Pierwotna dyskineza rzęsek w portugalskiej kohorcie – diagnostyka, genetyka i różnice między dziećmi a dorosłymi

Pierwotna dyskineza rzęsek (PCD) pozostaje chorobą trudną diagnostycznie, szczególnie u dorosłych, u których rozpoznanie może następować dopiero po wielu latach przewlekłych objawów ze strony układu oddechowego. Analiza największej opisanej dotąd portugalskiej kohorty PCD pokazuje, jak zmieniała się diagnostyka choroby wraz z rozwojem badań genetycznych oraz jak wyraźnie różni się obraz kliniczny dzieci i dorosłych. U starszych pacjentów obserwowano bardziej rozległe rozstrzenia oskrzeli, niższą czynność płuc i częstsze zakażenia z udziałem Pseudomonas aeruginosa.

Pierwotna dyskineza rzęsek – choroba o bardzo zróżnicowanym obrazie

Pierwotna dyskineza rzęsek (primary ciliary dyskinesia, PCD) jest rzadką chorobą genetyczną, dziedziczoną przede wszystkim autosomalnie recesywnie, wynikającą z zaburzeń struktury i funkcji ruchomych rzęsek. Struktury te odgrywają zasadniczą rolę w ustalaniu położenia narządów wewnętrznych podczas embriogenezy, oczyszczaniu śluzowo-rzęskowym dróg oddechowych, transporcie gamet oraz ruchliwości plemników.

Konsekwencją nieprawidłowej pracy rzęsek są przewlekłe objawy oddechowe, nawracające infekcje oraz objawy dotyczące innych układów, które mogą wpływać zarówno na jakość życia, jak i na rokowanie chorych.

Autorzy analizowanej pracy wskazują, że globalną częstość PCD szacuje się na około 1 przypadek na 7500 żywych urodzeń, jednak rzeczywista liczba chorych może być większa. Jedną z przyczyn jest nakładanie się obrazu klinicznego PCD na znacznie częstsze choroby układu oddechowego.

Opóźnienia diagnostyczne pozostają szczególnie istotnym problemem u dorosłych z niewyjaśnionymi rozstrzeniami oskrzeli, przewlekłym zapaleniem błony śluzowej nosa i zatok, przewlekłym produktywnym kaszlem lub nawracającymi infekcjami dróg oddechowych.

Typowy obraz choroby może rozpoczynać się już w okresie noworodkowym. Charakterystyczne są między innymi niewyjaśniona niewydolność lub zaburzenia oddychania po urodzeniu, przewlekły mokry kaszel, niedrożność nosa, przewlekłe zapalenie nosa i zatok oraz nawracające zakażenia ucha środkowego. Mimo występowania tych objawów rozpoznanie może przez wiele lat pozostawać nieustalone.

Autorzy pracy podkreślają również, że chociaż rozwój międzynarodowych rejestrów i badań genetycznych poprawił możliwości określania zależności między genotypem a fenotypem PCD, nadal stosunkowo niewiele wiadomo o różnicach pomiędzy przebiegiem choroby w dzieciństwie i wieku dorosłym.

Największa opisana dotąd portugalska kohorta

Badanie przeprowadzili Sofia Teixeira-Oliveira, Inês Pais-Cunha, Susana S. Lopes, Susana Seixas, Catarina Ferraz, Adelina Amorim i Inês Azevedo. Autorzy byli związani m.in. z Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Unidade Local de Saúde São João, RISE-Health, CEDOC – Chronic Diseases Research Centre, NOVA Medical School oraz Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Universidade do Porto (I3S).

Praca została opublikowana online 21 lipca 2026 roku w czasopiśmie Pulmonology.

Jak przeprowadzono badanie

Badacze przeprowadzili retrospektywną analizę pacjentów z PCD pozostających pod opieką poradni pulmonologii dziecięcej i pulmonologii dla dorosłych w Unidade Local de Saúde de São João w latach 2001–2024.

