Wpływ modulatorów CFTR na profil sercowo-metaboliczny w mukowiscydozie

Mukowiscydoza (ang. cystic fibrosis, CF) jest chorobą genetyczną o charakterze ogólnoustrojowym, dotykającą przede wszystkim układu oddechowego i pokarmowego. Dzięki postępowi terapeutycznemu i poprawie standardów opieki, średnia długość życia pacjentów z CF uległa znacznemu wydłużeniu. Terapie ukierunkowane na białko CFTR, takie jak elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor (ETI), stanowią istotny przełom kliniczny, umożliwiając poprawę funkcji oddechowej, stanu odżywienia i jakości życia. Jednakże wzrost przeżywalności uwidacznia nowe zagrożenia zdrowotne, w tym potencjalnie rosnące ryzyko chorób sercowo-naczyniowych.
W najnowszym badaniu opublikowanym na łamach „Journal of Cystic Fibrosis” zespół naukowców w składzie: Andrea Gramegna, Massimiliano Ruscica, Gloria Leonardi, Chiara Macchi, Isabella Fichtner, Gianmarco Putti, Margherita Carnevale Schianca, Leonardo Terranova, Gianfranco Alicandro oraz Francesco Blasi przedstawił wyniki prospektywnej obserwacji dorosłych pacjentów z CF (awCF) leczonych kombinacją ETI. Badania przeprowadzono w Adult CF Center of the Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico w Mediolanie, we Włoszech. Celem było zbadanie zmian w wybranych wskaźnikach sercowo-metabolicznych i zapalnych po 6 miesiącach od rozpoczęcia terapii.
Metodyka badania
- Projekt badania i uczestnicy
- Badanie prospektywne, obserwacyjne, objęło 58 dorosłych pacjentów z CF (awCF) w wieku ≥18 lat.
- Przyjęto kryterium stabilności klinicznej przed włączeniem do terapii ETI.
- Wykluczono pacjentów z historią incydentów sercowo-naczyniowych oraz tych przyjmujących leki obniżające stężenie lipidów.
- Interwencja i pomiary
- Wszyscy pacjenci zostali objęci leczeniem elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor.
- W momencie włączenia do badania (przed rozpoczęciem terapii) i po 6 miesiącach leczenia oznaczono:
- lipidy (cholesterol całkowity, LDL, HDL, trójglicerydy),
- apolipoproteinę B (apo-B),
- stężenia adipokin (leptyna, adiponektyna),
- wskaźniki zapalne (hs-CRP, interleukina 6),
- parametry gospodarki węglowodanowej (glikemia na czczo, HOMA-IR),
- ciśnienie tętnicze,
- masę ciała i wskaźnik masy ciała (BMI).
- U pacjentów w wieku ≥35 lat dodatkowo obliczono wskaźnik ryzyka sercowo-naczyniowego LIFE-CVD, służący do estymacji ryzyka zachorowania na choroby układu sercowo-naczyniowego w ciągu całego życia.
- Analiza statystyczna
- Porównano zmiany parametrów między pomiarem wyjściowym a oceną po 6 miesiącach.
- Zweryfikowano również korelacje między wybranymi zmiennymi, takimi jak wyjściowy BMI a zmianami w adipokinach czy glikemii.
Wyniki
- Zmiana masy ciała i wskaźnik BMI
- Po 6 miesiącach stosowania ETI w badanej grupie zaobserwowano wzrost masy ciała o medianę 2 kg oraz wzrost BMI o 0,7 kg/m^2.
- Zmiana ta była istotna klinicznie, zwłaszcza u pacjentów z wyjściową niedowagą (BMI <18,5 kg/m^2), gdzie poprawa statusu odżywienia może przekładać się na lepsze rokowanie.
- Adipokiny i parametry zapalne
- Obserwowano wzrost stężenia zarówno leptyny, jak i adiponektyny.
- Zmniejszyły się stężenia markerów zapalnych, takich jak białko C-reaktywne (hs-CRP), natomiast spadek interleukiny 6 (IL-6) nie osiągnął istotności statystycznej.
- Gospodarka lipidowa
- Odnotowano podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego, frakcji LDL oraz HDL, trójglicerydów i tzw. cholesterolu resztkowego (remnant cholesterol).
