznie potwierdzoną PCD i 25 zdrowych uczestników kontrolnych. Zastosowano zintegrowane profilowanie ekspresji genów, proteomikę i metagenomikę. ^[6]

Materiał do analizy obejmował m.in. wymazy z jamy ustnej, ślinę i osocze. Badacze stwierdzili zwiększoną aktywność szeregu szlaków zapalnych, w tym związanych z NF-κB, stresem oksydacyjnym, TNF, Th1, Th2, Th17, TGF-β i receptorami Toll-podobnymi.

Co szczególnie ważne z punktu widzenia medycyny precyzyjnej, nie uzyskano jednego uniwersalnego profilu „zapalenia PCD”. Zidentyfikowano pięć profili zapalnych. Najczęściej obserwowano profil neutrofilowy z dominacją proteaz i wysoką aktywnością DPP-1 – u 78% badanych. Profil związany z rekrutacją neutrofili i wysoką aktywnością Th17 występował u 71%, wysokie Th2 u 51%, profil Th2/Th17-high u 47%, a profil Th2/Th17-low u 25% badanych. Profile te nie powinny być interpretowane jako pięć wzajemnie wykluczających się klinicznych kategorii.

Autorzy wykazali również znaczną zgodność profili molekularnych śliny i osocza. Jest to interesujące z perspektywy przyszłych biomarkerów, ponieważ wielokrotne pobieranie nieinwazyjnego materiału mogłoby być prostsze niż wykonywanie bardziej obciążających badań. Na obecnym etapie nie jest to jednak rutynowy test służący do podejmowania decyzji terapeutycznych.

PCD potrzebuje infrastruktury do badań klinicznych

Heterogenność PCD stwarza dodatkowy problem: liczba pacjentów z określonym genotypem może być bardzo mała. Nawet obiecująca terapia skierowana przeciw konkretnemu defektowi wymaga więc międzynarodowej współpracy, standaryzacji diagnostyki i wspólnych punktów końcowych.

Temu służy PCD Clinical Trial Network (PCD-CTN), utworzona w 2020 roku w ramach ERN-LUNG. Pierwotna publikacja opisująca sieć mówiła o 22 ośrodkach, natomiast w aktualizacji przedstawionej podczas ERS Congress 2026 wskazano już 30 ośrodków w 18 krajach. ^[12]

Równolegle rozwija się International PCD Registry. Rejestr został formalnie opisany już w 2016 roku ^[13], a według danych zaprezentowanych przez Heymuta Omrana w czerwcu 2026 roku uczestniczyło w nim 71 ośrodków, gromadzących informacje dotyczące 3540 osób.

Takie struktury są szczególnie istotne w erze terapii genotypowo swoistych. Do badania skierowanego przeciw defektowi jednego genu nie wystarczy bowiem „pacjent z PCD”. Potrzebny jest pacjent z odpowiednim genotypem, potwierdzonym fenotypem funkcjonalnym i stanem klinicznym spełniającym kryteria konkretnego protokołu.

Leczenie wspólnych następstw CF i PCD

Heymut Omran przedstawił CF i PCD jako dwie choroby, w których odmienny defekt początkowy uruchamia częściowo podobne błędne koło zmian w drogach oddechowych. Niewydolny transport śluzowo-rzęskowy sprzyja zakażeniom, przewlekłej obecności drobnoustrojów i nasileniu zapalenia neutrofilowego. Procesy te przyczyniają się następnie do obturacji, zaostrzeń, uszkodzenia ścian oskrzeli i rozstrzeni oskrzeli, co dodatkowo pogarsza oczyszczanie.

To wyjaśnia, dlaczego pewne kategorie interwencji – fizjoterapia układu oddechowego, leczenie zakażeń, wybrane strategie przeciwzapalne czy leczenie zaostrzeń – pojawiają się w obu chorobach. Nie oznacza jednak, że konkretna terapia skuteczna w CF może być automatycznie przeniesiona do PCD albo odwrotnie.