Pacjentów identyfikowano na podstawie kodów ICD-9 i ICD-10, a następnie przeprowadzano ręczną analizę elektronicznej i papierowej dokumentacji medycznej osób, które były poddawane diagnostyce w kierunku PCD. Ponieważ przez część analizowanego okresu nie istniał swoisty kod umożliwiający jednoznaczną identyfikację choroby, badacze korzystali także z zestawu kodów dotyczących potencjalnie związanych z nią problemów klinicznych.

Kryteria kliniczne i potwierdzenie rozpoznania

Do analizy kwalifikowano pacjentów z co najmniej dwoma objawami sugerującymi PCD. Uwzględniano przewlekły produktywny kaszel, zaburzenia położenia narządów, wrodzone wady serca, przewlekły nieżyt nosa, choroby ucha środkowego, nawracające infekcje dróg oddechowych w dzieciństwie oraz konieczność przyjęcia na oddział intensywnej terapii noworodka.

Rozpoznanie uznawano za potwierdzone, jeżeli spełnione było co najmniej jedno z określonych przez badaczy kryteriów: wykrycie dwóch patogennych lub prawdopodobnie patogennych wariantów genu związanego z PCD w chorobie dziedziczonej autosomalnie recesywnie, wykrycie odpowiedniego wariantu w heterozygocie w genie związanym z dziedziczeniem autosomalnym dominującym albo wykazanie w transmisyjnej mikroskopii elektronowej charakterystycznego defektu rzęsek klasy 1.

Pacjenci z co najmniej dwiema cechami klinicznymi sugerującymi PCD, ale bez jednoznacznych wyników badań potwierdzających, byli klasyfikowani jako przypadki podejrzane.

TEM, HSVM i immunofluorescencja

Transmisyjna mikroskopia elektronowa (TEM) była wykorzystywana do oceny ultrastruktury rzęsek. Defekty klasyfikowano jako zmiany klasy 1 lub klasy 2 zgodnie z obowiązującymi zaleceniami diagnostycznymi.

Mikroskopia wideo o dużej prędkości (high-speed video microscopy, HSVM) służyła natomiast do funkcjonalnej oceny ruchu rzęsek, w tym wzorca ich uderzeń oraz częstotliwości uderzeń rzęsek (ciliary beat frequency, CBF). Pomiar przeprowadzano w temperaturze 25°C. Stosowany zakres referencyjny wynosił 6,18–9,17 Hz.

Immunofluorescencję wprowadzono do ścieżki diagnostycznej w trakcie analizowanego okresu. Metodę wykonano jedynie u niewielkiej części pacjentów i traktowano ją jako badanie uzupełniające.

Badania genetyczne

Diagnostykę genetyczną wykonywano w różnych laboratoriach. Stosowano sekwencjonowanie całego eksomu (WES) oraz standardowe metody analityczne. W przypadku WES przeprowadzano ukierunkowaną analizę genów, o których wiadomo, że są związane z PCD.

Wykorzystywane platformy sekwencjonowania – Ion Torrent lub Illumina – różniły się pomiędzy laboratoriami i zmieniały wraz z upływem czasu. Zmieniała się także liczba genów uwzględnianych w analizach. Warianty genetyczne analizowano i interpretowano z wykorzystaniem platformy CiliaVar.

Analiza statystyczna

Analizy statystyczne przeprowadzono w programie SPSS w wersji 27.0. Zmienne jakościowe przedstawiono jako liczebności i odsetki oraz porównywano testem χ². Zmienne ciągłe prezentowano jako medianę i zakres, a grupy porównywano testem U Manna–Whitneya. Za poziom istotności statystycznej przyjęto p < 0,05.

Badanie zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję bioetyczną pod numerem 318-2024 i przeprowadzono je zgodnie z Deklaracją Helsińską oraz obowiązującymi zasadami ochrony danych. Ze względu na retrospektywny charakter analizy odstąpiono od konieczności uzyskiwania indywidualnej świadomej zgody.

