Terapie genetyczne i zakażenia w mukowiscydozie: sześć nowych projektów badawczych Emily’s Entourage

Emily’s Entourage sfinansowała w 2026 roku sześć nowych projektów badań translacyjnych dotyczących mukowiscydozy. Cztery z nich koncentrują się na barierach ograniczających rozwój terapii genetycznych – przede wszystkim skutecznym dostarczaniu narzędzi edycji genów do nabłonka dróg oddechowych i utrzymaniu skorygowanych komórek – a dwa dotyczą trudnych do leczenia zakażeń płuc wywoływanych przez MRSA i bakterie z rodzaju Achromobacter. Wspólnym celem jest rozwój metod, które w przyszłości mogłyby pomóc osobom z mukowiscydozą nieodnoszącym korzyści z obecnych terapii ukierunkowanych na defekt CFTR.

Sześć projektów i dwa główne kierunki badań

Emily’s Entourage (EE) przedstawiła sześć projektów wybranych w ramach programu Translational Research Grants 2026. Organizacja koncentruje działalność badawczą przede wszystkim na osobach z mukowiscydozą, które nie odnoszą korzyści z dostępnych terapii ukierunkowanych na określone warianty genu CFTR. EE posługuje się w odniesieniu do tej grupy określeniem „final 10%”. Należy traktować je przede wszystkim jako nazwę grupy docelowej programu badawczego, a nie uniwersalny i niezmienny odsetek wszystkich chorych na mukowiscydozę na świecie.

Nowa pula grantów pokazuje dwa wyraźne kierunki rozwoju badań. Pierwszy obejmuje terapie ingerujące bezpośrednio w molekularną przyczynę mukowiscydozy. Badacze próbują rozwiązać problem dostarczenia narzędzi edycji genów przez patologicznie zmienioną warstwę śluzu do odpowiednich komórek nabłonka, zwiększyć skuteczność transportu materiału terapeutycznego oraz zapewnić długotrwałe utrzymywanie się komórek, w których przywrócono prawidłową funkcję CFTR.

Drugi kierunek nie naprawia bezpośrednio defektu genetycznego. Jego celem jest ograniczenie następstw choroby, które nadal pozostają istotnym problemem klinicznym – przewlekłych, trudnych do eradykacji zakażeń dróg oddechowych oraz narastającej oporności drobnoustrojów na antybiotyki. W tej części programu badawczego znalazły się strategie skierowane przeciw metycylinoopornemu Staphylococcus aureus (MRSA) oraz Achromobacter.

To rozróżnienie ma znaczenie. Terapia genetyczna ma potencjalnie wpływać na przyczynę mukowiscydozy, natomiast nowe metody przeciwdrobnoustrojowe mają ograniczać uszkodzenia płuc i powikłania infekcyjne w okresie, w którym leczenie przyczynowe nie jest dostępne lub nie zapewnia wystarczającego efektu.

Jak dostarczyć narzędzia edycji genów do nabłonka dróg oddechowych?

Sama możliwość molekularnej korekcji wariantu genu CFTR nie oznacza jeszcze, że można stworzyć skuteczną terapię. Jednym z podstawowych problemów jest dostarczenie odpowiednich cząsteczek do właściwych komórek w odpowiedniej ilości, przy zachowaniu akceptowalnego profilu bezpieczeństwa.

W mukowiscydozie bariera ta jest szczególnie złożona. Powierzchnię nabłonka dróg oddechowych pokrywa gęsta i lepka wydzielina, zmieniony jest transport śluzowo-rzęskowy, a przewlekłe zakażenie i odpowiedź zapalna dodatkowo modyfikują środowisko, przez które musi przedostać się potencjalny lek genetyczny.

Dlatego aż trzy spośród sześciu nowych projektów Emily’s Entourage dotyczą różnych aspektów technologii nanocząstek lipidowych (ang. lipid nanoparticles, LNP).

Xizhen Lian i Justin Hanes – nanocząstki zdolne do penetracji śluzu

Xizhen Lian z Johns Hopkins University wraz z Justinem Hanesem pracuje nad nanocząstkami lipidowymi zaprojektowanymi w taki sposób, aby mogły efektywnie przemieszczać się przez warstwę śluzu w drogach oddechowych osób z mukowiscydozą.

LNP mają pełnić funkcję nośnika narzędzi edycji genów. Po podaniu drogą wziewną cząstka musiałaby pokonać kolejne bariery: utrzymać odpowiednie właściwości w aerozolu, przedostać się przez wydzielinę, dotrzeć do powierzchni nabłonka, zostać pobrana przez odpowiednią komórkę, a następnie uwolnić transportowany materiał we właściwym przedziale komórkowym.

