Alyftrek w mukowiscydozie: nowy modulator CFTR z szansą dla pacjentów z rzadkimi mutacjami non-F/TCR

Alyftrek (wanzakaftor/tezakaftor/deutiwakaftor) to pierwszy lek przyczynowy w mukowiscydozie stosowany raz dziennie, który w badaniach klinicznych wykazał istotną przewagę nad dotychczasowym standardem – preparatem Kaftrio – w zakresie przywracania funkcji białka CFTR mierzonej poziomem chlorków w pocie. Zatwierdzony przez FDA 20 grudnia 2024 r., a przez Komisję Europejską 30 czerwca 2025 r., Alyftrek obejmuje najszersze w historii wskazanie rejestracyjne dla modulatora CFTR: pacjenci od 6. roku życia z co najmniej jedną mutacją inną niż klasy I genu CFTR.

Dla polskich pacjentów z mukowiscydozą lek ten ma szczególne znaczenie – może objąć leczeniem przyczynowym chorych z rzadkimi mutacjami, którzy dotychczas nie mieli dostępu do żadnej terapii modulatorowej. 17 lutego 2026 r. Prezes AOTMiT wydał warunkowo pozytywną rekomendację (nr 24/2026) dotyczącą refundacji Alyftrek w ramach programu lekowego B.112, a wcześniej – 9 lutego 2026 r. – Rada Przejrzystości uznała refundację za zasadną (Stanowisko nr 20/2026), również pod określonymi warunkami ekonomicznymi.

Czym jest mukowiscydoza i dlaczego białko CFTR jest tak ważne

Mukowiscydoza (CF, łac. cystic fibrosis) jest najczęstszą chorobą monogenową dziedziczoną autosomalnie recesywnie w populacji europejskiej. Przyczyną jest mutacja w genie CFTR zlokalizowanym na chromosomie 7, kodującym białko będące kanałem jonowym dla chlorków i wodorowęglanów w błonach komórek nabłonkowych. Białko CFTR znajduje się na powierzchni komórek wyściełających drogi oddechowe, przewody trzustkowe, jelita, gruczoły potowe i drogi rozrodcze.

Gdy CFTR jest nieobecne, źle sfałdowane lub niefunkcjonalne, jony chlorkowe pozostają uwięzione wewnątrz komórek. Woda nie podąża za chlorkami na powierzchnię nabłonka, a wydzieliny – śluz w płucach, sok trzustkowy, żółć – stają się nadmiernie gęste i lepkie. W płucach prowadzi to do zaczopowania dróg oddechowych, przewlekłych zakażeń bakteryjnych (zwłaszcza Pseudomonas aeruginosa i Staphylococcus aureus), postępującego stanu zapalnego i nieodwracalnego uszkodzenia tkanki płucnej – głównej przyczyny zgonów w CF. Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki, cukrzyca związana z CF (CFRD), choroby wątroby i niepłodność mężczyzn to pozostałe konsekwencje dysfunkcji CFTR.

Klasyfikacja mutacji CFTR

Dotychczas zidentyfikowano blisko 2000 różnych mutacji genu CFTR, z których 346 jest powiązanych z mukowiscydozą. Mutacje dzieli się na 6 klas, w zależności od mechanizmu zaburzenia funkcji białka. Klasy I–III prowadzą do całkowitej lub prawie całkowitej utraty funkcji kanału chlorkowego i zazwyczaj do ciężkiego przebiegu choroby z niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki. Mutacje klas IV–VI wiążą się z częściowo zachowaną funkcją CFTR i na ogół łagodniejszym przebiegiem. Najczęstszą mutacją jest F508del (delecja fenyloalaniny w pozycji 508), odpowiadająca za ok. 70% alleli CF na świecie. W badaniach klinicznych stosuje się również uproszczoną klasyfikację: mutacje „minimalnej funkcji” (MF), mutacje „bramkowania” (G, ang. gating) i mutacje „funkcji rezydualnej” (RF).

Epidemiologia – świat i Polska

Na świecie żyje ponad 109 000 osób z mukowiscydozą, z czego ok. 30 000 w USA i ok. 31 000 w Unii Europejskiej. Częstość występowania w populacji kaukaskiej to ok. 1 na 2 500–3 000 żywych urodzeń.

