Cystic Fibrosis Canada przeznacza 325 tys. dolarów na siedem nowych projektów badawczych w mukowiscydozie

Cystic Fibrosis Canada ogłosiła nową inwestycję badawczą o wartości 325 tys. dolarów kanadyjskich (około 880 tys. zł), przeznaczoną na siedem wczesnych projektów naukowych dotyczących mukowiscydozy. Finansowanie ma wesprzeć badania typu seed grants, czyli niewielkie, ale strategicznie istotne inicjatywy, które pozwalają sprawdzić nowe hipotezy, wygenerować dane wstępne i przygotować grunt pod większe programy badawcze oraz przyszłe badania kliniczne. Wśród dofinansowanych przedsięwzięć znalazł się również pierwszy w historii organizacji grant na planowanie badania klinicznego.

Decyzja o przyznaniu środków odzwierciedla zmianę priorytetów w opiece nad chorymi na mukowiscydozę. Choć terapie modulujące CFTR znacząco poprawiły rokowanie i codzienne funkcjonowanie wielu pacjentów, choroba nadal pozostaje schorzeniem ciężkim, przewlekłym i skracającym życie. U licznych chorych utrzymuje się wysokie obciążenie terapią, przewlekłe powikłania, zakażenia dróg oddechowych, problemy metaboliczne oraz obszary niezaspokojonych potrzeb zdrowotnych, których obecne leczenie nie rozwiązuje w pełni.

Jak podkreślił dr Paul Eckford, Chief Scientific Officer w Cystic Fibrosis Canada, postęp dokonany w mukowiscydozie stworzył jednocześnie nowe wyzwania kliniczne, na które nadal brakuje jednoznacznych odpowiedzi. Szczególne znaczenie ma tu pierwszy grant poświęcony planowaniu badania klinicznego nad poznawczymi i emocjonalnymi działaniami niepożądanymi terapii modulatorami CFTR. Ten kierunek badań może pomóc lepiej zrozumieć objawy zgłaszane przez część chorych, takie jak „brain fog”, zaburzenia lękowe czy problemy ze snem, a w konsekwencji poprawić standard opieki.

Finansowanie ukierunkowane na realne problemy kliniczne

Nowa pula środków nie została rozdysponowana przypadkowo. Projekty wybrano tak, aby odpowiadały na najpilniejsze potrzeby społeczności chorych na mukowiscydozę w Kanadzie. Część z nich dotyczy powikłań, które nabierają znaczenia wraz z wydłużaniem życia pacjentów, takich jak cukrzyca związana z mukowiscydozą, zakażenia przewlekłe, działania uboczne nowoczesnych terapii czy nowotwory zależne od wieku i immunosupresji po transplantacji.

To bardzo istotny sygnał również z perspektywy europejskiej i polskiej. Współczesna mukowiscydoza coraz rzadziej może być postrzegana wyłącznie jako choroba dziecięca z dominującym fenotypem ciężkiej niewydolności oddechowej. Dzięki modulatorom CFTR zmienia się historia naturalna choroby, ale równolegle rośnie znaczenie problemów internistycznych, endokrynologicznych, infekcyjnych, neuropsychologicznych i transplantologicznych. Właśnie dlatego finansowanie badań eksploracyjnych, które wyprzedzają potrzeby kliniczne, ma dziś tak dużą wartość.

Siedem projektów, siedem różnych kierunków rozwoju

Cukrzyca związana z mukowiscydozą i rola komórek odpornościowych

Jednym z finansowanych projektów jest badanie Sylvie Lesage z CIUSSS de l’Est de l’Île de Montréal, realizowane we współpracy z Diabetes Canada. Projekt koncentruje się na wyjaśnieniu udziału komórek układu odpornościowego w patogenezie CFRD, czyli cukrzycy związanej z mukowiscydozą.

To temat o bardzo dużym znaczeniu klinicznym. Uszkodzenie trzustki w przebiegu mukowiscydozy jest dobrze znane, ale coraz większą uwagę zwraca się na mechanizmy zapalne, które mogą nasilać utratę komórek beta i upośledzać wydzielanie insuliny. Badanie ma pomóc ustalić, w jaki sposób mutacje CFTR mogą napędzać proces zapalny w trzustce. Jeżeli uda się lepiej scharakteryzować ten mechanizm, może to otworzyć drogę do nowych strategii leczenia lub prewencji CFRD.

Z punktu widzenia praktyki klinicznej projekt ten wpisuje się w coraz silniejszy trend odchodzenia od postrzegania CFRD jako wyłącznie „mechanicznej” konsekwencji włóknienia i destrukcji trzustki. Coraz bardziej prawdopodobne staje się, że u części chorych istotną rolę odgrywa również immunometaboliczny komponent zapalny, który mógłby stać się celem terapeutycznym.