35 pacjentów z potwierdzoną PCD

Początkowo zidentyfikowano 66 pacjentów. Dwudziestu wykluczono z dalszej analizy z powodu niepełnych danych albo braku badania potwierdzającego podejrzenie choroby. Spośród pozostałych 46 osób u 35 rozpoznanie PCD zostało potwierdzone.

W grupie tej znalazło się 13 dzieci i 22 dorosłych. Wśród dzieci 61,5% stanowili chłopcy, natomiast wśród dorosłych 59,1% stanowiły kobiety.

Mediana wieku w momencie gromadzenia danych wynosiła 10 lat u dzieci – przy zakresie od 3 do 17 lat – oraz 41 lat u dorosłych, przy zakresie od 18 do 71 lat.

Znacznie większa różnica dotyczyła wieku w momencie postawienia rozpoznania. U dzieci mediana wynosiła 7 lat, natomiast u osób dorosłych aż 38,5 roku. Zakres wieku rozpoznania wynosił odpowiednio 0–16 oraz 12–64 lata.

Czas do rozpoznania skracał się wraz z rozwojem diagnostyki

Autorzy przeanalizowali czas pomiędzy skierowaniem pacjenta do poradni pulmonologicznej lub pulmonologii dziecięcej a ostatecznym potwierdzeniem PCD. Okres ten stopniowo skracał się w kolejnych latach.

W najbardziej skrajnym przypadku pacjenta skierowanego do specjalistycznej poradni jeszcze w 1980 roku czas do potwierdzenia rozpoznania wyniósł 37,3 roku.

Zmianie ulegała jednocześnie hierarchia wykorzystywanych metod diagnostycznych. W pierwszych latach większą rolę odgrywała TEM, następnie do diagnostyki włączano HSVM i immunofluorescencję, natomiast w ostatnim okresie coraz większe znaczenie uzyskiwały badania genetyczne.

Co wykazały poszczególne badania diagnostyczne?

W transmisyjnej mikroskopii elektronowej defekty klasy 1 stwierdzono u 25 z 35 pacjentów, czyli 71,4%. Najczęściej były to defekty zewnętrznych ramion dyneinowych – opisano je u 17 osób.

W HSVM u 25 pacjentów, również 71,4% badanej grupy, stwierdzono małą lub bardzo małą częstotliwość uderzeń rzęsek i/lub całkowicie nieruchome rzęski. U kolejnych czterech osób, czyli 11,4%, obserwowano nieprawidłowy wzorzec uderzeń pomimo prawidłowej lub zwiększonej częstotliwości ruchu.

Immunofluorescencję wykonano tylko u dwóch pacjentów – 5,7% kohorty – i u obu uzyskano wyniki nieprawidłowe.

Warianty genetyczne wykryto u 32 z 35 pacjentów, czyli 91,4%.

Najczęściej DNAH5 i DNAH11

Najczęściej zmiany dotyczyły genu DNAH5, odpowiadającego za 31,3% wykrytych wariantów. Drugim najczęściej zajętym genem był DNAH11, w którym warianty stwierdzono u czterech osób, czyli 12,5% pacjentów z wykrytymi zmianami genetycznymi.

Warianty DNAH11 były częstsze wśród dzieci: występowały u 3 z 13 dzieci, czyli 23,1%, w porównaniu z 1 z 22 dorosłych, czyli 4,5%. Różnica nie osiągnęła jednak istotności statystycznej (p = 0,134).

U jednego z pacjentów wykryto nowy, wysoce podejrzany wariant o niepewnym znaczeniu w genie FOXJ1: NM_001454.4:c.929_932del p.(Asp310GlyfsTer22). Gen ten jest związany z dziedziczeniem autosomalnym dominującym.

Autorzy zaznaczają, że nie dysponowali wynikami HSVM, TEM ani immunofluorescencji, które pozwoliłyby na funkcjonalne potwierdzenie patogenności tego wariantu. Fenotyp chorego był jednak bardzo typowy dla PCD i obejmował odwrócenie trzewi, zaburzenia oddychania w okresie noworodkowym, niedosłuch i rozstrzenia oskrzeli. Nie była dostępna diagnostyka genetyczna rodziców, dlatego nie można było przeprowadzić analizy segregacji. Po wielodyscyplinarnym uzgodnieniu przypadek został zakwalifikowany do grupy potwierdzonej PCD.