Dane epidemiologiczne dotyczące Polski – zgodnie z dokumentami AOTMiT i rejestrem Europejskiego Towarzystwa Mukowiscydozy (ECFS) – przedstawiają się następująco. Dane z programu badań przesiewowych noworodków (od lipca 2009 r.) wskazują na zapadalność na poziomie 70–80 nowych rozpoznań rocznie, a częstość urodzeń dzieci z CF wynosi ok. 1:5750. Według rejestru ECFS na maj 2025 r. w Polsce zarejestrowanych było ok. 1 875 pacjentów z mukowiscydozą. Ponad 60% chorych posiada co najmniej jedną mutację F508del, a homozygoty F508del stanowią ok. 30% polskiej populacji CF.

Zgodnie z danymi Centrum e-Zdrowia (przytoczonymi w Rekomendacji Prezesa AOTMiT), do października 2025 r. w programie lekowym B.112 finansowano terapię dla 1 469 chorych, w tym aż 1 451 leczonych terapią trójskładnikową Kaftrio + Kalydeco – co stanowi ponad 98% pacjentów objętych programem. Pozostali stosowali Symkevi (tezakaftor/iwakaftor; 244 pacjentów wg danych NFZ za 2025 r.) lub Orkambi (lumakaftor/iwakaftor; 68 pacjentów), a monoterapię iwakaftorem stosowało zaledwie 4 pacjentów.

Trzy składniki, jeden cel – jak działa Alyftrek

Alyftrek, opracowany przez firmę Vertex Pharmaceuticals (Boston, USA), łączy w jednej tabletce trzy substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania. Zgodnie z opisem mechanizmu działania zawartym w Analizie Weryfikacyjnej AOTMiT:

Wanzakaftor (VNZ, VX-121) – korektor CFTR nowej generacji. Wiąże się z białkiem CFTR w miejscu innym niż tezakaftor i ułatwia prawidłowe fałdowanie oraz transport zmutowanego białka (szczególnie F508del-CFTR) na powierzchnię komórki. Zastępuje eleksakaftor (VX-445) z preparatu Kaftrio.

Tezakaftor (TEZ, VX-661) – korektor CFTR wiążący się w jeszcze innym miejscu białka niż wanzakaftor. Działanie obu korektorów jest addytywne – razem zwiększają ilość białka CFTR docierającego na powierzchnię komórki skuteczniej niż każdy z nich osobna. Tezakaftor jest wspólnym składnikiem zarówno Alyftrek, jak i Kaftrio.

Deutiwakaftor (D-IVA, VX-561) – potencjalizator CFTR, który zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (bramkowania) białka CFTR na powierzchni komórki. Deutiwakaftor jest deuterowanym analogiem iwakaftoru – ma identyczną aktywność farmakologiczną, lecz dzięki zastąpieniu wybranych atomów wodoru ciężkim izotopem (deuterem) wiązania C-D są trudniejsze do rozerwania przez enzymy metabolizujące CYP3A4. Efektem jest wydłużony okres półtrwania (~16 godz. vs ~12 godz. dla iwakaftoru), co umożliwia dawkowanie raz na dobę zamiast dwa razy dziennie.

Wynikiem skojarzonego działania VNZ, TEZ i D-IVA jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności CFTR mierzonej zarówno in vitro (transport jonów chlorkowych), jak i klinicznie (stężenie jonów chlorkowych w pocie).

Dawkowanie

Dawkowanie u dorosłych i dzieci o masie ciała ≥40 kg: 2 tabletki raz dziennie rano z posiłkiem zawierającym tłuszcz – łącznie wanzakaftor 20 mg, tezakaftor 100 mg i deutiwakaftor 250 mg (tabletki 125 + 50 + 10 mg). U dzieci 6–11 lat o masie ciała <40 kg: 3 tabletki raz dziennie w dawce wanzakaftor 12 mg, tezakaftor 60 mg i deutiwakaftor 150 mg (tabletki 50 + 20 + 4 mg).

Badania kliniczne – program SKYLINE i RIDGELINE

Program kliniczny fazy 3 Alyftrek opiera się na dwóch kluczowych badaniach z randomizacją – SKYLINE 102 i SKYLINE 103 – oraz na badaniu pediatrycznym RIDGELINE 105. Wyniki opublikowano w The Lancet Respiratory Medicine (Keating 2025, Hoppe 2025).

Schemat badań SKYLINE

Oba badania SKYLINE miały identyczny, innowacyjny schemat: wszyscy pacjenci (≥12 lat) najpierw otrzymywali Kaftrio (ELX/TEZ/IVA + IVA) przez 4-tygodniowy okres wstępny, a następnie byli losowo przydzielani 1:1 do kontynuacji Kaftrio lub przejścia na Alyftrek (VNZ/TEZ/D-IVA) na 52 tygodnie. Badania były podwójnie zaślepione, międzynarodowe i wieloośrodkowe, finansowane przez Vertex Pharmaceuticals.