Dobrym przykładem są makrolidy. Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie BESTCILIA dostarczyło bezpośrednich danych dotyczących PCD. U 90 uczestników sześciomiesięczne stosowanie azytromycyny trzy razy w tygodniu zmniejszyło częstość zaostrzeń w porównaniu z placebo. Średnia liczba zaostrzeń wynosiła 0,75 wobec 1,62, a współczynnik częstości 0,45 (95% CI: 0,26-0,78; p=0,004). ^[7]

Z kolei zastosowanie azytromycyny w mukowiscydozie było oceniane w odrębnych populacjach i protokołach, m.in. w badaniu OPTIMIZE dotyczącym wczesnego zakażenia Pseudomonas aeruginosa. ^[8]

Proteazy neutrofilowe jako potencjalny cel terapeutyczny

Przewlekłe zapalenie neutrofilowe jest jednym z mechanizmów podtrzymujących uszkodzenie dróg oddechowych w rozstrzeniach oskrzeli. Neutrofile uwalniają proteazy serynowe, w tym elastazę neutrofilową, katepsynę G i proteinazę 3. Nadmierna aktywność tych enzymów może zwiększać uszkodzenie tkanek, wpływać na właściwości wydzieliny i zaburzać lokalne mechanizmy odporności.

Dipeptydylopeptydaza 1 (DPP-1), określana również jako katepsyna C, uczestniczy w aktywowaniu proteaz serynowych podczas dojrzewania neutrofili w szpiku. Zahamowanie DPP-1 pozwala więc wpływać na aktywność całej grupy enzymów jeszcze przed uwolnieniem dojrzałych neutrofili do krążenia.

Mechanizm ten został przetestowany klinicznie w rozstrzeniach oskrzeli niezwiązanych z mukowiscydozą. W badaniu fazy 2 WILLOW uczestników randomizowano do placebo lub brensokatibu w dawce 10 albo 25 mg. Obie dawki wydłużały czas do pierwszego zaostrzenia w porównaniu z placebo, odpowiednio przy p=0,03 i p=0,04. ^[9]

Z punktu widzenia PCD szczególnie interesujące jest zestawienie tych danych z opublikowanym w 2026 roku wynikiem badań wieloomicznych, w których profil DPP-1-high był najczęstszym z identyfikowanych profili zapalnych. Nie oznacza to jeszcze, że DPP-1 stanowi zwalidowany biomarker kwalifikacji pacjentów z PCD do określonej terapii. Tworzy jednak biologicznie spójną hipotezę wymagającą prospektywnej weryfikacji.

Najbardziej bezpośrednia strategia: naprawić brakującą funkcję rzęski

Leczenie zakażenia i zapalenia oddziałuje na następstwa PCD. Znacznie ambitniejszym kierunkiem jest próba ingerencji w sam defekt odpowiedzialny za niewydolność rzęsek.

W przypadku wariantów DNAI1 celem jest odtworzenie ekspresji białka będącego elementem zewnętrznego ramienia dyneinowego. Bez prawidłowej struktury dyneinowej rzęska nie może generować prawidłowego ruchu potrzebnego do skutecznego transportu śluzowo-rzęskowego.

RCT1100 zawiera mRNA DNAI1 zamknięte w nanocząstkach lipidowych zaprojektowanych do dostarczania materiału do nabłonka dróg oddechowych. Nie jest to edycja genomu. Dostarczone mRNA ma służyć komórce jako czasowa matryca do produkcji prawidłowego białka DNAI1.

RCT1100: badanie fazy 1b u pacjentów z wariantami DNAI1

Najważniejsze dane kliniczne przedstawione przez Omrana pochodziły z badania RCT1100-103 – otwartego, wielodawkowego badania fazy 1b przeprowadzonego w trzech specjalistycznych ośrodkach PCD w Danii, Niemczech i Stanach Zjednoczonych. Wyniki zostały opublikowane w 2026 roku w American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. ^[10]

Do badania włączono 14 osób z PCD spowodowaną patogennymi wariantami DNAI1. Dziesięciu uczestników było mężczyznami, cztery osoby kobietami. Mediana wieku wynosiła 35 lat, przy zakresie 19-51 lat, a mediana ppFEV₁ 71%, przy zakresie 54-113% wartości należnej.