PCD u dzieci i dorosłych – widoczna różnica w zaawansowaniu choroby

Objawy w okresie noworodkowym

Wywiad wskazujący na objawy oddechowe w okresie noworodkowym odnotowano u wszystkich dzieci, czyli 100%, ale tylko u 22,7% dorosłych. Różnica była statystycznie istotna (p < 0,001).

Autorzy zwracają jednak uwagę, że znacznie mniejsza częstość takich informacji w dokumentacji dorosłych nie musi oznaczać rzeczywistego braku objawów w okresie noworodkowym. W badaniu retrospektywnym istotną rolę może odgrywać niepełna dokumentacja i ograniczona możliwość przypomnienia zdarzeń sprzed wielu dziesięcioleci. Starsi pacjenci urodzili się również w okresie, kiedy dostęp do intensywnej terapii noworodka był znacznie bardziej ograniczony.

Przyjęcie na oddział intensywnej terapii noworodka opisano u 69,2% dzieci i 18,2% dorosłych. W publikacji dla tego porównania podano wartość p = 0,567; dane statystyczne przytoczono zgodnie z tekstem źródłowym.

Odwrócenie trzewi, niedosłuch i przewlekłe zapalenie zatok

Całkowite odwrócenie trzewi (situs inversus totalis) występowało u 46,2% dzieci i 36,4% dorosłych. Wrodzone wady serca stwierdzono odpowiednio u 7,7% i 4,5% pacjentów.

Przewlekłe problemy otorynolaryngologiczne były częste niezależnie od wieku. Niedosłuch występował u 53,8% dzieci i 45,5% dorosłych. Troje dzieci wymagało aparatów słuchowych.

Znacznie wyraźniejszą różnicę stwierdzono w przypadku zapalenia nosa i zatok: występowało ono u 38,5% dzieci i aż 90,9% dorosłych (p = 0,002).

Nawracające infekcje dróg oddechowych były obecne u 61,5% dzieci oraz 77,3% dorosłych.

Niepłodność u części dorosłych

Pierwotną niepłodność odnotowano u siedmiu osób dorosłych, czyli 31,8% tej grupy. Problem dotyczył trzech mężczyzn i czterech kobiet.

Czynność płuc była lepsza u dzieci

Dane spirometryczne były dostępne dla 9 z 13 dzieci oraz 20 z 22 dorosłych.

Mediana należnej wartości FEV₁ wynosiła u dzieci 86,4%, przy zakresie 59,6–104%. Wśród dorosłych była niższa i wynosiła 72,3%, przy bardzo szerokim zakresie 32,6–94,6%.

Różnica nie osiągnęła formalnego poziomu istotności statystycznej (p = 0,085), jednak obserwowano tendencję do lepszej czynności płuc w populacji pediatrycznej.

Rozstrzenia oskrzeli znacznie bardziej rozległe u dorosłych

Tomografię komputerową klatki piersiowej wykonano u 10 z 13 dzieci oraz 20 z 22 dorosłych.

Liczba płatów płuc objętych rozstrzeniami oskrzeli była mniejsza w grupie pediatrycznej. U dzieci wynosiła 2, przy zakresie 0–5, natomiast u dorosłych 4, przy zakresie 1–4. Różnica była statystycznie istotna (p = 0,044).

U wszystkich dorosłych stwierdzono rozstrzenia w co najmniej jednym płacie płuca. Tymczasem u czworga dzieci nie można było wykazać rozstrzeni oskrzeli w badaniu obrazowym.

Zmiany obejmujące ponad trzy płaty występowały u dwojga dzieci i siedmiorga dorosłych.