To właśnie pierwszy etap – penetracja nieprawidłowej wydzieliny – stanowi przedmiot projektu Lian i Hanesa. Jeżeli nośnik zostaje zatrzymany w śluzie i usunięty wraz z wydzieliną, nawet bardzo skuteczny molekularnie system edycji genomu nie osiągnie odpowiedniego odsetka komórek docelowych.

Z perspektywy translacyjnej ważne jest również to, że podanie miejscowe do dróg oddechowych mogłoby ograniczać ekspozycję innych narządów na nośnik i transportowane przez niego składniki. Nadal jednak jest to obszar badań przedklinicznych i technologicznych, a nie dostępna metoda leczenia mukowiscydozy.

Zheng-Rong Lu – biodegradowalne LNP dla narzędzi edycji genów

Drugi projekt prowadzi Zheng-Rong Lu z Case Western Reserve University. Jego zespół rozwija nową klasę biodegradowalnych nanocząstek lipidowych przeznaczonych do transportu mechanizmu edycji genów bezpośrednio do komórek.

Badacze planują początkowo ocenić platformę w modelu mysim mukowiscydozy związanej z mutacją nonsensowną. Podstawowym pytaniem będzie to, czy nośnik umożliwia skuteczną korekcję defektu genetycznego i czy w konsekwencji można odtworzyć funkcję białka CFTR.

Mutacje nonsensowne należą do wariantów szczególnie trudnych terapeutycznie. Przedwczesny kodon stop może prowadzić do przerwania translacji, a w części przypadków także do eliminacji nieprawidłowego transkryptu mRNA. Jeżeli ilość funkcjonalnego białka CFTR jest bardzo mała albo białko w ogóle nie powstaje, możliwości klasycznych modulatorów CFTR są ograniczone. Z tego powodu strategie prowadzące do korekcji informacji genetycznej mają w tej grupie szczególne znaczenie badawcze.

W projekcie Lu zasadniczym problemem nie jest zatem samo zaprojektowanie narzędzia zdolnego zmienić sekwencję DNA, lecz stworzenie systemu transportowego, który pozwoli wprowadzić je do odpowiedniej liczby komórek przy możliwie małej toksyczności.

Jacob Witten – sztuczna inteligencja ma przyspieszyć poszukiwanie LNP

Trzeci projekt z tej grupy prowadzi Jacob Witten z Massachusetts Institute of Technology. Zamiast opracowywać pojedynczy nośnik i następnie stopniowo modyfikować jego właściwości, badacze chcą wykorzystać sztuczną inteligencję oraz zaawansowane modele laboratoryjne biologii płuc do szybkiego przesiewania dużej liczby potencjalnych formulacji LNP.

Celem jest znalezienie systemów przeznaczonych specjalnie do wziewnego dostarczania terapii genetycznych. Poszukiwane nanocząstki powinny jednocześnie charakteryzować się odpowiednią zdolnością przenikania przez wydzielinę, skutecznie dostarczać ładunek do komórek oraz ograniczać toksyczność.

Znaczenie takiego podejścia wynika z ogromnej przestrzeni możliwych formulacji. Zmiana rodzaju lipidów, ich proporcji, właściwości powierzchniowych czy parametrów fizykochemicznych może zasadniczo zmieniać zachowanie nośnika biologicznego. Klasyczne testowanie kolejnych wariantów jest powolne. Metody obliczeniowe mogą natomiast pomagać wybierać te kombinacje, które mają największe prawdopodobieństwo spełnienia założonych kryteriów.

Nie oznacza to, że algorytm zastępuje badania biologiczne. Kandydaci wskazywani podczas procesu projektowania nadal muszą być oceniani w odpowiednich modelach laboratoryjnych, a następnie w kolejnych etapach badań przedklinicznych.

Jak utrzymać skorygowane komórki w drogach oddechowych?

Kolejny problem pojawia się nawet wtedy, gdy uda się skutecznie skorygować defekt CFTR. Nie wystarczy zmodyfikować niewielką liczbę przypadkowych komórek, jeżeli mają one następnie zaniknąć i zostać zastąpione przez komórki nadal posiadające patogenny wariant genu.

Sriram Vaidyanathan z Nationwide Children’s Hospital i The Ohio State University oraz Kyle Cromer z University of California, San Francisco pracują nad strategią dotyczącą komórek macierzystych dróg oddechowych. Ich projekt wykorzystuje koncepcję inżynieryjnie tworzonych „syntetycznych receptorów”.

Receptory mają tymczasowo nadawać komórkom, w których dokonano korekcji CFTR, kontrolowaną przewagę proliferacyjną. Po uruchomieniu odpowiedniego sygnału skorygowane komórki miałyby łatwiej namnażać się, zwiększać swój udział w populacji komórkowej i uczestniczyć w odbudowie nabłonka. Co istotne, mechanizm ma być odwracalny – po uzyskaniu oczekiwanego efektu sygnał promujący wzrost można byłoby wyłączyć.