RCT1100 podawano wziewnie za pomocą nebulizatora w dawce 5 mg trzy razy w tygodniu przez 12 tygodni. Trzynastu uczestników ukończyło cały okres leczenia. Ocenę oczyszczania śluzowo-rzęskowego całych płuc wykonywano metodą radioaerozolową na początku badania oraz w 4. i 12. tygodniu, a dodatkowy pomiar w 16. tygodniu miał charakter opcjonalny.

Sygnał poprawy oczyszczania śluzowo-rzęskowego

W 12. tygodniu u 8 z 14 uczestników, czyli 57,1%, stwierdzono bezwzględny wzrost jednogodzinnego oczyszczania śluzowo-rzęskowego o co najmniej 2 punkty procentowe względem wartości wyjściowej. U 3 osób, czyli 21,4%, wzrost wynosił co najmniej 5 punktów procentowych.

Średnia zmiana MCC względem początku badania wynosiła +2,1 punktu procentowego w 4. tygodniu i +1,8 punktu procentowego w 12. tygodniu. W 16. tygodniu średnia zmiana wynosiła -1,4 punktu procentowego. Ponieważ badanie było niewielkie, pozbawione grupy kontrolnej, a późniejszy pomiar nie był obowiązkowy u wszystkich uczestników, wyniku po zakończeniu terapii nie należy traktować jako definitywnego dowodu dotyczącego czasu utrzymywania się efektu.

Białko DNAI1 pojawiło się w aparacie rzęskowym

Szczególne znaczenie miały badania materiału z nabłonka oskrzelowego. Za pomocą immunofluorescencji wykazywano dodatnie zmiany ekspresji DNAI1, a w mikroskopii wideo dużej prędkości obserwowano zmiany aktywności rzęsek.

W prezentowanych obrazach białko DNAI1 było widoczne w aksonemie po inhalacyjnym dostarczeniu mRNA. Jest to istotne, ponieważ samo wykazanie mRNA w komórce byłoby niewystarczające. Aby terapia miała sens biologiczny, potrzebna jest synteza białka, jego prawidłowa lokalizacja w złożonej strukturze rzęski, a następnie odzyskanie przynajmniej części funkcji mechanicznej.

Właśnie połączenie tych obserwacji z sygnałem poprawy MCC autorzy interpretowali jako pierwsze kliniczne wskazanie, że terapeutyczne mRNA może zostać skutecznie dostarczone do ludzkich dróg oddechowych i ulec ekspresji w sposób prowadzący do biologicznie mierzalnego efektu. ^[10]

Jednocześnie po 12 tygodniach nie stwierdzono zmiany FEV₁. Jest to ważne ograniczenie interpretacji. Badanie fazy 1b nie zostało zaprojektowane ani zasilone statystycznie do wykazania wpływu na długoterminową progresję choroby płuc, zaostrzenia czy funkcję spirometryczną.

Bezpieczeństwo RCT1100

Wszyscy uczestnicy doświadczyli co najmniej jednego zdarzenia niepożądanego o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Zgodnie z publikacją nie stwierdzono poważnych zdarzeń niepożądanych ani zdarzeń stopnia co najmniej 3, które zostałyby uznane za związane z leczeniem. ^[10]

Podczas prezentacji przedstawiono dodatkowo dwa poważne zdarzenia niepożądane związane z zapaleniem oskrzeli i umiarkowaną dusznością. Oba zostały ocenione jako niezwiązane z RCT1100. Nie ma tu sprzeczności z publikacją, ponieważ jej sformułowanie odnosi się do braku poważnych zdarzeń uznanych za związane z badanym leczeniem.

Biologiczny proof of concept, a nie jeszcze leczenie modyfikujące przebieg PCD

Wynik RCT1100 jest ważny przede wszystkim jako biologiczny dowód wykonalności strategii. Łączy kilka kolejnych etapów: inhalacyjne dostarczenie nośnika, wejście mRNA do odpowiednich komórek nabłonka, syntezę białka DNAI1, lokalizację w aparacie rzęskowym, zmianę funkcji rzęsek i u części pacjentów mierzalną poprawę oczyszczania śluzowo-rzęskowego.

