Długoterminowe leczenie ELX/TEZ/IVA w mukowiscydozie: korzyści utrzymywały się po 96 tygodniach

Długoterminowa obserwacja młodzieży i dorosłych z mukowiscydozą oraz genotypami F508del/wariant bramkujący lub F508del/wariant o zachowanej funkcji resztkowej wskazuje, że korzyści uzyskane po zastosowaniu eleksakaftoru, tezakaftoru i iwakaftoru (ELX/TEZ/IVA) utrzymywały się przez dodatkowe 96 tygodni. U osób, które wcześniej stosowały iwakaftor albo tezakaftor z iwakaftorem, po przejściu na terapię potrójną obserwowano poprawę czynności płuc, funkcji CFTR, objawów oddechowych i parametrów stanu odżywienia. W długoterminowej obserwacji nie stwierdzono nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa terapii.

Dlaczego potrzebne było długoterminowe badanie terapii potrójnej?

Mukowiscydoza jest chorobą autosomalnie recesywną spowodowaną patogennymi wariantami genu CFTR, które zaburzają przepływ anionów przez kanał CFTR. Poszczególne warianty mogą wpływać m.in. na prawidłowe przetwarzanie i transport białka do powierzchni komórki albo na funkcjonowanie samego kanału jonowego.

Wariant F508del prowadzi przede wszystkim do zmniejszenia ilości prawidłowo przetworzonego białka CFTR docierającego do powierzchni komórki. Z kolei warianty określane jako gating zaburzają prawdopodobieństwo otwarcia kanału, natomiast warianty typu residual function pozostawiają część jego aktywności.

Eleksakaftor i tezakaftor są korektorami CFTR zwiększającymi ilość funkcjonalnego białka CFTR na powierzchni komórek. Iwakaftor jest potencjatorem, który zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału CFTR.

Osoby z genotypem F508del/wariant bramkujący (F/G) mogły wcześniej odnosić korzyści z leczenia iwakaftorem. Osoby z genotypem F508del/wariant o funkcji resztkowej (F/RF) mogły być leczone tezakaftorem z iwakaftorem.

W poprzedzającym badaniu fazy 3 VX18-445-104 uczestnicy po czterotygodniowym okresie wstępnym z odpowiednim modulatorem byli losowo przydzielani na osiem tygodni do terapii aktywnym komparatorem – iwakaftorem albo tezakaftorem z iwakaftorem – lub do ELX/TEZ/IVA. Terapia potrójna zapewniała dodatkowe korzyści kliniczne w porównaniu z wcześniejszymi schematami.

Celem badania przedłużonego VX18-445-110 było ustalenie, czy uzyskane korzyści utrzymują się w długiej obserwacji oraz czy długotrwałe stosowanie ELX/TEZ/IVA wiąże się z nowymi problemami dotyczącymi bezpieczeństwa.

Badanie fazy 3 obejmujące 251 uczestników

Wyniki opublikowali James F. Chmiel i współpracownicy w Annals of the American Thoracic Society. Wśród autorów znaleźli się m.in. Kimberly McBennett, Bradley S. Quon, Carla Colombo, Elke De Wachter, Isabelle Fajac, Marcus A. Mall i Peter J. Barry oraz badacze tworzący 445-110 Study Group.

Autorzy reprezentowali m.in. Indiana University School of Medicine i Riley Hospital for Children, University Hospitals Cleveland Medical Center, St. Paul’s Hospital, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico i Università degli Studi di Milano, Charité – Universitätsmedizin Berlin, University Hospital Essen-Ruhrlandklinik, University of Manchester oraz Manchester University NHS Foundation Trust.

Badanie prowadzono w 92 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, państwach Unii Europejskiej, Australii i Wielkiej Brytanii od 5 grudnia 2019 r. do 16 grudnia 2022 r.

Do części A włączono 251 osób, które otrzymały co najmniej jedną dawkę ELX/TEZ/IVA. Średni wiek uczestników na początku badania macierzystego wynosił 37,9 roku, a kobiety stanowiły 49,4% populacji. Średnia wyjściowa wartość ppFEV₁ wynosiła 67,3% wartości należnej.

Dwie części obserwacji

Część A obejmowała 96 tygodni leczenia ELX/TEZ/IVA. Terapię przez cały ten okres ukończyło 217 z 251 uczestników, czyli 86,5%.

Uczestnicy z wybranych krajów mogli następnie przejść do części B, obejmującej maksymalnie kolejne 48 tygodni. Do części B przystąpiły 84 osoby. Tylko jedna osoba ukończyła pełny dodatkowy okres leczenia, ponieważ wraz z pojawieniem się komercyjnej dostępności ELX/TEZ/IVA 81 z 84 uczestników, czyli 96,4%, zakończyło udział z tego właśnie powodu.

Pierwszorzędowym punktem końcowym obu części było bezpieczeństwo i tolerancja. W części A oceniano ponadto zmiany ppFEV₁, stężenia chlorków w pocie, BMI, masy ciała, BMI z-score oraz wyniku domeny oddechowej CFQ-R.