Testowano hipotezę non-inferiority (nie-gorszości) dla pierwszorzędowego punktu końcowego (ppFEV₁) oraz hipotezę superiority (wyższości) dla kluczowego drugorzędowego punktu końcowego (stężenie chlorków w pocie). Jako minimalne klinicznie istotne różnice (MCID) zaproponowane przez EMA przyjęto: 2 punkty procentowe dla ppFEV₁, 10 mmol/l dla chlorków w pocie i 4 punkty dla jakości życia CFQ-R w domenie płucnej.

SKYLINE 102 – pacjenci F508del/mutacja minimalnej funkcji (F/MF)

Badanie objęło 398 pacjentów heterozygotycznych dla F508del i mutacji minimalnej funkcji – populację o najcięższej dysfunkcji CFTR. Wyniki (populacja ITT):

Czynność płuc (ppFEV₁) – nie wykazano istotnych statystycznie różnic między grupami. Różnica średnich po 24 tygodniach wyniosła MD = 0,20 (95% CI: -0,63; 1,03; p = 0,6376). Dolna granica 95% CI była wyższa niż z góry określony margines non-inferiority (-3,0 pkt.), co potwierdza nie-gorszość Alyftrek wobec Kaftrio. Wynik utrzymał się po 52 tygodniach: MD = 0,10 (95% CI: -0,73; 0,93; p = 0,8138).

Chlorki w pocie – wykazano istotną statystycznie wyższość Alyftrek. Zmiana po 24 tygodniach: MD = -8,40 mmol/l (95% CI: -10,62; -6,18; p < 0,0001). Po 52 tygodniach efekt utrzymał się: MD = -8,00 mmol/l (95% CI: -9,94; -6,06; p < 0,0001). Według modelu GEE (Keating 2025), pacjenci na Alyftrek mieli 4,28-krotnie większą szansę na osiągnięcie chlorków w pocie <60 mmol/l (OR = 4,28; 95% CI: 2,57; 7,11) oraz 7,19-krotnie większą szansę na osiągnięcie poziomu <30 mmol/l (OR = 7,19; 95% CI: 3,54; 14,6) w porównaniu z Kaftrio.

Zaostrzenia płucne i jakość życia – nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami ani w rocznej częstości zaostrzeń płucnych (PEx), ani w jakości życia mierzonej kwestionariuszem CFQ-R w domenie oddechowej (MD = 2,20; 95% CI: -0,71; 5,11; p = 0,1397).

SKYLINE 103 – szersza populacja genotypowa

Badanie objęło 573 pacjentów z genotypami: F508del/F508del (F/F), F508del/mutacja bramkowania (F/G), F508del/funkcja rezydualna (F/RF) oraz pacjentów z mutacjami odpowiadającymi na terapię potrójną bez F508del (TCR/non-F). Wyniki:

ppFEV₁ – ponownie potwierdzono nie-gorszość: MD = 0,20 (95% CI: -0,51; 0,91; p = 0,5793) po 24 tygodniach. Nie wykazano istotnych różnic w żadnej subpopulacji, w tym subpopulacji TCR/non-F (MD = 2,10; 95% CI: -1,50; 5,70).

Chlorki w pocie – istotna statystycznie wyższość Alyftrek w ogólnej populacji: MD = -2,80 mmol/l (95% CI: -4,74; -0,86; p = 0,0048) po 24 tygodniach. Efekt utrzymał się po 52 tygodniach (MD = -2,80; 95% CI: -4,46; -1,14; p = 0,0010). Istotne różnice wykazano w subpopulacji F/F (MD = -3,20; 95% CI: -5,30; -1,10; p = 0,0028), natomiast nie wykazano istotnych różnic w subpopulacjach F/G, F/RF i TCR/non-F.

Mniejsza redukcja chlorków niż w SKYLINE 102 wynika z niższych wartości wyjściowych w tej populacji (43 vs 54 mmol/l po okresie wstępnym na Kaftrio), co oznacza mniejszy potencjał dalszej poprawy – tzw. efekt sufitu.

Według modelu GEE (Keating 2025), w analizie zbiorczej obu badań po 24 tygodniach pacjenci na Alyftrek mieli 2,06-krotnie większą szansę na osiągnięcie chlorków <30 mmol/l w populacji SKYLINE 103 (OR = 2,06; 95% CI: 1,33; 3,18).

