Badanie ORBEX: OM-85 nie zapobiegał epizodom świstów u dzieci zagrożonych astmą

Podawanie doustnego lizatu bakteryjnego OM-85 małym dzieciom z podwyższonym ryzykiem rozwoju astmy nie zmniejszyło ryzyka wystąpienia choroby dolnych dróg oddechowych przebiegającej ze świstami w dużym, randomizowanym badaniu ORBEX. W badaniu obejmującym 822 dzieci nie wykazano istotnej statystycznie różnicy pomiędzy OM-85 a placebo w czasie do pierwszego takiego epizodu. Do 6. roku życia kliniczne rozpoznanie astmy odnotowano u 21% dzieci w obu grupach.

Dlaczego przeprowadzono badanie ORBEX?

Świsty i choroby dolnych dróg oddechowych przebiegające ze świstami należą do istotnych problemów klinicznych wieku niemowlęcego i przedszkolnego. U części dzieci epizody te poprzedzają późniejsze rozpoznanie astmy, dlatego od wielu lat poszukuje się interwencji, które można byłoby zastosować jeszcze przed utrwaleniem się fenotypu chorobowego.

Badanie ORBEX zaprojektowano jako próbę prewencji pierwotnej. Nie badano w nim leczenia dzieci z już rozpoznaną astmą ani skuteczności terapii nawracających świstów u pacjentów, u których objawy były wcześniej utrwalone. Celem było sprawdzenie, czy odpowiednio wcześnie zastosowana stymulacja immunologiczna za pomocą doustnego lizatu bakteryjnego OM-85 może zmniejszyć późniejsze ryzyko chorób dolnych dróg oddechowych przebiegających ze świstami.

OM-85, znany również pod nazwą handlową Broncho-Vaxom, był wcześniej przedmiotem badań dotyczących zakażeń dróg oddechowych i nawracających epizodów świstów. W ORBEX postawiono bardziej wymagające pytanie: czy interwencja zastosowana u bardzo małych dzieci należących do grupy wysokiego ryzyka może wpłynąć na dalszy rozwój układu odpornościowego na tyle, aby zapobiegać pojawianiu się objawów związanych z astmą.

Jak zaprojektowano badanie?

Do badania włączano dzieci w wieku od 6 do 18 miesięcy, u których ryzyko astmy uznano za zwiększone z powodu atopowego zapalenia skóry, astmy u rodzica albo astmy u biologicznego rodzeństwa w wieku co najmniej 4 lat.

Łącznie do udziału zakwalifikowano i poddano randomizacji 822 dzieci. Po 411 uczestników przydzielono do grupy OM-85 oraz placebo. Średni wiek dzieci wynosił 11,8 miesiąca, a 59,9% badanej populacji stanowili chłopcy.

Dzieci otrzymywały doustnie OM-85 w dawce 3,5 mg albo placebo przez 10 dni każdego miesiąca. Leczenie prowadzono przez 24 miesiące. Następnie uczestników obserwowano przez kolejne 36 miesięcy już bez stosowania badanego preparatu, aby sprawdzić, czy wcześniejsza interwencja pozostawiła trwały efekt ochronny.

681 dzieci ukończyło 24-miesięczny okres leczenia, natomiast 596 ukończyło następnie 36-miesięczny okres obserwacji. Badanie prowadzono w 11 ośrodkach akademickich w Stanach Zjednoczonych.

Głównym punktem końcowym był czas do pierwszego epizodu choroby dolnych dróg oddechowych przebiegającej ze świstami w trzyletnim okresie obserwacji po zakończeniu stosowania badanego preparatu.

Badanie zostało zarejestrowane w ClinicalTrials.gov pod numerem NCT02148796.

OM-85 nie zmniejszył ryzyka pierwszego epizodu ze świstami

W okresie obserwacji po zakończeniu leczenia co najmniej jeden epizod choroby dolnych dróg oddechowych ze świstami wystąpił u 71 dzieci w grupie OM-85 oraz u 61 dzieci w grupie placebo. Odpowiadało to odpowiednio 21% i 18% ocenianych uczestników.

Analiza głównego punktu końcowego nie wykazała istotnej statystycznie przewagi OM-85 nad placebo. Współczynnik ryzyka wyniósł HR 1,16, przy 95% przedziale ufności od 0,82 do 1,64 i wartości p=0,35.

Przedział ufności dla HR obejmował wartość 1, a analiza statystyczna nie wskazywała na różnicę pomiędzy grupami. Sam fakt, że punktowe oszacowanie HR wynosiło 1,16, nie pozwala również wnioskować, że OM-85 zwiększał ryzyko – zakres 95% CI był szeroki i obejmował zarówno wartości odpowiadające potencjalnemu zmniejszeniu, jak i zwiększeniu ryzyka.

Rozpoznanie astmy do 6. roku życia i bezpieczeństwo

Badacze chcieli również ustalić, czy długotrwała modyfikacja odpowiedzi immunologicznej we wczesnym okresie życia mogłaby ostatecznie zmniejszyć prawdopodobieństwo rozwoju astmy. Według danych przedstawionych w informacji prasowej kliniczne rozpoznanie astmy do 6. roku życia odnotowano u 21% dzieci w grupie OM-85 i 21% dzieci w grupie placebo.

Także ten wynik nie wskazywał na ochronny efekt badanej strategii.