Analizy bezpieczeństwa miały charakter opisowy i autorzy nie przeprowadzali dla nich testów statystycznych. Zmiany parametrów skuteczności analizowano przy użyciu modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów.

Korzyści kliniczne utrzymywały się w 96. tygodniu

U osób, które otrzymywały ELX/TEZ/IVA już w badaniu macierzystym, poprawa czynności płuc, funkcji CFTR, objawów oddechowych oraz parametrów stanu odżywienia utrzymywała się podczas 96-tygodniowego badania przedłużonego.

U uczestników wcześniej leczonych iwakaftorem albo tezakaftorem z iwakaftorem rozpoczęcie ELX/TEZ/IVA w badaniu przedłużonym wiązało się z poprawą tych samych parametrów, a uzyskane efekty również utrzymywały się w obserwacji.

W grupie uczestników, którzy w badaniu macierzystym otrzymywali aktywną terapię kontrolną, średnia najmniejszych kwadratów dla zmiany ppFEV₁ względem początku badania macierzystego wyniosła w 96. tygodniu +4,1 punktu procentowego. Stężenie chlorków w pocie zmniejszyło się o 23,0 mmol/l, BMI zwiększyło się o 1,15 kg/m², a wynik domeny oddechowej CFQ-R wzrósł o 7,2 punktu.

Średnia masa ciała zwiększyła się w tej grupie o 3,6 kg. Wzrost wyniku domeny oddechowej CFQ-R przekraczał ustalony dla tego narzędzia próg minimalnej klinicznie istotnej różnicy wynoszący 4 punkty.

Osoby kontynuujące ELX/TEZ/IVA

U uczestników, którzy rozpoczęli ELX/TEZ/IVA już podczas badania 445-104 i kontynuowali terapię w badaniu przedłużonym, w 96. tygodniu zmiana ppFEV₁ względem początku badania macierzystego wynosiła +3,7 punktu procentowego (95% CI: 2,2–5,2).

Stężenie chlorków w pocie pozostawało niższe o 22,6 mmol/l (95% CI: −25,4 do −19,9), BMI było wyższe o 0,83 kg/m² (95% CI: 0,54–1,11), masa ciała o 2,9 kg, a wynik domeny oddechowej CFQ-R był wyższy o 8,1 punktu (95% CI: 5,1–11,1).

Stężenie chlorków w pocie

W dodatkowej analizie post hoc oceniono odsetek uczestników osiągających określone wartości stężenia chlorków w pocie.

W 96. tygodniu stężenie poniżej 60 mmol/l stwierdzono u 91,1% uczestników, którzy w badaniu macierzystym otrzymywali aktywną terapię kontrolną, oraz u 91,7% osób leczonych wcześniej ELX/TEZ/IVA.

Stężenie poniżej 30 mmol/l osiągnęło odpowiednio 46,7% i 42,7% uczestników.

Wyniki w grupach F/G i F/RF

Autorzy przeprowadzili również analizę post hoc według genotypu. Wyniki te mają charakter eksploracyjny i nie powinny być traktowane jako formalne porównanie skuteczności pomiędzy poszczególnymi grupami genotypowymi.

Genotyp F508del/wariant bramkujący

U osób z genotypem F/G, które w badaniu macierzystym otrzymywały iwakaftor, w 96. tygodniu po przejściu na ELX/TEZ/IVA zmiana ppFEV₁ względem początku badania macierzystego wynosiła +6,1 punktu procentowego (95% CI: 3,3–8,8). Stężenie chlorków w pocie zmniejszyło się o 16,1 mmol/l (95% CI: −21,5 do −10,6), a wynik domeny oddechowej CFQ-R zwiększył się o 11,6 punktu (95% CI: 6,1–17,1).

U uczestników z F/G, którzy otrzymywali ELX/TEZ/IVA już w badaniu macierzystym, odpowiednie zmiany wynosiły +5,1 punktu procentowego dla ppFEV₁, −19,9 mmol/l dla chlorków w pocie oraz +9,1 punktu dla domeny oddechowej CFQ-R.

Genotyp F508del/wariant o funkcji resztkowej

W grupie F/RF wcześniej leczonej TEZ/IVA po rozpoczęciu ELX/TEZ/IVA zmiana ppFEV₁ wynosiła w 96. tygodniu +3,1 punktu procentowego (95% CI: 1,1–5,1), stężenia chlorków w pocie −26,9 mmol/l (95% CI: −30,2 do −23,6), a wyniku domeny oddechowej CFQ-R +4,8 punktu (95% CI: 0,9–8,7).

U osób z F/RF, które otrzymywały ELX/TEZ/IVA już podczas badania macierzystego, wartości te wynosiły odpowiednio +2,7 punktu procentowego, −24,3 mmol/l oraz +7,8 punktu.

Bezpieczeństwo długotrwałego leczenia

Średnia ekspozycja na ELX/TEZ/IVA w części A wynosiła 89,3 tygodnia. Co najmniej jedno zdarzenie niepożądane odnotowano u 241 z 251 uczestników, czyli u 96,0%. Większość zdarzeń miała maksymalne nasilenie łagodne lub umiarkowane.