To jednak nie to samo co wykazanie klinicznej skuteczności leczenia. Brakuje randomizowanej grupy kontrolnej, liczba uczestników była bardzo mała, obserwacja krótka, a FEV₁ nie uległo zmianie. Nie wiadomo jeszcze, czy długotrwałe leczenie zmniejszy częstość zaostrzeń, zahamuje progresję rozstrzeni oskrzeli, poprawi jakość życia albo wpłynie na tempo spadku czynności płuc.

W PCD sam fakt uzyskania takiego sygnału jest jednak szczególnie istotny, ponieważ terapia po raz pierwszy nie koncentruje się wyłącznie na skutkach niewydolności rzęsek, lecz próbuje odtworzyć element strukturalny będący bezpośrednią konsekwencją konkretnego defektu genetycznego.

Doświadczenia z terapiami mRNA pokazują również ograniczenia tej technologii

Sesja nie przedstawiała mRNA jako technologii pozbawionej trudności. Omran przypomniał o programie VX-522, rozwijanym przez Vertex Pharmaceuticals i Moderna dla osób z mukowiscydozą, które nie mogły skorzystać z określonych terapii modulatorowych. Badanie fazy 1/2 zostało w 2026 roku zakończone przedwcześnie z powodu utrzymujących się problemów z tolerancją preparatu.

Przykład VX-522 jest ważnym kontrapunktem dla wyników RCT1100. Dostarczenie mRNA do nabłonka dróg oddechowych wymaga nie tylko właściwego konstruktu genetycznego. Krytyczne są również nośnik, depozycja aerozolu, biodostępność, zdolność wielokrotnego dawkowania, reakcja nabłonka i lokalnego układu odpornościowego oraz tolerancja całego systemu dostarczania.

Niepowodzenie jednego programu nie przesądza o skuteczności innych platform, podobnie jak biologiczny sygnał uzyskany dla RCT1100 nie gwarantuje powodzenia wszystkich terapii wziewnym mRNA. Każdy system dostarczania wymaga odrębnej oceny.

RCT2100 przenosi koncepcję mRNA ponownie do mukowiscydozy

W prezentacji Omrana znalazł się również program RCT2100 firmy ReCode Therapeutics, zawierający mRNA kodujące CFTR i wykorzystujący nanocząstki lipidowe przeznaczone do podania wziewnego.

Badanie NCT06237335 jest wieloczęściowym badaniem pierwszego podania u ludzi. Obejmuje ocenę pojedynczych dawek u zdrowych uczestników, wielokrotnych dawek u osób z mukowiscydozą oraz część oceniającą RCT2100 podawany razem z iwakaftorem.

Z punktu widzenia całej sesji szczególnie interesujące jest to, że platforma mRNA wraca do wspólnego mianownika CF i PCD. W jednej chorobie dostarczana ma być informacja potrzebna do wytworzenia funkcjonalnego CFTR, w drugiej – białka DNAI1 potrzebnego do prawidłowej pracy rzęsek. Cel molekularny jest zupełnie inny, natomiast zasadniczy problem technologiczny pozostaje podobny: skutecznie i powtarzalnie dostarczyć mRNA do nabłonka dróg oddechowych.

Modele iPSC mogą odtworzyć chorobę konkretnego pacjenta w laboratorium

Wystąpienie Ruth Olmer przesunęło punkt ciężkości z badania klinicznego na modele eksperymentalne. Indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (iPSC; ang. induced pluripotent stem cells) można uzyskać przez przeprogramowanie dojrzałych komórek somatycznych pacjenta. Komórki odzyskują wówczas zdolność różnicowania w wiele wyspecjalizowanych typów komórek.

W badaniach chorób układu oddechowego iPSC mogą zostać przeprowadzone przez kolejne etapy odpowiadające rozwojowi embrionalnemu – od endodermy definitywnej, poprzez przedni odcinek jelita pierwotnego i komórki progenitorowe płuca, aż do wyspecjalizowanych komórek nabłonka dróg oddechowych.

Po selekcji progenitorów m.in. na podstawie ekspresji NKX2.1 można prowadzić dalsze różnicowanie w kulturze na granicy powietrze-ciecz (ALI; ang. air-liquid interface). Powstający nabłonek zawiera komórki urzęsione, wydzielnicze i inne populacje charakterystyczne dla proksymalnych dróg oddechowych.

