Nowa strategia leczenia mukowiscydozy: wykorzystanie oligonukleotydów antysensownych TMEM16a
Oligonukleotydy antysensowne TMEM16a poprawiają transport chlorków w mukowiscydozie
Mukowiscydoza (CF) pozostaje jedną z najczęstszych i najcięższych chorób genetycznych, w której zaburzenia w transporcie jonów chlorkowych prowadzą do powstawania gęstego, trudnego do usunięcia śluzu w drogach oddechowych. Dotychczasowe terapie koncentrowały się głównie na modulacji białka CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), jednak część pacjentów – szczególnie ci z rzadkimi mutacjami – nie odpowiada na dostępne leki. Dlatego poszukuje się alternatywnych dróg terapeutycznych, niezależnych od CFTR.
Taką możliwość opisali naukowcy w pracy opublikowanej 8 września 2025 roku w czasopiśmie Molecular Therapy pod tytułem „Restoring Chloride Efflux in Cystic Fibrosis with TMEM16a Antisense Oligonucleotides”. Zespół badawczy kierowany przez Christie Mitri, Nathalie Rousselet i Oliviera Tabary’ego z Inserm i Sorbonne Université (Francja) przedstawił wyniki badań nad nową strategią terapeutyczną, wykorzystującą oligonukleotydy antysensowne skierowane przeciwko TMEM16a (TMEM16a ASO).
Badania w komórkach i modelach zwierzęcych
W badaniu przeanalizowano wpływ TMEM16a ASO na komórki pacjentów z mukowiscydozą oraz na różne modele mysie choroby. Wyniki okazały się bardzo obiecujące:
- zwiększona aktywność TMEM16a poprawiała transport chlorków,
- usprawniono klirens śluzowo-rzęskowy,
- efekt terapeutyczny utrzymywał się nawet 30 dni po podaniu podskórnym,
- w modelach zwierzęcych obserwowano istotne wydłużenie przeżycia.
Co więcej, nawet przy podaniu dawki 50-krotnie przekraczającej tę uznaną za skuteczną, nie stwierdzono objawów toksyczności. Oligonukleotydy były także wysoce specyficzne – nie indukowały stanu zapalnego, nie wpływały na mobilizację wapnia wewnątrzkomórkowego ani na proliferację komórek.
Znaczenie odkrycia
Autorzy badania, w tym Harriet Corvol i Florence Sonneville, podkreślają, że TMEM16a ASO może pełnić rolę uniwersalnej terapii, działającej niezależnie od typu mutacji CFTR. Oznacza to potencjalnie nowe możliwości leczenia dla wszystkich pacjentów z mukowiscydozą, w tym tych, którzy dotychczas pozostawali poza zasięgiem dostępnych terapii celowanych.
Jeżeli kolejne etapy badań – w tym badania przedkliniczne i kliniczne – potwierdzą skuteczność i bezpieczeństwo, podejście to może stać się przełomem w terapii mukowiscydozy, zwłaszcza w grupach pacjentów dotychczas nieodpowiadających na leki modulujące CFTR.
Źródło: Molecular Therapy, „Restoring Chloride Efflux in Cystic Fibrosis with TMEM16a Antisense Oligonucleotides”
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.08.045