RIDGELINE 105 – dzieci 6–11 lat

Jednoramienne badanie fazy 3 objęło 78 dzieci w wieku 6–11 lat z co najmniej jedną mutacją TCR (w tym F508del). Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena bezpieczeństwa i tolerancji. Kluczowe wyniki po 24 tygodniach:

Nie stwierdzono pogorszenia czynności płuc – ppFEV₁ (średnia najmniejszych kwadratów) wyniosła 0,00 (95% CI: -2,0; 1,9) przy bardzo dobrej wyjściowej wartości 99,7 pkt. %. Stężenie chlorków w pocie spadło o -8,6 mmol/l (95% CI: -11,0; -6,3). Aż 94,9% dzieci osiągnęło poziom chlorków <60 mmol/l, a 52,6% – poniżej 30 mmol/l. Roczna częstość zaostrzeń płucnych wyniosła jedynie 0,15 zdarzenia/rok. Jakość życia w domenie oddechowej CFQ-R poprawiła się o 3,9 punktu (95% CI: 1,5; 6,3) – wartość bliska progowi MCID wynoszącemu 4 punkty.

Jak zauważa AOTMiT w Rekomendacji Prezesa: brak jest randomizowanych badań bezpośrednio porównujących Alyftrek z Kaftrio w populacji dzieci 6–11 lat. Wnioskowanie w tej grupie wiekowej opiera się na badaniu jednoramiennym RIDGELINE 105, zaprojektowanym przede wszystkim do oceny bezpieczeństwa i tolerancji. Uzyskane wyniki nie przekraczają minimalnych klinicznie istotnych różnic (MCID) stosowanych przez EMA.

Porównanie pośrednie – pacjenci non-F/TCR vs terapia standardowa

Dla populacji pacjentów bez mutacji F508del, reagujących na terapię trójskładnikową (non-F/TCR) – którzy obecnie nie kwalifikują się do żadnej refundowanej terapii modulatorowej – wnioskodawca przeprowadził porównanie pośrednie (metodą Buchera) Alyftrek vs terapia standardowa (SoC). Wykazano istotne statystycznie różnice na korzyść Alyftrek: poprawa ppFEV₁ o +11,4 pkt. % (95% CI: 7,28; 15,52; p < 0,0001) oraz obniżenie chlorków w pocie o -29,9 mmol/l (95% CI: -43,30; -16,50; p < 0,0001) po 24 tygodniach.

To niezwykle istotny wynik, ponieważ dotyczy pacjentów, dla których jedyną dotychczasową opcją było leczenie objawowe – antybiotyki (kolistyna, tobramycyna, azytromycyna), leki mukolityczne (dornaza alfa), bronchodilatatory, enzymy trzustkowe i kwas ursodeoksycholowy.

Alyftrek kontra Kaftrio – szczegółowe porównanie

Kluczowym wnioskiem z badań SKYLINE jest to, że Alyftrek przywraca funkcję CFTR głębiej niż Kaftrio (mierzony chlorkami w pocie), przy porównywalnej czynności płuc i bezpieczeństwie, z jednoczesnym uproszczeniem schematu dawkowania. Jednocześnie – co podkreśla zarówno AOTMiT, jak i niemiecka agencja G-BA – nie wykazano wyższości w zakresie istotnych klinicznych punktów końcowych takich jak zaostrzenia płucne czy jakość życia.

Bezpieczeństwo – profil porównywalny, z kilkoma sygnałami

Zgodnie z analizą wspólną badań SKYLINE 102 i 103 (horyzont 52 tygodni, 480 pacjentów na Alyftrek vs 491 na Kaftrio), ogólny profil bezpieczeństwa obu terapii jest zbliżony. Zdarzenia niepożądane ogółem wystąpiły u 95,6% pacjentów na Alyftrek vs 95,5% na Kaftrio – różnica nieistotna statystycznie. Nie odnotowano zgonów związanych z leczeniem w żadnej z grup.

Najczęstsze zdarzenia niepożądane (≥10% w którejkolwiek grupie): zaostrzenie infekcyjne objawów płucnych (27,7% vs 32,2%), kaszel (22,5% vs 20,6%), COVID-19 (22,3% vs 25,9%), zapalenie nosogardła (21,3% vs 19,3%), bóle głowy (15,8% vs 12,8%).

Dwa sygnały bezpieczeństwa wymagające uwagi – zgodnie z danymi z Analizy Weryfikacyjnej AOTMiT – to istotnie statystycznie częstsze występowanie w grupie Alyftrek:

Lęku – OR = 2,20 (95% CI: 1,03; 4,72; p = 0,0430), oraz podwyższenia poziomu ALT/AST >3× górna granica normy – OR = 2,04 (95% CI: 1,08; 3,86; p = 0,0281).