Jest to odmienny problem od dostarczania LNP. W projektach dotyczących nanocząstek pytanie brzmi: „jak dostać się do komórki?”. Tutaj pytanie jest kolejne: „co zrobić, aby prawidłowo skorygowana komórka utrzymała się i miała biologicznie istotny udział w regeneracji nabłonka?”.

Trwałość efektu jest jednym z fundamentalnych zagadnień przyszłych terapii genetycznych układu oddechowego. Część dojrzałych komórek nabłonka ma ograniczony czas życia. Dlatego skuteczna korekcja długowiecznych komórek progenitorowych lub macierzystych mogłaby potencjalnie mieć większe znaczenie niż krótkotrwała modyfikacja komórek końcowo zróżnicowanych.

Projekt Vaidyanathana i Cromera pozostaje jednak strategią eksperymentalną. Nie przedstawiono danych pozwalających traktować ją jako terapię gotową do zastosowania u osób z mukowiscydozą.

Nowa strategia przeciw biofilmowi MRSA

Nie wszystkie granty dotyczą bezpośredniej korekcji defektu genetycznego. Hugh Smyth z The University of Texas at Austin pracuje nad metodą leczenia zakażeń wywoływanych przez metycylinoopornego Staphylococcus aureus (MRSA).

MRSA może stanowić szczególnie trudny problem w przewlekle zmienionych drogach oddechowych. Oprócz klasycznej oporności na antybiotyki znaczenie ma zdolność bakterii do funkcjonowania w strukturach biofilmu.

Biofilm nie jest jedynie skupiskiem drobnoustrojów. Jest zorganizowaną społecznością bakteryjną otoczoną macierzą zewnątrzkomórkową. Taka struktura może ograniczać penetrację leków, modyfikować metabolizm bakterii i zwiększać ich zdolność przetrwania w niekorzystnym środowisku. Część komórek może przechodzić w stany metaboliczne związane ze zmniejszoną podatnością na działanie antybiotyków.

Strategia rozwijana przez zespół Smytha polega na jednoczesnym zastosowaniu antybiotyku i enzymu zdolnego do destabilizowania ochronnej struktury biofilmu. Oba elementy mają być dostarczane drogą inhalacyjną.

Koncepcja jest logiczna z punktu widzenia farmakologii zakażeń. Jeżeli enzym osłabi strukturę biofilmu, antybiotyk może uzyskać lepszy dostęp do bakterii znajdujących się wcześniej w chronionej niszy. Jednoczesne podanie do dróg oddechowych ma umożliwić osiąganie wysokiej miejscowej ekspozycji w obszarze zakażenia.

Na obecnym etapie jest to jednak rozwijana strategia badawcza. Skuteczność wobec biofilmu w modelach eksperymentalnych nie jest równoznaczna z wykazaniem korzyści klinicznej u osób z mukowiscydozą.

Bakteriofagi i antybiotyki przeciw Achromobacter

Szósty projekt prowadzi David T. Pride z University of California San Diego School of Medicine. Badacze zajmują się trudnymi do leczenia zakażeniami Achromobacter oraz możliwością łączenia antybiotyków z bakteriofagami.

Bakteriofagi są wirusami zakażającymi bakterie. W odróżnieniu od antybiotyków, których mechanizm działania może obejmować szeroką grupę drobnoustrojów, fag jest zwykle zdolny do zakażania bakterii posiadających określone receptory i odpowiednie mechanizmy komórkowe. Ta swoistość może być zarówno zaletą, jak i istotnym ograniczeniem terapeutycznym.

Zespół Pride’a analizuje kombinacje fagów i antybiotyków przeciw lekoopornym szczepom Achromobacter. Według informacji przedstawionych przez Emily’s Entourage wczesne wyniki wskazują, że niektóre kombinacje mogą nie tylko eliminować bakterie, lecz również zwiększać ich ponowną podatność na antybiotyki, na które wcześniej były oporne.

Mechanizm takiego zjawiska może być szczególnie interesujący z punktu widzenia mikrobiologii ewolucyjnej. Adaptacja bakterii chroniąca przed jednym czynnikiem selekcyjnym może wiązać się z biologicznym kosztem i zmieniać podatność na drugi czynnik. Właśnie dlatego połączenie fagów i leków przeciwbakteryjnych jest badane jako strategia potencjalnie bardziej złożona niż proste sumowanie dwóch metod zabijania bakterii.

W przypadku osób z mukowiscydozą zakażenie Achromobacter może być szczególnie problematyczne ze względu na przewlekłą kolonizację dróg oddechowych, ograniczoną liczbę skutecznych opcji terapeutycznych oraz możliwość występowania oporności wielolekowej.