DNAH5 i NME5: dwa genotypy, dwa odmienne defekty rzęskowe

Zespół Ruth Olmer opublikował w 2023 roku model nabłonka oddechowego uzyskanego z iPSC pacjentów z PCD spowodowaną wariantami DNAH5 i NME5. Wykorzystując transmisyjną mikroskopię elektronową, immunofluorescencję, ocenę częstotliwości ruchu rzęsek i pomiar transportu śluzowo-rzęskowego wykazano, że modele odtwarzają charakterystyczne cechy choroby na poziomie molekularnym, strukturalnym i funkcjonalnym. ^[11]

W modelu DNAH5, związanym z defektem zewnętrznych ramion dyneinowych, większość rzęsek pozostawała nieruchoma, a sporadycznie obserwowano niewielkie drgania. W modelu NME5 rzęski były sztywne i zdezorganizowane, a ich ruch miał nieprawidłowy charakter rotacyjny.

Podczas ERS Congress 2026 przedstawiono również model związany z CCNO, w którym zasadniczym fenotypem nie była nieprawidłowa praca istniejących rzęsek, lecz zaburzenie multiciliogenezy prowadzące do silnego zmniejszenia ich liczby.

Te przykłady pokazują fundamentalny problem PCD: zwrot „dysfunkcja rzęsek” obejmuje biologicznie bardzo różne sytuacje. Rzęsek może być zbyt mało, mogą pozostawać nieruchome albo mogą poruszać się, ale w sposób nieskuteczny dla transportu wydzieliny.

Pomiar transportu jest bardziej funkcjonalny niż samo liczenie uderzeń

W modelach iPSC oceniano nie tylko częstotliwość ruchu rzęsek. Na powierzchni hodowli umieszczano znaczniki umożliwiające analizę ich przemieszczania. W kontrolnym nabłonku widoczny był skoordynowany transport, natomiast w hodowlach z defektami PCD prędkość i zakres transportu były bardzo wyraźnie ograniczone.

Jest to istotne, ponieważ skuteczność aparatu rzęskowego zależy nie tylko od częstotliwości uderzeń, ale także od amplitudy, kierunku, koordynacji metachronicznej, liczby rzęsek i właściwości otaczającej je warstwy płynnej.

Izogeniczna kontrola pozwala badać patogenność wariantu

Ogromną zaletą iPSC jest możliwość genetycznej korekcji określonego wariantu. Z komórek jednego pacjenta można wówczas otrzymać dwie linie: zawierającą wariant oraz linię, w której ten wariant został naprawiony.

Obie mają praktycznie to samo tło genetyczne. Jeżeli korekcja konkretnego wariantu przywraca prawidłową lokalizację białka, strukturę aksonemy i funkcję rzęsek, znacznie wzmacnia to dowód, że właśnie ten wariant odpowiada za obserwowany fenotyp.

Takie podejście może być szczególnie cenne przy wariantach o niepewnym znaczeniu klinicznym (VUS; ang. variant of uncertain significance). Wraz ze wzrostem liczby danych z sekwencjonowania genomowego problem interpretacji VUS będzie bowiem coraz bardziej istotny.

iPSC jako platforma do poszukiwania leków

Modele pacjent-specyficzne można wykorzystać nie tylko do wyjaśniania mechanizmu choroby, ale również do przesiewowego testowania potencjalnych terapii.

Olmer przedstawiła system opracowany do badania przedwczesnych kodonów terminacyjnych (PTC; ang. premature termination codon). Warianty nonsensowne mogą powodować przedwczesne zatrzymanie syntezy białka, a nieprawidłowy produkt RNA może zostać dodatkowo skierowany do degradacji przez mechanizmy kontroli jakości komórkowej.

Jedną z eksperymentalnych strategii jest umożliwienie rybosomowi odczytu przez przedwczesny kodon STOP, tak aby translacja mogła być kontynuowana i powstało białko o pełnej długości. Badane są w tym kontekście m.in. związki aminoglikozydowe, substancje nieaminoglikozydowe oraz zmodyfikowane supresorowe tRNA.