Syntetyczne kanały chlorkowe i transportery jako terapia dla wszystkich genotypów

Projekt Lucii Lee z Queen’s University at Kingston dotyczy opracowania syntetycznych kanałów i transporterów chlorkowych wykorzystujących interakcje supramolekularne chemii głównogrupowej. To jeden z najbardziej ambitnych i zarazem najbardziej uniwersalnych kierunków w całym konkursie.

Obecne terapie przyczynowe w mukowiscydozie działają poprzez modulację funkcji białka CFTR, ale ich skuteczność zależy od rodzaju mutacji. Nie wszyscy pacjenci odnoszą z nich korzyść, a część nadal pozostaje bez leczenia przyczynowego. Koncepcja syntetycznych kanałów chlorkowych jest atrakcyjna właśnie dlatego, że potencjalnie omija konieczność naprawy samego białka CFTR i mogłaby przywracać transport jonów niezależnie od genotypu.

Jeśli badania wstępne okażą się obiecujące, może to stworzyć podwaliny pod zupełnie nową klasę terapii. Z klinicznego punktu widzenia byłby to szczególnie istotny kierunek dla chorych z rzadkimi, ultrarzadkimi lub dotychczas niereagującymi mutacjami, a także dla pacjentów, którzy nie tolerują dostępnych modulatorów.

Czy choroba płuc w mukowiscydozie zaczyna się jeszcze przed urodzeniem?

Amy Wong z The Hospital for Sick Children podejmuje pytanie fundamentalne: czy płucna postać mukowiscydozy może rozpoczynać się już w okresie prenatalnym? Projekt zakłada stworzenie modeli tkanki płucnej odzwierciedlających rozwijające się komórki płuc i analizę genów oraz reakcji biologicznych zaangażowanych w wczesne etapy choroby.

To obszar o ogromnym znaczeniu dla biologii rozwoju i medycyny translacyjnej. Jeżeli okaże się, że zaburzenia związane z CFTR wpływają na rozwój płuc jeszcze przed narodzinami, zmieni to nasze rozumienie „momentu startowego” choroby. W praktyce mogłoby to przełożyć się na wcześniejszą diagnostykę, dokładniejsze monitorowanie dzieci z rozpoznaniem prenatalnym oraz w przyszłości być może na interwencje wdrażane jeszcze wcześniej niż dziś.

Badanie to dobrze pokazuje, że współczesna nauka o mukowiscydozie nie ogranicza się do leczenia objawów lub przewlekłych następstw choroby, lecz sięga do najbardziej pierwotnych etapów jej rozwoju.

Przewlekłe zakażenie Pseudomonas aeruginosa mimo terapii modulatorami CFTR

Valerie Waters z The Hospital for Sick Children zajmie się jednym z najbardziej praktycznych i klinicznie obciążających problemów w mukowiscydozie: utrzymującym się zakażeniem Pseudomonas aeruginosa u pacjentów przyjmujących modulatory CFTR.

Pomimo wyraźnej poprawy funkcji płuc i jakości życia u wielu pacjentów, modulatory nie wyeliminowały problemu przewlekłych zakażeń bakteryjnych. P. aeruginosa pozostaje jednym z najważniejszych patogenów w mukowiscydozie, zwłaszcza wtedy, gdy tworzy agregaty lub struktury biofilmowe utrudniające penetrację antybiotyków. Zespół badawczy chce sprawdzić, czy enzym opracowany laboratoryjnie potrafi rozbijać skupiska bakterii, zwiększając skuteczność antybiotykoterapii. Równolegle oceniane będą najbardziej efektywne kombinacje enzymów i antybiotyków.

To bardzo racjonalny, translacyjny projekt. W praktyce klinicznej przewlekła kolonizacja i infekcja P. aeruginosa nadal wiążą się z uszkodzeniem płuc, zaostrzeniami, hospitalizacjami i gorszym rokowaniem. Jeżeli uda się zwiększyć skuteczność standardowych antybiotyków przez rozbijanie struktur ochronnych bakterii, byłby to istotny krok ku bardziej precyzyjnemu leczeniu zakażeń.

Domowe testowanie HPV u kobiet z mukowiscydozą

Projekt SAFE-CF prowadzony przez Ranjani Somayaji z University of Calgary, finansowany przy wsparciu Canadian Cancer Society, dotyczy samodzielnego testowania HPV u kobiet z mukowiscydozą.

To temat bardzo ważny, a jednocześnie rzadziej obecny w codziennej debacie o CF. Wydłużenie przeżycia powoduje, że coraz większego znaczenia nabierają choroby związane z wiekiem, onkologią i długoterminową immunosupresją. U kobiet z mukowiscydozą, szczególnie po przeszczepieniu płuc, ryzyko zakażeń HPV wysokiego ryzyka i ich następstw może być wyższe, zwłaszcza przy niskim poziomie wyszczepienia.

