W sierpniu 2025 roku w czasopiśmie Frontiers in Pediatrics (sekcja Pediatric Pulmonology) opublikowano opis przypadku autorstwa Abdullaha Yousefa z College of Medicine na Imam Abdulrahman Bin Faisal University w Dammam oraz z Department of Pediatrics w King Fahd Hospital of the University w Al Khobar (Arabia Saudyjska). Publikacja dotyczy rzadkiej homozygotycznej delecji c.1375_1383del w genie CFTR, związanej z wyjątkowo wczesnym i ciężkim przebiegiem klinicznym mukowiscydozy u niemowlęcia.
Mukowiscydoza i zróżnicowanie mutacji CFTR
Mukowiscydoza (CF, cystic fibrosis) to choroba uwarunkowana genetycznie, której patomechanizm opiera się na mutacjach w genie CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Zmiany te prowadzą do zaburzenia transportu jonów chlorkowych i wody przez błony komórkowe, czego skutkiem jest nadmiernie lepka wydzielina w drogach oddechowych, przewodzie pokarmowym i innych narządach. Klinicznie objawia się to przewlekłym kaszlem, nawracającymi infekcjami dróg oddechowych, niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki, niedożywieniem oraz powikłaniami ze strony układu rozrodczego.
Dotychczas opisano ponad 2000 wariantów genu CFTR, które klasyfikuje się do sześciu kategorii funkcjonalnych. Klasa I obejmuje mutacje skutkujące brakiem produkcji funkcjonalnego białka CFTR. Wariant c.1375_1383del należy właśnie do tej grupy. W odróżnieniu od częstszych mutacji, jak F508del czy 1548delG, omawiana delecja jest niezwykle rzadka i dotychczas praktycznie nieopisana klinicznie.
Kontekst epidemiologiczny w Arabii Saudyjskiej
W krajach Bliskiego Wschodu, w tym w Arabii Saudyjskiej, mukowiscydoza występuje z częstością 1:2500–1:5000 żywych urodzeń. Częstość mutacji różni się od tej obserwowanej w Europie. Najczęstszym wariantem w Arabii Saudyjskiej jest 1548delG (20%), natomiast F508del stanowi ok. 12% przypadków. Wysoki odsetek małżeństw konsanguinicznych (spokrewnionych) sprzyja ujawnianiu się rzadkich wariantów genetycznych, co było również istotne w omawianym przypadku.
Opis przypadku
Dziewczynka, 10-miesięczne niemowlę urodzone w zdrowej ciąży, pochodziła od rodziców spokrewnionych w pierwszym stopniu. Jej wczesny rozwój był niepokojący: nawracający kaszel, epizody sinicy, trudności w karmieniu, drażliwość oraz niedobór masy ciała poniżej 5. centyla.
Od 6. miesiąca życia wymagała powtarzanych hospitalizacji z powodu ciężkich infekcji dróg oddechowych, w tym epizodów zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), co doprowadziło do konieczności zastosowania wentylacji mechanicznej. Badania obrazowe (TK klatki piersiowej) wykazały pogrubienie okołooskrzelowe, nacieki zapalne, obraz mlecznej szyby oraz wczesne cechy rozstrzeni oskrzeli.
Bronchoskopia ujawniła obecność Pseudomonas aeruginosa, wymagającą intensywnej antybiotykoterapii (dożylnej i wziewnej). Podejrzenie mukowiscydozy nasunęły: przewlekły kaszel, steatorrhea, niewydolność wzrastania i typowe infekcje bakteryjne. W związku z brakiem możliwości wykonania testu potowego w ośrodku, wykonano sekwencjonowanie całego egzomu (WES), które wykazało homozygotyczną delecję c.1375_1383del w genie CFTR.
Postępowanie terapeutyczne
Pacjentkę włączono do kompleksowej terapii obejmującej:
- dornazę alfa,
- 7% roztwór NaCl do inhalacji z towarzyszącą fizjoterapią oddechową,
- enzymy trzustkowe,
- długotrwałą antybiotykoterapię przeciw Pseudomonas aeruginosa (m.in. kolistynę wziewną).
Zastosowane leczenie doprowadziło do stopniowej poprawy. W ciągu kolejnych 18 miesięcy nie odnotowano konieczności hospitalizacji, a zaostrzenia płucne udawało się leczyć ambulatoryjnie. Dziewczynka osiągnęła przyrost masy ciała do 25. centyla.
Dyskusja i znaczenie kliniczne
Delecja c.1375_1383del usuwa trzy aminokwasy (Ser459-Gly461) w domenie NBD1 białka CFTR. Prawdopodobnym skutkiem jest brak lub niestabilność białka. Mutacja należy więc do klasy I, co ma poważne implikacje terapeutyczne: pacjenci z takimi zmianami nie odpowiadają na obecnie dostępne modulatorowe terapie CFTR (ivakaftor, lumakaftor, tezakaftor, elexakaftor).
Opisany przypadek ma kilka kluczowych znaczeń:
- Wczesny i ciężki przebieg choroby – objawy pojawiły się w pierwszych miesiącach życia, z koniecznością intensywnej opieki szpitalnej.
- Znaczenie diagnostyki genetycznej – w warunkach ograniczonego dostępu do klasycznych testów (jak test potowy), sekwencjonowanie egzomu pozwoliło na postawienie ostatecznej diagnozy.
- Rola czynników populacyjnych – w regionach o wysokim odsetku małżeństw konsanguinicznych istnieje większe ryzyko występowania rzadkich wariantów.
- Implikacje terapeutyczne – wobec braku skuteczności dostępnych modulatorów CFTR konieczne są alternatywne strategie leczenia, m.in. terapie genowe i oparte na mRNA.
Perspektywy terapeutyczne dla mutacji klasy I
Pacjenci z mutacjami klasy I, takimi jak c.1375_1383del, stanowią obecnie jedną z najbardziej wymagających grup w leczeniu mukowiscydozy. Badania eksperymentalne skupiają się na:
- terapii mRNA – dostarczanie prawidłowej kopii mRNA genu CFTR,
- terapii genowej – wprowadzenie prawidłowej sekwencji genu,
- lekach typu read-through – umożliwiających translację mimo przedwczesnych kodonów stop (dotyczy niektórych mutacji klasy I).
Choć te metody znajdują się na etapie badań klinicznych lub przedklinicznych, stanowią nadzieję dla pacjentów z mutacjami niepoddającymi się klasycznej modulacji.
Wnioski
Przypadek opisany przez zespół Abdullaha Yousefa podkreśla znaczenie wczesnej diagnostyki genetycznej i agresywnego leczenia w mukowiscydozie związanej z rzadkimi mutacjami genu CFTR. Delecja c.1375_1383del powinna być traktowana jako mutacja CFTR powodująca chorobę z obrazem klinicznym odpowiadającym mutacjom klasy I.
Artykuł zwraca uwagę na potrzebę wdrożenia badań przesiewowych noworodków w Arabii Saudyjskiej i rozwój platform umożliwiających ocenę funkcjonalną rzadkich wariantów. W przyszłości personalizowane terapie genowe mogą poprawić rokowanie pacjentów, którzy obecnie pozostają poza zasięgiem dostępnych leków modulujących CFTR.
Źródło: Frontiers in Pediatrics, „A severe early presentation of cystic fibrosis in an infant with a homozygous c.1375_1383del CFTR variant – a case report”
DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2025.1643050