Fagoterapia pozostaje jednak metodą wymagającą dalszej standaryzacji. Znaczenie mają między innymi dobór fagów do konkretnego izolatu bakteryjnego, możliwość pojawienia się oporności na fagi, farmakokinetyka, droga podania, odpowiedź immunologiczna gospodarza oraz powtarzalność produkcji preparatów o jakości odpowiedniej do zastosowania klinicznego.

Co te projekty oznaczają dla badań nad mukowiscydozą?

Zestaw sześciu grantów pokazuje, że rozwój przyszłego leczenia mukowiscydozy nie zależy już wyłącznie od znalezienia cząsteczki zdolnej skorygować określony defekt molekularny. Coraz większe znaczenie mają problemy technologiczne stojące pomiędzy odkryciem biologicznym a terapią możliwą do podania pacjentowi.

W przypadku edycji genów pytanie o to, czy można zmienić nieprawidłową sekwencję DNA, jest tylko jednym z etapów. Trzeba jeszcze określić, jak dostarczyć odpowiedni układ molekularny przez wydzielinę dróg oddechowych, które komórki należy zmodyfikować, jaka część nabłonka musi odzyskać funkcję CFTR, jak długo korekcja powinna się utrzymywać oraz jak ograniczyć działania poza celem i toksyczność systemu transportowego.

W tym kontekście projekty Lian i Hanesa, Lu oraz Wittena dotyczą różnych elementów tego samego problemu – fizycznego i biologicznego dostarczania terapii genetycznej. Projekt Vaidyanathana i Cromera rozpoczyna się niejako krok dalej i pyta, jak sprawić, aby komórki po skutecznej korekcji nie zostały z czasem wyparte przez nieskorygowaną populację nabłonka.

Równocześnie granty Smytha i Pride’a przypominają, że nawet najbardziej zaawansowane terapie przyczynowe nie eliminują natychmiast klinicznych konsekwencji wieloletniej choroby płuc. Pacjenci z istniejącymi rozstrzeniami oskrzeli, przewlekłymi zakażeniami i uszkodzeniem strukturalnym płuc nadal mogą wymagać skuteczniejszych terapii przeciwdrobnoustrojowych.

To właśnie uzasadnia równoległy rozwój metod ukierunkowanych na CFTR oraz terapii mających ograniczać zakażenia, biofilm i antybiotykooporność.

Badania translacyjne nie są jeszcze leczeniem dostępnym dla pacjenta

Wszystkie przedstawione projekty należy interpretować na odpowiednim etapie rozwoju. Przyznanie finansowania translacyjnego oznacza wybór kierunku uznanego za posiadający potencjał do dalszego rozwoju, ale nie jest dowodem skuteczności klinicznej.

Między demonstracją działania w modelu komórkowym, organoidzie lub modelu zwierzęcym a rutynowym zastosowaniem terapii znajduje się kilka kolejnych etapów: optymalizacja technologii, badania toksykologiczne, określenie sposobu produkcji, ocena biodistribucji, badania bezpieczeństwa, a następnie kolejne fazy badań klinicznych.

Szczególnie ostrożnie należy interpretować projekty edycji genów. Potencjalna trwałość zmiany jest jednocześnie jedną z największych zalet i jednym z powodów, dla których wymagania dotyczące swoistości oraz bezpieczeństwa muszą być bardzo wysokie.

Wspólny mianownik: dostarczenie terapii we właściwe miejsce

Interesujące jest to, że pozornie bardzo odmienne projekty łączy jeden problem: skuteczne dostarczenie interwencji do odpowiedniego miejsca w drogach oddechowych.

W przypadku terapii genetycznych trzeba przeprowadzić nośnik przez warstwę śluzu i wprowadzić jego ładunek do właściwych komórek. W projekcie przeciw MRSA lek i enzym mają dotrzeć bezpośrednio do środowiska zakażenia i biofilmu. W przypadku terapii fagowej konieczne jest natomiast dostarczenie aktywnych biologicznie fagów do bakterii znajdujących się w złożonym środowisku płuc osoby z mukowiscydozą.

Rozwój terapii mukowiscydozy coraz wyraźniej staje się więc problemem nie tylko biologii molekularnej i farmakologii, ale także inżynierii materiałowej, nanotechnologii, biologii syntetycznej, mikrobiologii, modelowania komputerowego oraz technologii dostarczania leków.

Nowe granty Emily’s Entourage pokazują ten kierunek bardzo wyraźnie. Zamiast koncentrować się na jednym „leku na mukowiscydozę”, finansowane są rozwiązania kolejnych barier, które muszą zostać pokonane, aby terapie działające niezależnie od rodzaju wariantu CFTR oraz skuteczniejsze leczenie przewlekłych zakażeń mogły przejść z laboratorium do badań klinicznych.