Zapalenie typu 2 w zatokach osób z mukowiscydozą – IL-4 i IL-13 powiązane z ciężkością choroby

Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych jest częstym problemem u osób z mukowiscydozą, jednak mechanizmy zapalne odpowiedzialne za ciężkość zmian w obrębie górnych dróg oddechowych mogą być bardziej złożone, niż dotychczas zakładano. W badaniu opublikowanym w International Forum of Allergy & Rhinology włoscy naukowcy wykazali, że stężenia interleukiny 4 (IL-4) i interleukiny 13 (IL-13) w płukaniu nosa były związane z obiektywnie ocenianą ciężkością choroby zatok, a IL-4 również z zaburzeniami węchu. Wyniki wskazują, że u części chorych na mukowiscydozę istotną rolę może odgrywać zapalenie typu 2, co w przyszłości może mieć znaczenie dla bardziej precyzyjnego określania endotypu choroby.

Zapalenie zatok w mukowiscydozie nie musi być wyłącznie neutrofilowe

Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych, czyli CRS, jest bardzo częste u osób z mukowiscydozą. Zmiany mogą występować zarówno z polipami nosa, jak i bez polipów, a choroba górnych dróg oddechowych może wpływać na codzienne funkcjonowanie pacjentów, jakość życia oraz węch.

Zapalenie zatok związane z mukowiscydozą było tradycyjnie postrzegane przede wszystkim jako proces o dominującym charakterze neutrofilowym. Autorzy nowej pracy zwracają jednak uwagę na narastające dowody wskazujące, że u części chorych mogą występować także mechanizmy charakterystyczne dla zapalenia typu 2.

Do kluczowych mediatorów tego rodzaju odpowiedzi immunologicznej należą IL-4 i IL-13. Zespół badawczy postanowił zatem sprawdzić, czy lokalne stężenia tych cytokin w płukaniu nosa są związane z obiektywnymi wykładnikami ciężkości zmian w zatokach oraz z zaburzeniami węchu u dorosłych osób z mukowiscydozą.

Jak przeprowadzono badanie

Praca została przygotowana przez zespół kierowany przez badaczy związanych z University of Florence oraz Careggi University Hospital we Florencji. Wśród autorów znaleźli się m.in. Elisabetta Bigagli, Alberto Minzoni, Luca Mazzetti, Miriam Todaro, Lorenzo Cinci, Cosimo Nardi, Pietro Orlando, Silvia Bresci, Giandomenico Maggiore i Cristina Luceri.

Autorzy reprezentowali m.in. Department of Neuroscience, Psychology, Drug Research and Child Health (NEUROFARBA), Section of Pharmacology and Toxicology, University of Florence; Department of Otorhinolaryngology, Careggi University Hospital, University of Florence; Otorhinolaryngologic Clinic, Careggi University Hospital; Department of Experimental and Clinical Biomedical Sciences, Radiology Unit, University of Florence oraz Infectious and Tropical Diseases Unit, Careggi University Hospital.

Było to badanie przekrojowe obejmujące 42 dorosłe osoby z mukowiscydozą i przewlekłym zapaleniem nosa i zatok przynosowych. U 22 uczestników występowały polipy nosa, natomiast u 20 ich nie stwierdzano.

Do oceny ciężkości choroby wykorzystano kilka uzupełniających się narzędzi. Polipy nosa oceniano za pomocą nasal polyp score według klasyfikacji Meltzera (NPS-MS), zmiany endoskopowe za pomocą zmodyfikowanej skali Lund–Kennedy (mLKS), natomiast obraz zatok w badaniach radiologicznych oceniano z zastosowaniem skali Lund–Mackay (LMS).

Funkcję węchu badano za pomocą Sniffin’ Sticks Identification Test, a wpływ objawów zatokowych na jakość życia za pomocą kwestionariusza SNOT-22, czyli 22-item Sinonasal Outcome Test.

W płynie uzyskanym podczas płukania nosa oznaczano stężenia IL-4, IL-13 i IL-8. Do oznaczeń wykorzystano metodę ELISA.

IL-4 i IL-13 były związane z ciężkością choroby zatok

Najważniejszym wynikiem badania było wykazanie, że stężenia IL-4 i IL-13 były istotnie związane z obiektywnymi wskaźnikami ciężkości przewlekłego zapalenia zatok. Zależności obejmowały między innymi punktację polipów nosa według klasyfikacji Meltzera oraz skalę Lund–Mackay.

W przeciwieństwie do IL-4 i IL-13, IL-8 nie wykazywała spójnych zależności z ciężkością zmian w obrębie nosa i zatok. Jest to szczególnie interesujące w kontekście tradycyjnego postrzegania zapalenia zatok w mukowiscydozie jako choroby zdominowanej przez mechanizmy neutrofilowe.