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były ból głowy u 28,3% uczestników, infekcyjne zaostrzenie płucne mukowiscydozy u 26,3%, kaszel u 25,9% oraz COVID-19 u 21,1%.

Ciężkie zdarzenia niepożądane wystąpiły u 38 osób, czyli 15,1% uczestników. Po uwzględnieniu czasu ekspozycji częstość wszystkich zdarzeń niepożądanych oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych, wyrażona jako liczba zdarzeń na 100 osobolat, była niższa niż podczas ośmiotygodniowego badania macierzystego.

Trzynaście osób, czyli 5,2%, przerwało stosowanie badanego leku z powodu zdarzeń niepożądanych pojawiających się podczas leczenia. Zdarzenia prowadzące do odstawienia u co najmniej dwóch uczestników obejmowały nieprawidłowości w testach czynności wątroby, lęk oraz bezsenność.

Parametry wątrobowe

Aktywność ALT lub AST przekraczającą trzykrotnie górną granicę normy stwierdzono u 5,2% uczestników, ponad pięciokrotną u 3,6%, a ponad ośmiokrotną u 1,6%.

Zdarzenia niepożądane związane ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz wystąpiły u 17 osób, czyli 6,8%. Sześć osób przerwało leczenie z powodu zdarzeń związanych z nieprawidłowymi wynikami prób wątrobowych.

U jednego uczestnika stwierdzono jednocześnie aktywność ALT lub AST przekraczającą trzykrotnie górną granicę normy oraz nowo stwierdzone stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające dwukrotnie górną granicę normy. Nieprawidłowości ustąpiły po odstawieniu badanego leku.

Wysypka, zdarzenia psychiatryczne i ciśnienie tętnicze

Zdarzenia związane z wysypką odnotowano u 29 uczestników, czyli 11,6%. Większość miała charakter łagodny lub umiarkowany. Jeden uczestnik miał ciężkie zdarzenie niepożądane w postaci rumieniowej wysypki, które ustąpiło podczas leczenia; z powodu wysypki nie odstawiano ELX/TEZ/IVA.

Zdarzenia określane jako lęk wystąpiły u 11,2% uczestników, a bezsenność u 6,0%. Dwóch uczestników miało zdarzenia lękowe prowadzące do odstawienia badanego leku. Autorzy zwrócili uwagę, że obserwowana częstość lęku mieściła się w zakresie wcześniejszych danych dotyczących osób z mukowiscydozą.

Zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej odnotowano u 10,4% uczestników. Zdarzenia związane z nadciśnieniem wystąpiły u 4,8%; żadne nie doprowadziło do odstawienia ELX/TEZ/IVA ani zmiany jego dawkowania, jednak ośmiu uczestników wymagało farmakoterapii podwyższonego ciśnienia tętniczego.

Jeden zgon niezwiązany z badaną terapią

W części A odnotowano jeden zgon. U uczestnika wystąpiły poważne powikłania chirurgiczne, w tym rozległy zawał jelita cienkiego po hemikolektomii wykonanej z powodu raka okrężnicy. Badacze uznali zgon za niezwiązany z ELX/TEZ/IVA.

Część B badania

Do części B przystąpiły 84 osoby. Co najmniej jedno zdarzenie niepożądane wystąpiło u 62 uczestników, czyli 73,8%; większość miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Żadne zdarzenie niepożądane w części B nie doprowadziło do odstawienia badanego leku.

Część B ma jednak ograniczoną wartość dla oceny pełnych dodatkowych 48 tygodni, ponieważ 96,4% uczestników zakończyło udział z powodu dostępności ELX/TEZ/IVA poza badaniem, a cały dodatkowy okres terapii ukończyła tylko jedna osoba.

W praktyce klinicznej: jak interpretować wyniki?

Najważniejszym wnioskiem jest utrzymywanie się poprawy w kilku niezależnych domenach: czynności płuc ocenianej za pomocą ppFEV₁, funkcji CFTR mierzonej stężeniem chlorków w pocie, objawów oddechowych ocenianych w CFQ-R oraz parametrów stanu odżywienia.

Wyniki są szczególnie istotne, ponieważ badana populacja obejmowała osoby, dla których przed zastosowaniem ELX/TEZ/IVA dostępne były już skuteczne modulatory CFTR. Po przejściu na terapię potrójną obserwowano dodatkową poprawę, która była następnie utrzymywana w 96-tygodniowej obserwacji.

Analizy wyników według genotypu F/G i F/RF oraz analiza progów stężenia chlorków w pocie miały charakter post hoc. Nie należy więc traktować ich jako formalnych porównań skuteczności między grupami genotypowymi.

Finansowanie i konflikty interesów

Powiązania sponsora i części autorów z producentem badanej terapii są istotną informacją przy interpretacji wyników, ale same w sobie nie przesądzają o wiarygodności lub niewiarygodności badania. Należy je rozpatrywać wraz z projektem badania, długością obserwacji, wielkością próby i ograniczeniami metodologicznymi.