W abstrakcie publikacji przedstawiono ponadto podstawowe dane dotyczące bezpieczeństwa. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były gorączka, kaszel i przeziębienia. Częstość tych zdarzeń nie różniła się pomiędzy grupą OM-85 i placebo.

Wynik dotyczący bezpieczeństwa należy jednak interpretować w zakresie ocenionym przez autorów publikacji. Brak różnicy w najczęściej występujących zdarzeniach nie jest równoznaczny z wykazaniem całkowitego braku działań niepożądanych.

Co wyniki oznaczają dla hipotezy higienicznej?

ORBEX miał również znaczenie z punktu widzenia badań nad tzw. hipotezą higieniczną. Zakłada ona, że zmiany ekspozycji mikrobiologicznej we wczesnym okresie życia mogą wpływać na dojrzewanie układu odpornościowego i podatność na rozwój chorób alergicznych, w tym astmy.

Wcześniejsze badania obserwacyjne analizowały m.in. zależności między określonymi ekspozycjami środowiskowymi we wczesnym dzieciństwie a późniejszym ryzykiem astmy. Autorzy ORBEX chcieli sprawdzić, czy kontrolowana interwencja wykorzystująca preparat bakteryjny może częściowo odtworzyć korzystny wpływ ekspozycji mikrobiologicznej postulowany w ramach tej koncepcji.

Takiego efektu nie zaobserwowano.

Nie oznacza to jednak, że pojedyncze badanie ORBEX obala całą hipotezę higieniczną. Badanie sprawdzało znacznie bardziej konkretne założenie: czy OM-85 podawany doustnie przez 24 miesiące dzieciom z podwyższonym ryzykiem astmy może wywołać trwały efekt immunologiczny prowadzący do zmniejszenia liczby późniejszych chorób dolnych dróg oddechowych ze świstami. Wynik tej konkretnej strategii był negatywny.

Fernando Martinez z Asthma and Airway Disease Research Center w University of Arizona zwrócił uwagę, że wyniki powinny skłaniać do ponownego przeanalizowania dotychczasowych koncepcji dotyczących zależności między wczesną ekspozycją mikrobiologiczną, dojrzewaniem odporności i ryzykiem astmy.

Znaczenie kliniczne i dalsze kierunki badań

Z punktu widzenia praktyki klinicznej najistotniejsze jest właściwe określenie populacji i celu interwencji. ORBEX był badaniem prewencji pierwotnej. Jego wyniki nie uzasadniają stosowania badanego schematu OM-85 z założeniem, że zapobiegnie on pierwszym epizodom chorób dolnych dróg oddechowych ze świstami lub późniejszej astmie u niemowląt i małych dzieci należących do grupy zwiększonego ryzyka.

Jednocześnie negatywny wynik ORBEX nie powinien być automatycznie przenoszony na inne sytuacje kliniczne. Autorzy informacji prasowej zwracają uwagę, że niektóre wcześniejsze, mniejsze badania obejmowały dzieci, które już doświadczały nawracających epizodów świstów. Była to zatem inna populacja i inny cel terapeutyczny.

Wayne Morgan wskazał w materiale University of Arizona, że jednym z możliwych wyjaśnień różnicy między ORBEX a wcześniejszymi badaniami jest właśnie stadium procesu chorobowego. Preparat może zachowywać się inaczej u dziecka, u którego mechanizmy związane z nawracającymi świstami są już aktywne, niż u niemowlęcia leczonego profilaktycznie przed pojawieniem się takich objawów. Jest to jednak hipoteza wymagająca dalszych badań, a nie wniosek o skuteczności terapii.

Autorzy zamierzają kontynuować badania zarówno nad innymi sposobami oddziaływania na odpowiedź immunologiczną, jak i nad alternatywnymi drogami podawania preparatów, w tym drogą donosową.

Czynniki działające jeszcze przed urodzeniem

Martinez zwrócił również uwagę na potrzebę szerszego spojrzenia na rozwój podatności na astmę. Zdaniem badacza różnice pomiędzy dziećmi mogą powstawać jeszcze przed urodzeniem i obejmować mechanizmy epigenetyczne, czyli zmiany regulujące aktywność genów bez modyfikowania samej sekwencji DNA.

Według autorów dalsze badania powinny zatem wykraczać poza pytanie, jakie drobnoustroje lub ich składniki mogłyby wywierać działanie ochronne, i uwzględniać bardziej złożone interakcje między predyspozycją biologiczną dziecka, środowiskiem prenatalnym, rozwojem układu odpornościowego oraz ekspozycjami pojawiającymi się po urodzeniu.

Finansowanie i transparentność

Badanie ORBEX było finansowane przez National Heart, Lung, and Blood Institute. Dodatkowego finansowania udzieliła OM Pharma, która dostarczyła również OM-85 i placebo wykorzystywane w badaniu.

W publikacji w „The Lancet” zamieszczono rozbudowaną deklarację potencjalnych konfliktów interesów autorów, obejmującą m.in. finansowanie badań, działalność konsultacyjną i inne relacje z przedsiębiorstwami farmaceutycznymi. Informacje te powinny być uwzględniane przy pełnej ocenie publikacji, podobnie jak w przypadku innych badań interwencyjnych finansowanych częściowo przez producenta badanego produktu.