Projekt ma dwa cele jednocześnie: poprawić dostępność skriningu poprzez test wykonywany w domu oraz zebrać dane epidemiologiczne dotyczące częstości zakażeń HPV w tej grupie pacjentek. Jest to przykład badania, które łączy profilaktykę, wygodę pacjentki i wartość naukową. W szerszym ujęciu stanowi też dowód, że nowoczesna opieka nad osobami z mukowiscydozą musi obejmować pełne spektrum zdrowia kobiet, a nie wyłącznie funkcję płuc i stan odżywienia.

Strategia CRISPR przeciw lekoopornej Pseudomonas aeruginosa

Isaac Martin z The Hospital for Sick Children rozwija projekt oparty na technologii CRISPR, którego celem jest zwalczanie lekoopornych szczepów Pseudomonas aeruginosa u chorych na mukowiscydozę.

To jeden z najbardziej nowoczesnych i potencjalnie przełomowych mechanistycznie kierunków finansowanych w tym rozdaniu. Zespół chce wykorzystać możliwość laboratoryjnej manipulacji bakteriami wyizolowanymi od pacjentów, aby uczynić je bardziej wrażliwymi na antybiotyki lub doprowadzić do ich samozniszczenia. Sama idea terapii precyzyjnie wymierzonej w oporne patogeny wpisuje się w szerszy nurt antybiotykoterapii przyszłości, w której nie chodzi wyłącznie o odkrywanie nowych antybiotyków, ale także o biologiczne przeprogramowywanie wrażliwości bakterii.

W kontekście mukowiscydozy jest to kierunek szczególnie atrakcyjny, ponieważ zakażenia przewlekłe P. aeruginosa nie tylko przyspieszają uszkodzenie płuc, lecz również znacząco komplikują opiekę nad pacjentami oczekującymi na transplantację lub po przeszczepieniu.

Neurokognitywne skutki terapii elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

Szczególną uwagę zwraca projekt Jonathana Raymenta z University of British Columbia, poświęcony ilościowej ocenie wpływu elexakaftoru/tezakaftoru/iwakaftoru na funkcje poznawcze i samopoczucie psychiczne. To właśnie ten projekt stanowi pierwszy w historii Cystic Fibrosis Canada grant na planowanie badania klinicznego.

W ostatnich latach część pacjentów oraz klinicystów zwraca uwagę na objawy neuropsychiatryczne lub neurokognitywne pojawiające się podczas leczenia modulatorami CFTR. Problem jest realny, ale nadal słabo zbadany. Doniesienia pacjentów obejmują między innymi zaburzenia koncentracji, spowolnienie poznawcze, niepokój, obniżenie nastroju oraz zaburzenia snu. Brakuje jednak standaryzowanych narzędzi oceny, dobrze zaprojektowanych badań prospektywnych oraz jasnych kryteriów identyfikacji osób szczególnie narażonych.

Ten grant może więc mieć znaczenie znacznie wykraczające poza pojedynczy projekt. Jeżeli uda się opracować metodologię badania i włączyć samą społeczność chorych w definiowanie istotnych punktów końcowych, przyszłe badanie kliniczne może po raz pierwszy dostarczyć twardych danych, które pozwolą lepiej równoważyć korzyści i ryzyko terapii modulatorami.

Program seed grants finansowany przez Cystic Fibrosis Canada jest interesujący nie tylko ze względu na wartość samej puli środków, ale przede wszystkim z powodu logiki inwestycji. Organizacja nie skupia się wyłącznie na spektakularnych, wieloośrodkowych projektach, lecz świadomie wspiera badania wcześniejszego etapu, pozwalające wejść na nowe obszary naukowe.

To podejście jest szczególnie cenne w mukowiscydozie, gdzie wiele największych postępów ostatnich dekad zaczynało się od pozornie niszowych hipotez. Dziś, w erze terapii przyczynowych, najbardziej potrzebne są często nie kolejne powtórzenia tego, co już wiemy, ale prace odpowiadające na pytania, które dopiero wyłoniły się wraz z postępem leczenia: dlaczego nie wszyscy odnoszą korzyść z modulatorów, jak radzić sobie z działaniami niepożądanymi, jak leczyć zakażenia przewlekłe w nowej rzeczywistości klinicznej, jak prowadzić profilaktykę onkologiczną i metaboliczną oraz jak rozwijać terapie dla osób pozostających poza zasięgiem obecnych leków.

Właśnie dlatego ogłoszenie Cystic Fibrosis Canada można odczytywać jako ważny sygnał strategiczny: przyszłość badań nad mukowiscydozą będzie coraz bardziej interdyscyplinarna, spersonalizowana i osadzona w realnych potrzebach pacjentów żyjących dłużej niż kiedykolwiek wcześniej.