Ponadto istotnie częściej obserwowano grypę w grupie Alyftrek (10,8% vs 5,3%; OR = 2,17; 95% CI: 1,33; 3,54), choć związek przyczynowy z lekiem nie jest jasny.

Wymagane jest monitorowanie enzymów wątrobowych: przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy, co 3 miesiące przez kolejne 12 miesięcy, a następnie raz w roku.

U dzieci 6–11 lat (RIDGELINE 105, N = 78) profil bezpieczeństwa był zbliżony do populacji starszej. Najczęstszymi zdarzeniami były kaszel (46%), gorączka (21%) i ból głowy (18%). Nie odnotowano ciężkich ani zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych.

Znaczenie kliniczne poziomu chlorków w pocie

Test potowy (jonoforeza pilokarpinowa) jest złotym standardem diagnostycznym mukowiscydozy od ponad 60 lat. Mierzy stężenie chlorków w pocie, które u osób z dysfunkcyjnym CFTR jest podwyższone. Kluczowe progi kliniczne: wartość poniżej 30 mmol/l uznawana za prawidłową (CF mało prawdopodobne), 30–59 mmol/l – strefa pośrednia, ≥60 mmol/l – wartość diagnostyczna dla CF.

W erze modulatorów CFTR te same progi nabrały nowego, terapeutycznego znaczenia. Dane prezentowane na konferencjach ECFS i NACFC w 2025 r. wskazują, że pacjenci osiągający poziom poniżej 30 mmol/l mieli najlepsze wyniki kliniczne: największą poprawę czynności płuc, najwyższy BMI i najmniej zaostrzeń. Jednocześnie – jak odnotowuje AOTMiT powołując się na kanadyjską agencję CDA-AMC – „kliniczne znaczenie obniżenia chlorków w pocie wykraczającego poza to, które wcześniej obserwowano w badaniach ELX/TEZ/IVA + IVA, nie zostało jednoznacznie udowodnione”, a „chlorki w pocie nie są rutynowo oznaczane w praktyce klinicznej”.

Dlatego, choć przewaga Alyftrek w redukcji chlorków jest statystycznie wyraźna, jej przełożenie na długoterminowe korzyści kliniczne wymaga jeszcze potwierdzenia w wieloletnich obserwacjach. EMA zobowiązała Vertex do przeprowadzenia badania po wprowadzeniu do obrotu (VX24-121-107) oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów ≥6 lat w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej.

Pacjenci non-F/TCR – grupa, która czekała najdłużej

Skrót non-F/TCR (non-F508del, Triple Combination Responsive) oznacza pacjentów z CF, którzy nie posiadają żadnej kopii mutacji F508del, ale mają przynajmniej jedną mutację odpowiadającą na terapię trójskładnikową. Są to osoby z rzadkimi mutacjami – np. N1303K, mutacjami splicingowymi czy innymi mutacjami missens.

Do niedawna ci pacjenci byli wykluczeni ze wszystkich programów modulatorowych. Jak wskazuje ekspert kliniczny AOTMiT w Analizie Weryfikacyjnej: „refundacja w programie lekowym Kaftrio + Kalydeco jest obecnie dostępna wyłącznie dla pacjentów z mutacją F508del, natomiast pacjenci, którzy nie mają żadnej mutacji F508del nie mogą być leczeni. Według aktualnej rejestracji EMA lek Kaftrio + Kalydeco jest skuteczny także w grupie pacjentów w wieku ≥6 lat, którzy mają co najmniej jedną mutację inną niż klasy I genu CFTR i wcale nie musi to być mutacja F508del.”

Sytuacja zmieniła się w kwietniu 2025 r., gdy Komisja Europejska rozszerzyła wskazania Kaftrio na mutacje nie-klasy I, a następnie 30 czerwca 2025 r. Alyftrek otrzymał rejestrację z takim samym szerokim wskazaniem. Jednak – i tu kluczowy punkt – Vertex nie złożył w Polsce wniosku o refundację Kaftrio dla pacjentów non-F/TCR. Zamiast tego firma wybrała Alyftrek jako nośnik dostępu do leczenia przyczynowego dla tej populacji.