Szczególnie wyraźna była różnica w zakresie obustronnego zajęcia płuc. Obustronne rozstrzenia oskrzeli występowały u 95% dorosłych i 40% dzieci (p = 0,002).

Mikrobiologia dróg oddechowych i leczenie

Pseudomonas aeruginosa wykrywano wyłącznie u dorosłych

Wyniki badań mikrobiologicznych plwociny były dostępne dla 8 z 13 dzieci i 20 z 22 dorosłych.

Częstość przewlekłego zakażenia dolnych dróg oddechowych była podobna: wynosiła 62,5% u dzieci oraz 65% u dorosłych (p = 0,560). Wyraźnie różnił się natomiast profil wykrywanych drobnoustrojów.

U dzieci najczęściej identyfikowanym patogenem był Haemophilus influenzae, którego wykryto u czterech pacjentów.

U osób dorosłych najważniejszym patogenem był Pseudomonas aeruginosa. Bakterię tę stwierdzono u ośmiu dorosłych, natomiast nie wykryto jej u żadnego dziecka uczestniczącego w analizie.

Autorzy wiążą występowanie bardziej agresywnego profilu mikrobiologicznego w starszej grupie z bardziej zaawansowanym stanem przewlekłego zapalenia oraz długotrwałym zaburzeniem oczyszczania śluzowo-rzęskowego.

Sól hipertoniczna częściej u dzieci

Sól hipertoniczną stosowano u 92,3% dzieci i 40,9% dorosłych. Różnica była istotna statystycznie (p = 0,003).

Przerywane sześciomiesięczne leczenie makrolidem stosowano u 61,5% dzieci i 31,8% dorosłych. Dla tego porównania obserwowano tendencję, która nie osiągnęła istotności statystycznej (p = 0,087).

Antybiotyki wziewne były stosowane wyłącznie u dorosłych – otrzymywało je 18,2% tej grupy. Było to zgodne z występowaniem Pseudomonas aeruginosa właśnie u starszych pacjentów.

Leki rozszerzające oskrzela stosowano natomiast u 81,8% dorosłych oraz 46,2% dzieci. Różnica była statystycznie istotna (p = 0,035).

Wczesna diagnoza może mieć znaczenie dla ochrony płuc

Zdaniem autorów wyniki portugalskiej kohorty dobrze ilustrują fenotypową i genetyczną heterogeniczność PCD oraz utrzymujące się problemy związane z rozpoznawaniem choroby.

Na przestrzeni analizowanych lat czas diagnostyki ulegał skróceniu. Wielu pacjentów z charakterystycznym obrazem klinicznym lub rozstrzeniami oskrzeli było przez lata podejrzewanych o PCD, ale uzyskanie jednoznacznego potwierdzenia choroby stało się możliwe dopiero po zwiększeniu dostępności i jakości nowoczesnych metod diagnostycznych.

Diagnostyka ewoluowała od dominującej roli TEM, przez włączenie HSVM i immunofluorescencji, aż do obecnego zwiększenia znaczenia badań genetycznych. Autorzy podkreślają jednak, że TEM nadal odgrywała w tej kohorcie istotną rolę w potwierdzaniu rozpoznania, a prawidłowy wynik oceny ultrastruktury sam w sobie nie wykluczał PCD.

Genotyp również był zróżnicowany

Dominacja wariantów DNAH5 i DNAH11 była zgodna z obserwacjami z innych populacji europejskich. W analizowanej kohorcie warianty RSPH1 występowały u około 8% pacjentów. Autorzy zauważają, że podobne częstości obserwowano również w innych portugalskich seriach – około 10% i 17% – oraz w kohortach hiszpańskich, gdzie odsetek wynosił około 15%.

Może to sugerować większą częstość wariantów RSPH1 w populacjach Półwyspu Iberyjskiego w porównaniu z niektórymi innymi populacjami europejskimi, choć wymaga to potwierdzenia w większych badaniach.

