Od dziesięcioleci naukowcy uważali, że mechanizm biochemiczny leżący u podstaw astmy jest dobrze poznany – zapalenie w drogach oddechowych prowadzi do zwężenia oskrzeli i utrudnionego oddychania.
Za głównych winowajców uznawano leukotrieny – związki chemiczne uwalniane przez białe krwinki w odpowiedzi na czynniki drażniące lub alergeny. Leki przeciwastmatyczne opracowywano z myślą o blokowaniu kaskady molekularnej, jaką wywołują te cząsteczki.
Jednak badacze z Case Western Reserve University kwestionują ten pogląd.
„Odkryliśmy cząsteczki podobne w budowie, ale powstające w zupełnie inny sposób biochemiczny” – wyjaśnia prof. Robert Salomon, kierownik badań i profesor chemii im. Charlesa Frederica Mabery’ego. „Uważamy, że te cząsteczki, które nazwaliśmy pseudoleukotrienami (øLTs), mogą być rzeczywistymi głównymi czynnikami zapalnymi powodującymi chorobę”.
Odkrycie otwiera nowe możliwości leczenia astmy oraz innych chorób zapalnych, w tym potencjalnie także schorzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona czy Alzheimera. Wyniki badań, finansowanych przez amerykański Narodowy Instytut Zdrowia (NIH), opublikowano w formie preproofu w czasopiśmie Journal of Allergy and Clinical Immunology.
Ogień utleniania
Tradycyjnie uważano, że leukotrieny powstają pod kontrolą enzymów, które przekształcają lipidy (tłuszcze) w cząsteczki prozapalne. W przeciwieństwie do tego, odkryte pseudoleukotrieny tworzą się w wyniku reakcji utleniania lipidów przez wolne rodniki.
„Proces z udziałem wolnych rodników przypomina eksplozję lub pożar” – tłumaczy Salomon, będący także profesorem okulistyki w Case Western Reserve School of Medicine. „Podobnie jak gdy tlen reaguje z paliwem i pojawiają się płomienie – proces może łatwo wymknąć się spod kontroli.”
U osób z astmą często brakuje enzymów i cząsteczek antyoksydacyjnych, które normalnie neutralizują wolne rodniki.
Zarówno leukotrieny, jak i ich chemiczne imitacje inicjują stan zapalny, wiążąc się z tym samym receptorem – działają jak klucz w stacyjce zapłonu, uruchamiając kaskadę molekularną prowadzącą do skurczu oskrzeli. Leki takie jak Singulair blokują ten „zapłon”, uniemożliwiając wpasowanie się klucza.
„Najważniejsze w naszym odkryciu jest to, że być może można będzie leczyć te choroby, nie blokując receptora, ale hamując sam proces tworzenia się wolnych rodników” – podkreśla Salomon.
Zapalenie – przekleństwo czy konieczność?
Nie każde zapalenie jest szkodliwe – jest ono niezbędne do uruchomienia odpowiedzi immunologicznej, gojenia ran i procesów rozwojowych.
Część leków przeciwastmatycznych jest obecnie badana lub stosowana poza wskazaniami w terapii chorób neurologicznych. Jednak takie podejście może jednocześnie blokować korzystne efekty działania leukotrienów.
„Jeśli to nie leukotrieny, ale te inne cząsteczki są rzeczywistym problemem” – tłumaczy Salomon – „lepszym rozwiązaniem byłoby powstrzymanie ich powstawania, zamiast blokowania całego układu.”
Przebieg badań
Zespół Salomona, korzystając z wieloletniego doświadczenia w badaniach nad utlenianiem lipidów, stworzył pseudoleukotrieny w laboratorium i opracował metody ich detekcji.
Następnie porównano próbki moczu pacjentów z łagodną i ciężką astmą z próbkami osób zdrowych.
Pseudoleukotrieny wykryto wyłącznie u osób chorych na astmę, a ich ilość korelowała z ciężkością choroby – pacjenci z ciężką astmą mieli cztery–pięć razy wyższe stężenia tych cząsteczek niż osoby zdrowe. Badacze sugerują, że może to być nowy biomarker nasilenia astmy oraz skuteczności terapii.
Kolejnym krokiem będzie sprawdzenie, czy pseudoleukotrieny odgrywają rolę w innych schorzeniach układu oddechowego, takich jak RSV, zapalenie oskrzelików u niemowląt czy przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP).
Zespół badawczy
W skład zespołu Case Western Reserve University wchodzili także: Mikhail Linetsky (profesor badań chemicznych), Masaru Miyagi (profesor farmakologii) oraz doktoranci.
Z University of Toledo – prof. Sailaja Paruchuri i dr Lakshminarayan Teegala.
Z Cleveland Clinic Children’s Hospital – dr Fariba Rezaee, specjalistka chorób płuc dziecięcych.
Źródło: Journal of Allergy and Clinical Immunology,
Radical-induced Lipid Oxidation Produces a Torrent of Leukotriene-like Agonists in Severe Asthma
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2025.09.027