Porównanie pośrednie (metodą Buchera) wykazało dramatyczną poprawę u pacjentów non-F/TCR leczonych Alyftrek vs terapia standardowa: poprawa ppFEV₁ o +11,4 pkt. % i obniżenie chlorków o -29,9 mmol/l – co stanowi poprawę wielokrotnie przekraczającą próg MCID.

rejestracja globalna – chronologia zatwierdzeń

Alyftrek przeszedł szybką ścieżkę rejestracyjną dzięki statusowi leku sierocego. Chronologia:

20 grudnia 2024 r. – zatwierdzenie FDA (USA) dla pacjentów ≥6 lat z ok. 303 mutacjami CFTR. 7 marca 2025 r. – zatwierdzenie MHRA (Wielka Brytania). 30 czerwca 2025 r. – pozwolenie Komisji Europejskiej na dopuszczenie do obrotu w UE dla pacjentów ≥6 lat z co najmniej jedną mutacją nie-klasy I. Lipiec 2025 r. – zatwierdzenie Health Canada.

Na dzień złożenia wniosku refundacyjnego (dane za 23 września 2025 r.) Alyftrek był finansowany ze środków publicznych w 4 krajach UE i EFTA: Austria, Dania, Irlandia i Niemcy – zgodnie z informacjami z Analizy Weryfikacyjnej AOTMiT. W Anglii NICE wydał warunkowo pozytywną rekomendację, a w Kanadzie – CDA-AMC. Niemiecki G-BA uznał występowanie dodatkowej korzyści ze względu na status leku sierocego, jednocześnie wskazując na brak dowodów wyższości klinicznej nad komparatorem.

Sytuacja refundacyjna w Polsce – szczegółowy obraz na podstawie dokumentów AOTMiT

Proces refundacyjny Alyftrek w Polsce jest najbardziej zaawansowany wśród krajów Europy Środkowo-Wschodniej. Na podstawie trzech oficjalnych dokumentów AOTMiT – Rekomendacji Prezesa nr 24/2026 z 17 lutego 2026 r., Stanowiska Rady Przejrzystości nr 20/2026 z 9 lutego 2026 r. oraz Analizy Weryfikacyjnej OTAD.423.2.9.2025 ukończonej 29 stycznia 2026 r. – można odtworzyć pełny przebieg i kluczowe wnioski oceny.

Chronologia procesu

Zlecenie Ministra Zdrowia przekazujące kopię wniosku wraz z analizami wpłynęło do AOTMiT 25 listopada 2025 r. (sygnatura PLR.4500.2121.2025.20.SGÓ). Wnioskodawcą jest Vertex Pharmaceuticals (Poland) Sp. z o.o., a podmiotem odpowiedzialnym Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited. Analiza Weryfikacyjna Agencji została ukończona 29 stycznia 2026 r. Rada Przejrzystości wydała stanowisko 9 lutego 2026 r., a Prezes AOTMiT – rekomendację 17 lutego 2026 r. To niezwykle szybkie tempo – od złożenia wniosku do rekomendacji Prezesa upłynęło niespełna 3 miesiące.

Stanowisko Rady Przejrzystości (nr 20/2026 z 9 lutego 2026 r.)

Rada Przejrzystości uznała za zasadne objęcie refundacją Alyftrek w obu dawkach (50 + 20 + 4 mg, 84 szt. oraz 125 + 50 + 10 mg, 56 szt.) w ramach programu lekowego B.112, pod warunkiem obniżenia ceny leku oraz zastosowania mechanizmu skutkującego brakiem wzrostu ogólnych wydatków na leki w programie dla obecnej populacji, niezależnie od tempa przejmowania rynku przez wnioskowaną terapię. Rada nie zgłosiła uwag do projektu programu lekowego.

Jako główne argumenty decyzji Rada wskazała: umożliwienie terapii pacjentom z co najmniej jedną mutacją inną niż klasy I genu CFTR (dotychczas bez dostępu do leczenia przyczynowego), pozytywne rekomendacje refundacyjne z zagranicy, a jednocześnie wysoki koszt terapii i znaczący wzrost wydatków płatnika.

Rekomendacja Prezesa AOTMiT (nr 24/2026 z 17 lutego 2026 r.)

Prezes AOTMiT rekomenduje objęcie refundacją Alyftrek w programie lekowym B.112, pod dwoma kluczowymi warunkami:

Pierwszy warunek to zrównanie kosztu stosowania Alyftrek z dotychczas refundowanym schematem Kaftrio + Kalydeco. Drugi warunek to zabezpieczenie maksymalnych wydatków płatnika wynikających z objęcia refundacją populacji szerszej niż dotychczas finansowana – jako wartość CAP (pułap wydatków) przyjęto 108% sprawozdanej kwoty refundacji produktów leczniczych objętych programem lekowym B.112 za rok 2025.