- Zaobserwowano wzrost apolipoproteiny B (apo-B), która jest uznawana za istotny czynnik ryzyka rozwoju miażdżycy, ponieważ każda aterogenna cząstka lipoproteinowa zawiera cząsteczkę apo-B.
- Poziom PCSK9 nie uległ istotnej zmianie w trakcie terapii.
- Gospodarka węglowodanowa i ciśnienie tętnicze
- Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu glukozy na czczo ani w HOMA-IR, co wskazuje, że po 6 miesiącach terapii ETI nie zaobserwowano znacznego wpływu na insulinowrażliwość.
- Zauważono niewielki wzrost wartości skurczowego ciśnienia tętniczego.
- Ryzyko sercowo-naczyniowe (LIFE-CVD)
- W przypadku pacjentów w wieku ≥35 lat nastąpił wzrost wartości wskaźnika LIFE-CVD, co sugeruje potencjalne zwiększenie ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych w ciągu życia.
Opisywane badanie potwierdza, że korzyści z leczenia ETI, takie jak poprawa wskaźników odżywienia i spadek markerów zapalnych, mogą być istotne dla ogólnego rokowania pacjentów z CF. Jednocześnie jednak wzrost poziomu lipidów (zwłaszcza LDL, apo-B i cholesterolu resztkowego) oraz rosnący wskaźnik LIFE-CVD wskazują na możliwy wzrost długofalowego ryzyka sercowo-naczyniowego.
Wyniki sugerują, że nadzór kardiologiczny i zarządzanie czynnikami ryzyka (w tym kontrola masy ciała, ciśnienia tętniczego oraz regularna ocena profilu lipidowego) będą coraz istotniejsze w opiece nad dorosłymi pacjentami z CF. Leptyna i adiponektyna, jako kluczowe adipokiny, mogą odgrywać złożoną rolę w rozwoju dysfunkcji metabolicznej. Z jednej strony, podwyższenie leptyny może sprzyjać przybieraniu masy ciała; z drugiej, jej nadmiar wiąże się z ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. Adiponektyna, zazwyczaj uważana za „protektora” metabolizmu, osiągała w badaniu wyższe stężenia, co może wskazywać na reakcję kompensacyjną organizmu w odpowiedzi na zmiany zachodzące w gospodarce energetycznej.
Dzięki poprawie funkcji CFTR i zmniejszeniu stanu zapalnego, część negatywnych konsekwencji metabolicznych może być równoważona przez korzyści płynące z lepszej wydolności organizmu i wydłużonego czasu przeżycia. Niemniej jednak, autorzy pracy podkreślają konieczność kontynuacji obserwacji i wdrażania badań o większej liczebności próby, aby jednoznacznie określić długoterminowy wpływ ETI na sercowo-naczyniowe rokowanie pacjentów z CF.
Perspektywy kliniczne
- Konieczne jest włączenie rutynowej oceny kardiometabolicznej do standardu opieki nad pacjentami z CF leczonymi ETI.
- Oprócz tradycyjnych wskaźników, warto monitorować adipokiny (leptynę i adiponektynę) oraz rozszerzony profil lipidowy, w tym stężenie apo-B i cholesterolu resztkowego.
- Interdyscyplinarna współpraca między pulmonologami, kardiologami, endokrynologami i dietetykami może pomóc w opracowaniu optymalnego planu postępowania profilaktycznego i terapeutycznego.
- Wdrożenie zaleceń dotyczących zdrowego stylu życia (racjonalna dieta, aktywność fizyczna, unikanie używek) pozostaje kluczowe dla prewencji powikłań sercowo-naczyniowych.
Terapia elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor u dorosłych z mukowiscydozą prowadzi do wzrostu wskaźników odżywienia oraz ograniczenia przewlekłego stanu zapalnego, co należy ocenić pozytywnie. Jednocześnie jednak wzrost frakcji lipidowych, apo-B i ryzyka sercowo-naczyniowego w modelu LIFE-CVD wskazuje na potrzebę uważnej kontroli profilu sercowo-metabolicznego. Długoterminowe obserwacje będą niezbędne, aby rozstrzygnąć, czy sumaryczny bilans jest korzystny w aspekcie prewencji chorób układu krążenia w starzejącej się populacji pacjentów z CF.
Źródło: Journal of Cystic Fibrosis
DOI: 10.1016/j.jcf.2024.11.009