Reporter DNAI1-dTomato umożliwia wysokoprzepustowe testowanie związków

Zespół opracował model, w którym z endogennym locus DNAI1 związano fluorescencyjny reporter dTomato. W prawidłowych warunkach synteza produktu prowadzi do pojawienia się sygnału fluorescencyjnego. Wprowadzenie przedwczesnego kodonu terminacyjnego znacząco ogranicza ten sygnał.

Jeżeli badany związek umożliwia skuteczniejszy odczyt przez PTC, ekspresja reportera wzrasta. Dzięki temu potencjalny efekt terapii może zostać zmierzony ilościowo i zautomatyzowany.

W prezentacji pokazano skalowanie systemu do hodowli wielodołkowych, w tym płytek 96- i 384-dołkowych. Tworzy to podstawę do wysokoprzepustowego przesiewania dużych bibliotek związków, a następnie przenoszenia najlepszych kandydatów do bardziej złożonych modeli nabłonka ALI.

Te same modele można wykorzystać w mukowiscydozie

Olmer przedstawiła również dane pokazujące modelowanie mukowiscydozy. Nabłonek uzyskany z iPSC z defektem CFTR wykazywał zaburzony transport śluzowo-rzęskowy, podczas gdy zastosowanie ETI poprawiało funkcjonalne parametry nabłonka, w tym powierzchnię objętą aktywnym transportem oraz częstotliwość ruchu rzęsek.

Takie doświadczenie pełni ważną funkcję walidacyjną. Jeżeli system laboratoryjny odtwarza nie tylko fenotyp choroby, ale również znaną odpowiedź na skuteczną terapię, zwiększa to jego wartość jako platformy do badania nowych interwencji.

Od pojedynczego nabłonka do organotypowego modelu płuca

Najbardziej zaawansowane przedstawione modele nie ograniczały się do jednego typu komórek. iPSC można różnicować nie tylko w komórki nabłonkowe, ale również w makrofagi, komórki naczyniowe i inne populacje.

Zespół Olmer rozwija modele organotypowe, w których nabłonek oddechowy pochodzący z iPSC jest łączony z makrofagami uzyskanymi z iPSC. W eksperymentach prezentowanych podczas sesji analizowano m.in. interakcję tych komórek ze znakowanym Staphylococcus aureus.

Taki układ pozwala zadawać pytania niemożliwe do rozstrzygnięcia w prostej hodowli nabłonkowej. Można na przykład analizować, jaka część nieprawidłowej odpowiedzi na zakażenie wynika z defektu nabłonka, jaka z defektu komórek odpornościowych i w jaki sposób oba komponenty oddziałują na siebie.

W mukowiscydozie może to pomóc rozdzielać skutki braku prawidłowej funkcji CFTR w różnych populacjach komórek. W PCD podobne modele mogą w przyszłości służyć do analizy zależności pomiędzy pierwotnym defektem rzęskowym, zakażeniem i wtórnym zapaleniem.

Diagnostyka i leczenie zaczynają tworzyć jeden ciąg biologiczny

Najważniejszy wniosek z całego sympozjum nie dotyczy pojedynczego badania czy jednej terapii. Dotyczy zmiany struktury procesu klinicznego i badawczego.

W klasycznym modelu lekarz rozpoznaje mukowiscydozę lub PCD i rozpoczyna leczenie zgodne z rozpoznaniem. Model prezentowany na ERS Congress 2026 jest znacznie bardziej warstwowy:

• rozpoznanie jednostki chorobowej,
• ustalenie genotypu,
• określenie strukturalnych i funkcjonalnych konsekwencji wariantu,
• charakterystyka endotypu molekularnego i zapalnego,
• ocena odpowiedzi komórek pacjenta na terapię,
• określenie teratypu i wybór leczenia skierowanego przeciw konkretnemu mechanizmowi.