Te warunki są spójne z rekomendacjami zagranicznych agencji HTA. Zarówno brytyjskie NICE (2025), jak i kanadyjskie CDA-AMC (2025) wskazały, że koszt terapii Alyftrek nie powinien przekraczać kosztu stosowania terapii trójskładnikowej Kaftrio.

Co mówią analizy ekonomiczne – kluczowe dane z AWA

Zgodnie z Analizą Weryfikacyjną, wnioskowana interwencja jest droższa i skuteczniejsza zarówno w porównaniu z Kaftrio + Kalydeco (populacja F508del), jak i z terapią standardową (populacja non-F/TCR). Wszystkie oszacowane wartości ICUR (inkrementalnego współczynnika kosztów-użyteczności) – zarówno w wariancie z instrumentem dzielenia ryzyka (RSS), jak i bez – znajdują się powyżej progu opłacalności (244 821 zł/QALY) określonego w ustawie o refundacji. W wariancie bez RSS wartość ICUR wynosi 521 882 zł/QALY dla porównania z Kaftrio i 1 376 788 zł/QALY dla porównania z terapią standardową.

Analiza wpływu na budżet (horyzont 2-letni) wskazuje, że objęcie refundacją Alyftrek spowoduje wzrost wydatków płatnika publicznego – w wariancie bez RSS o ok. 68,6 mln zł w I roku i 120,1 mln zł w II roku. Największy wpływ na wzrost wydatków ma objęcie refundacją chorych non-F/TCR – 114 pacjentów w I roku i 117 w II roku – dla których wcześniej nie finansowano żadnej terapii modulatorowej.

Ograniczenia i zastrzeżenia AOTMiT

Analiza Weryfikacyjna Agencji identyfikuje kilka istotnych ograniczeń:

Brak randomizowanych badań bezpośrednio porównujących Alyftrek z Kaftrio w populacji dzieci 6–11 lat – wnioskowanie opiera się na badaniu jednoramiennym RIDGELINE 105, zaprojektowanym do oceny bezpieczeństwa. Ponad 75% uczestników badań SKYLINE wcześniej stosowało terapię trójskładnikową, co rodzi wątpliwości dotyczące skuteczności w populacji wcześniej nieleczonej modulatorami. Brak badań skuteczności i bezpieczeństwa z rzeczywistej praktyki klinicznej. Wątpliwości co do klinicznej istotności obniżenia chlorków w pocie wykraczającego poza efekt Kaftrio – jak wskazuje CDA-AMC. Ekstrapolacja długoterminowa i niepewność trwałości efektu klinicznego. Niemiecka agencja G-BA nie zaakceptowała ekstrapolacji wyników na dzieci 6–11 lat ani na rzadkie genotypy niewystępujące w badaniach.

Kontekst systemowy – program lekowy B.112

Aktualnie w Polsce w ramach programu B.112 refundowane są cztery schematy modulatorowe: Kaftrio (eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor) w skojarzeniu z iwakaftorem – od 2 lat, u chorych z co najmniej jedną mutacją F508del; Orkambi (lumakaftor/iwakaftor) – od 2 lat, homozygoty F508del; Symkevi (tezakaftor/iwakaftor) w skojarzeniu z iwakaftorem – od 6 lat, F508del/F508del lub F508del z 14 mutacjami RF; iwakaftor w monoterapii – od 12 miesięcy, mutacje bramkujące klasy III.

Alyftrek wnioskowany jest w nowej grupie limitowej, wydawany bezpłatnie w programie lekowym. Vertex zaproponował instrument dzielenia ryzyka (RSS), którego szczegóły stanowią tajemnicę przedsiębiorcy.

Strategia Vertex Pharmaceuticals wobec polskiego rynku

Warto zwrócić uwagę na strategiczny wybór Vertex. Choć Kaftrio uzyskało w kwietniu 2025 r. rozszerzenie wskazań europejskich na mutacje nie-klasy I, firma nie złożyła wniosku o refundację Kaftrio w tym nowym wskazaniu w Polsce. Zamiast tego Vertex bardzo szybko – niecały kwartał po rejestracji europejskiej – złożył wniosek o refundację Alyftrek, obejmujący zarówno populację dotychczas leczoną Kaftrio (pacjenci z F508del), jak i nową grupę non-F/TCR.

Ta strategia ma kilka konsekwencji. Dla pacjentów non-F/TCR Alyftrek staje się jedyną ścieżką dostępu do leczenia przyczynowego w Polsce – nie mogą czekać na rozszerzenie refundacji Kaftrio, bo Vertex takich kroków nie podejmuje. Jednocześnie dla obecnych użytkowników Kaftrio Alyftrek oferuje uproszczony schemat dawkowania i potencjalnie głębszą normalizację CFTR.