Przykład opóźnionego rozpoznania

Szczególną uwagę autorzy poświęcają jednemu z pacjentów, który pomimo klasycznych objawów występujących od urodzenia został skierowany do ośrodka dopiero w wieku 10 lat. W momencie diagnostyki obecne były już wielopłatowe rozstrzenia oskrzeli i ciężkie zaburzenia czynnościowe.

Przypadek ten ma według autorów podkreślać znaczenie zachowania wysokiej czujności klinicznej wobec PCD oraz możliwie wczesnego rozpoczynania postępowania ukierunkowanego na ograniczenie uszkodzenia płuc.

Ograniczenia badania

Autorzy szczegółowo opisali ograniczenia swojej analizy. Retrospektywny charakter badania wiązał się z możliwością błędu informacyjnego wynikającego ze zmiennej jakości i niekiedy niepełnej dokumentacji medycznej. Dotyczyło to między innymi szczegółowego opisu objawów oraz niejednorodności danych z długoterminowej obserwacji.

Nie wszyscy pacjenci przeszli identyczną ścieżkę diagnostyczną. Część nie wyraziła zgody na kolejne badania, natomiast u niektórych rozpoznanie oparto wyłącznie na TEM albo badaniach genetycznych.

Rutynowe badania diagnostyczne w kierunku PCD stały się w ośrodku szerzej dostępne dopiero od 2017 roku. Pacjenci oceniani wcześniej mogli więc otrzymywać potwierdzenie diagnozy dopiero w bardziej zaawansowanych stadiach choroby.

Po pandemii COVID-19 istotnie zmniejszyła się dostępność TEM i HSVM.

Diagnostyka genetyczna również nie była standaryzowana w całej kohorcie. W różnych latach i laboratoriach stosowano odmienne zestawy genów.

Ośrodek nie dysponował możliwością wykonywania pomiaru nosowego tlenku azotu (nNO), co mogło wpływać na kwalifikowanie pacjentów do dalszych badań potwierdzających i potencjalnie przyczyniać się do niedoszacowania liczby przypadków.

Wreszcie badanie objęło stosunkowo małą grupę chorych i pochodziło z jednego ośrodka, co ogranicza możliwość bezpośredniego uogólniania wyników na całą populację osób z PCD.

Co wynika z portugalskiej kohorty PCD?

Badanie pokazuje przede wszystkim, że obraz pierwotnej dyskinezy rzęsek może bardzo wyraźnie zmieniać się wraz z wiekiem, a późne rozpoznanie może oznaczać, że pacjent trafia do wyspecjalizowanej opieki dopiero po rozwinięciu rozległych zmian strukturalnych w płucach.

Dorośli mieli bardziej rozległe i częściej obustronne rozstrzenia oskrzeli oraz niższe wartości FEV₁. Tylko w tej grupie stwierdzano Pseudomonas aeruginosa i stosowano antybiotyki wziewne. Z kolei u dzieci częściej stosowano sól hipertoniczną, a obraz zmian strukturalnych w płucach był mniej zaawansowany.

Jednocześnie analiza historyczna wskazuje na skracanie czasu potrzebnego do potwierdzenia diagnozy wraz z rozwojem i zwiększaniem dostępności badań genetycznych oraz innych metod diagnostycznych.

Autorzy podsumowują, że zastosowanie wielomodalnej ścieżki diagnostycznej zgodnej z międzynarodowymi standardami zwiększa wiarygodność rozpoznawania PCD. Ich zdaniem przedstawiona analiza pogłębia wiedzę o chorobie w Portugalii i może mieć znaczenie zarówno dla codziennej praktyki klinicznej, jak i dla przyszłego rozwoju medycyny precyzyjnej u pacjentów z pierwotną dyskinezą rzęsek.

Badanie zostało sfinansowane przez Fundação para a Ciência e a Tecnologia w ramach projektu 2023.14724.PEX. Autorzy zadeklarowali brak potencjalnego konfliktu interesów.

Źródło: Pulmonology, Primary Ciliary Dyskinesia: Insights from a Portuguese tertiary centre cohort.
DOI: https://doi.org/10.1080/25310429.2026.2704422