Po uwzględnieniu innych zmiennych w modelach wieloczynnikowych IL-4 pozostawała niezależnie związana z wynikiem zmodyfikowanej skali Lund–Kennedy (p = 0,025) oraz skalą Lund–Mackay (p = 0,047).

W przypadku IL-13 najbardziej wyraźne zależności dotyczyły nasilenia polipów nosa według NPS-MS (p = 0,007) oraz zmian ocenianych w skali Lund–Mackay (p = 0,005).

IL-4 była związana z zaburzeniami węchu

Szczególnie interesujący wynik dotyczył funkcji węchowej. W modelu wieloczynnikowym IL-4 pozostawała niezależnie związana z zaburzeniami węchu, a zależność ta była statystycznie istotna (p = 0,002).

Wynik ten wskazuje, że lokalne środowisko zapalne górnych dróg oddechowych może być związane nie tylko z obrazem endoskopowym lub radiologicznym choroby, lecz również z jednym z ważnych klinicznie objawów przewlekłego zapalenia nosa i zatok.

Autorzy podkreślają w konkluzji, że to właśnie cytokiny typu 2, szczególnie IL-4 i IL-13, były związane z ciężkością choroby oraz dysfunkcją węchu. Na podstawie dostępnego abstraktu nie można jednak określić wartości granicznych stężeń tych mediatorów, które mogłyby być bezpośrednio stosowane jako biomarkery w praktyce klinicznej.

Transplantacja płuc i terapia ETI

Badacze analizowali również wybrane czynniki mogące wpływać na obserwowane zależności. Jednym z nich był stan po transplantacji płuc. Autorzy stwierdzili, że transplantacja płuc modyfikowała zależności pomiędzy stężeniami cytokin a ciężkością choroby zatok. W abstrakcie nie przedstawiono jednak szczegółowych wartości ani kierunku wszystkich tych interakcji, dlatego nie można na jego podstawie dokładniej określić charakteru obserwowanego efektu.

Przeprowadzono również analizy eksploracyjne dotyczące osób leczonych skojarzeniem elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI). U pacjentów otrzymujących ETI stwierdzono niższe stężenia IL-4 w płukaniu nosa, a różnica osiągnęła istotność statystyczną (p = 0,036).

Nie stwierdzono natomiast istotnego wpływu leczenia ETI na analizowane stężenia IL-8 ani IL-13.

Potencjalne znaczenie dla endotypowania choroby

Autorzy pracy wnioskują, że przewlekłe zapalenie nosa i zatok w mukowiscydozie może charakteryzować się heterogennym profilem zapalnym. Oznacza to, że nie u wszystkich pacjentów mechanizmy odpowiedzialne za chorobę muszą być identyczne.

Obecność zależności pomiędzy IL-4 i IL-13 a obiektywnymi wykładnikami ciężkości choroby wspiera hipotezę, że u części osób z mukowiscydozą istotny może być komponent zapalenia typu 2. Jednocześnie brak spójnych zależności pomiędzy IL-8 a ciężkością choroby wskazuje, że prosty model zakładający wyłącznie dominację odpowiedzi neutrofilowej może nie opisywać całej biologicznej heterogenności CF-associated CRS.

Autorzy wskazują, że cytokiny oznaczane w płukaniu nosa mogą w przyszłości stać się biomarkerami specyficznymi dla lokalnego przedziału anatomicznego i wspomagać określanie endotypu zapalnego choroby. Teoretycznie taki sposób charakteryzowania pacjentów mógłby być przydatny podczas wyboru bardziej ukierunkowanych strategii terapeutycznych.

Na obecnym etapie jest to jednak perspektywa badawcza. Dostępne wyniki nie określają progu IL-4 ani IL-13 pozwalającego kwalifikować chorego do konkretnego leczenia i nie wykazują skuteczności żadnej terapii ukierunkowanej na te cytokiny u badanej populacji.

Co wyniki oznaczają dla pacjentów z mukowiscydozą?

Badanie nie prowadzi jeszcze do zmiany standardowego postępowania klinicznego, ale zwraca uwagę na ważny element biologii choroby zatok w mukowiscydozie. Pacjenci z podobnymi objawami i podobnym rozpoznaniem mogą różnić się dominującym mechanizmem zapalnym.

Jeżeli obserwacje zostaną potwierdzone w większych, prospektywnych badaniach, analiza materiału uzyskiwanego z płukania nosa mogłaby potencjalnie pomagać w identyfikowaniu pacjentów o określonym endotypie zapalnym. Dopiero dalsze badania mogą jednak odpowiedzieć na pytanie, czy takie oznaczenia będą użyteczne w podejmowaniu decyzji terapeutycznych.

Źródło: International Forum of Allergy & Rhinology, Nasal Lavage IL-4 and IL-13 in Cystic Fibrosis–Related Chronic Rhinosinusitis: Associations With Disease Severity and Potential Implications for Targeted Therapies.
DOI: https://doi.org/10.1002/alr.70245