Co dalej – perspektywy i nadzieje pacjentów

Warunkowo pozytywna rekomendacja Prezesa AOTMiT otwiera drogę do negocjacji cenowych między Vertex Pharmaceuticals a Ministerstwem Zdrowia. Kluczowe warunki – zrównanie kosztu z Kaftrio i CAP na poziomie 108% wydatków za 2025 r. – wyznaczają ramy negocjacji. Ostateczna decyzja o refundacji należy do Ministra Zdrowia.

Perspektywa refundacji Alyftrek daje nadzieję przede wszystkim grupie ok. 114–117 pacjentów non-F/TCR (wg analizy wpływu na budżet AOTMiT) – osób z rzadkimi mutacjami CFTR, które dotychczas nie miały dostępu do żadnego leczenia przyczynowego. Dla nich Alyftrek nie jest jedynie alternatywą dla Kaftrio – to pierwsza w życiu szansa na terapię modyfikującą przebieg choroby.

Dla szerszej populacji ok. 1 400–1 500 obecnych użytkowników Kaftrio korzyścią byłoby uproszczone dawkowanie (raz dziennie vs dwa razy dziennie) i potencjalnie głębsza korekta CFTR. Jednocześnie pacjenci dobrze kontrolowani na Kaftrio nie powinni oczekiwać dramatycznej poprawy czynności oddechowej – obie terapie są pod tym względem porównywalne.

Ograniczenia dotyczą pacjentów z dwoma mutacjami klasy I – w których organizm nie produkuje żadnego białka CFTR – oraz dzieci poniżej 6. roku życia (trwają badania u dzieci 2–5 lat). Dla tych grup nadzieją pozostają terapie mRNA i podejścia genowe rozwijane przez Vertex we współpracy z Moderną.

Podsumowanie

Alyftrek stanowi najskuteczniejszy dotychczas modulator CFTR pod względem przywracania funkcji tego białka – mierzonej stężeniem chlorków w pocie. Dawkowanie raz dziennie, szerokie wskazanie obejmujące mutacje nie-klasy I i pokrycie dodatkowych mutacji czynią z niego lek o wyraźnych przewagach nad Kaftrio w zakresie wygody i normalizacji biomarkerów. Jednocześnie – jak podkreślają zarówno AOTMiT, zagraniczne agencje HTA, jak i dane z badań klinicznych – nie wykazano wyższości w zakresie kluczowych punktów końcowych: czynności płuc, częstości zaostrzeń płucnych i jakości życia.

Proces refundacyjny w Polsce jest zaawansowany. Rekomendacja Prezesa AOTMiT z 17 lutego 2026 r. jest warunkowo pozytywna – refundacja uznana za zasadną pod warunkiem zrównania kosztów z Kaftrio i zabezpieczenia budżetu płatnika. Negocjacje cenowe z Vertex Pharmaceuticals zdecydują o tempie dostępu polskich pacjentów do nowej terapii.

Źródła:

• Rekomendacja nr 24/2026 Prezesa AOTMiT z dnia 17 lutego 2026 r. w sprawie objęcia refundacją produktu leczniczego Alyftrek w programie lekowym B.112.
• Stanowisko Rady Przejrzystości nr 20/2026 z dnia 9 lutego 2026 r. w sprawie oceny leku Alyftrek w programie lekowym B.112.
• Analiza Weryfikacyjna Agencji (OTAD.423.2.9.2025), data ukończenia: 29 stycznia 2026 r.
• Keating C. et al. Vanzacaftor–tezacaftor–deutivacaftor versus elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor (SKYLINE Trials). Lancet Respir Med. 2025;13(3):256-271.
• Hoppe J.E. et al. Vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor for children aged 6-11 years (RIDGELINE Trial). Lancet Respir Med. 2025;13(3):244-255.
• Vertex Pharmaceuticals – komunikaty prasowe dotyczące rejestracji FDA (20.12.2024), MHRA (7.03.2025) i Komisji Europejskiej (30.06.2025).
• NICE Technology Appraisal Guidance 2025. CDA-AMC Reimbursement Recommendation 2025. G-BA Nutzenbewertung 2025.
• European Cystic Fibrosis Society (ECFS) Standards of Care 2024.

Artykuł ma charakter informacyjny i nie stanowi porady medycznej. Decyzje terapeutyczne powinny być podejmowane w porozumieniu z lekarzem prowadzącym w ośrodku specjalizującym się w leczeniu mukowiscydozy.