W mukowiscydozie część tego schematu jest już codzienną praktyką dzięki genotypowaniu i modulatorom CFTR. W PCD większość elementów pozostaje na wcześniejszym etapie rozwoju, ale kolejne komponenty układanki stają się dostępne: dokładniejsza genetyka, immunofluorescencja, ilościowe fenotypowanie rzęsek, wieloomiczne profile zapalne, modele pacjent-specyficzne i pierwsze terapie mRNA badane u ludzi.

Co z tych danych wynika dla praktyki klinicznej?

Po pierwsze, zarówno w CF, jak i w PCD coraz większego znaczenia nabiera jakość diagnostyki molekularnej. W PCD niepełny wynik standardowego panelu nie zawsze kończy proces diagnostyczny, szczególnie gdy fenotyp kliniczny i badania funkcjonalne silnie wskazują na chorobę. ^[5]

Po drugie, genotyp może dostarczać informacji o spodziewanym fenotypie i rokowaniu. Dane dotyczące CCNO, CCDC39, CCDC40, DNAH11 i ODAD1 pokazują, że określone defekty PCD wiążą się z różnym nasileniem zaburzeń czynności płuc. ^[4]

Po trzecie, badania funkcjonalne nabierają szczególnego znaczenia przy rzadkich wariantach. W CF organoidy i hodowle nabłonka już wykazały zdolność do odzwierciedlania odpowiedzi na modulatory. ^{[2] [3]} W PCD analogiczną funkcję mogą w przyszłości pełnić modele rzęskowego nabłonka uzyskiwanego z iPSC. ^[11]

Po czwarte, zapalenie w PCD nie musi być biologicznie jednorodne. Opublikowane analizy wieloomiczne wskazują na obecność różnych profili immunologicznych, ale ich zastosowanie do wyboru leczenia wymaga dalszych badań interwencyjnych. ^[6]

Po piąte, RCT1100 dostarczył sygnału biologicznej aktywności terapii mRNA skierowanej przeciw konkretnemu defektowi PCD, lecz pozostaje terapią eksperymentalną na bardzo wczesnym etapie rozwoju. ^[10]

I wreszcie – coraz wyraźniej zaciera się granica pomiędzy diagnostyką a rozwojem leczenia. Ten sam materiał biologiczny może służyć do ustalenia patogenności wariantu, pomiaru jego konsekwencji funkcjonalnych oraz badania odpowiedzi na terapię.

Perspektywa na kolejne lata

CF i PCD są dobrym przykładem dwóch różnych dróg prowadzących do podobnego punktu końcowego w drogach oddechowych. W mukowiscydozie zaburzenie CFTR zmienia środowisko, w którym pracują rzęski. W PCD uszkodzony jest sam aparat odpowiedzialny za ich ruch albo proces jego powstawania. W obu przypadkach konsekwencją może być przewlekła niewydolność mechanizmu oczyszczania dróg oddechowych.

Najbardziej interesującym kierunkiem rozwoju nie jest jednak tworzenie jednej terapii dla obu chorób. Jest nim wykorzystanie wspólnej wiedzy o nabłonku, transporcie śluzowo-rzęskowym, zakażeniu i zapaleniu do budowania coraz bardziej precyzyjnych strategii dla określonych mechanizmów chorobowych.

W CF oznacza to rozszerzanie możliwości leczenia również na osoby z rzadkimi wariantami lub niewystarczającą odpowiedzią na obecne modulatory. W PCD – przejście od leczenia przede wszystkim objawowego i zapobiegania następstwom do pierwszych prób molekularnego odtwarzania funkcji rzęski.

Badanie RCT1100 pokazuje, że dostarczenie terapeutycznego mRNA do ludzkich dróg oddechowych i uzyskanie biologicznego sygnału w komórkach rzęskowych jest możliwe. Modele iPSC pokazują z kolei, że konkretny defekt pacjenta można odtworzyć i analizować poza jego organizmem. Rozszerzona genomika umożliwia znajdowanie wariantów wcześniej niewidocznych w rutynowej diagnostyce, a wieloomiczne profilowanie ujawnia mechanizmy, których nie można rozpoznać na podstawie samego obrazu klinicznego.

To właśnie połączenie tych technologii, a nie pojedyncza metoda, może zdecydować o przyszłości medycyny precyzyjnej w mukowiscydozie i pierwotnej dyskinezie rzęsek.