Wpływ hiperglikemii na funkcję bariery nabłonkowej dróg oddechowych w mukowiscydozie

Mukowiscydoza (CF) jest dziedziczną chorobą wielonarządową, której głównym objawem jest postępujące upośledzenie funkcji oddechowej. Wywołana mutacjami w genie CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), prowadzi do zaburzeń transportu jonów chlorkowych w nabłonku dróg oddechowych, co skutkuje produkcją gęstego, lepkiego śluzu, predysponującego do przewlekłych infekcji i stanów zapalnych. Największym współczesnym wyzwaniem w opiece nad pacjentami z mukowiscydozą jest spowolnienie progresji choroby płuc oraz ograniczenie współwystępujących schorzeń, z których najpoważniejszym jest cukrzyca związana z mukowiscydozą (CFRD).
Cukrzyca związana z mukowiscydozą (CFRD)
CFRD, występująca u około połowy dorosłych pacjentów z mukowiscydozą, jest specyficznym typem cukrzycy, który przyczynia się do przyspieszonego pogorszenia funkcji płuc. Badania naukowców z Emory University w Atlancie, prowadzone przez dr. Naela A. McCarty’ego oraz jego zespół, wykazały, że hiperglikemia (podwyższony poziom glukozy we krwi) ma istotny wpływ na funkcję bariery nabłonkowej dróg oddechowych, szczególnie w przypadku komórek nabłonka oddechowego pacjentów z CF.
Mechanizmy działania hiperglikemii na barierę nabłonkową dróg oddechowych
Badanie wykorzystało linie komórkowe nabłonka dróg oddechowych 16HBE wyrażające prawidłowy gen CFTR (WT) oraz zmutowany CFTR (CF). Przez okres siedmiu dni hodowano je w warunkach hiperglikemii, symulując poziomy glukozy spotykane u pacjentów z CFRD. Wyniki eksperymentów wykazały, że w przypadku zdrowych komórek WT nastąpił wzrost przepuszczalności międzykomórkowej, co oznacza, że bariera nabłonkowa ulegała osłabieniu, ale była w stanie adaptować się do nowych warunków. Z kolei komórki CF, u których funkcja CFTR jest upośledzona, wykazywały brak odpowiedniej adaptacji w warunkach hiperglikemii, co potwierdza tezę, że ich bariera nabłonkowa jest bardziej podatna na uszkodzenia.
Kluczowe białka barierowe: rola kludyny-4 i PTPRG
Jednym z najważniejszych odkryć zespołu McCarty’ego było zidentyfikowanie kluczowego białka biorącego udział w funkcji bariery nabłonkowej – kludyny-4 (CLDN4), która stanowi główny element tzw. połączeń zamykających (tight junctions) w komórkach nabłonkowych dróg oddechowych. Badania wykazały, że ekspresja i lokalizacja kludyny-4 była zaburzone w komórkach CF. W warunkach hiperglikemii oraz po podaniu insuliny, w komórkach CF zaobserwowano wzmożony przepływ parakomórkowy, co wskazuje na utratę integralności bariery. Ponadto, analiza transkryptomowa wykazała, że w komórkach CF występowały istotne zmiany w ekspresji genów, z których szczególne zainteresowanie wzbudziła ekspresja receptora typu G fosfatazy tyrozynowej (PTPRG), który może wpływać na defekty sygnalizacji insulinowej.
Skuteczność terapii modulujących funkcję CFTR pod kątem hiperglikemii
Jednym z ciekawych aspektów badania było zbadanie wpływu nowoczesnych terapii modulujących CFTR (modulatorów CFTR), takich jak kombinacja Elexacaftor/Ivacaftor/Tezacaftor (Kaftrio), stosowanych w leczeniu mukowiscydozy. Naukowcy sprawdzili, czy hiperglikemia lub obecność insuliny mogłyby ograniczać skuteczność ETI w przywracaniu funkcji CFTR w komórkach CF. Wyniki sugerują, że hiperglikemia nie obniża skuteczności modulatorów CFTR. Jednakże, bariery nabłonkowe komórek CF w dalszym ciągu wykazywały osłabienie po zastosowaniu terapii modulującej CFTR, co sugeruje, że pomimo poprawy funkcji CFTR, integralność bariery pozostaje zagrożona.
Badania zespołu McCarty’ego wskazują na złożoność mechanizmów regulujących funkcję bariery nabłonkowej dróg oddechowych w mukowiscydozie i CFRD. Zaburzenia w lokalizacji i ekspresji kluczowych białek, takich jak kludyna-4, mogą prowadzić do pogorszenia funkcji barierowej nabłonka, co przyczynia się do rozwoju stanów zapalnych i infekcji. Wyniki badania sugerują również, że terapia modulująca CFTR, mimo że skuteczna, nie eliminuje ryzyka uszkodzenia bariery nabłonkowej. W dalszych badaniach warto rozważyć zastosowanie modeli komórek pierwotnych, aby lepiej odzwierciedlić stan dróg oddechowych pacjentów z CFRD oraz badać możliwości terapeutyczne wpływu na białka typu CLDN4 i PTPRG.
Badania nad mukowiscydozą wciąż się rozwijają, a odkrycia zespołu z Emory University przyczyniają się do lepszego zrozumienia mechanizmów choroby oraz wspierają rozwój bardziej ukierunkowanych terapii poprawiających jakość życia pacjentów z CF oraz CFRD.
Źródło: Czasopismo naukowe Scientific Reports , fot. Adobe