Dwufunkcyjne korektory typu II F508del-CFTR z działaniem przeciwwirusowym

Mukowiscydoza to choroba, w której jeden gen – CFTR – odgrywa kluczową rolę. Gdy nie działa prawidłowo, prowadzi to do zaburzeń w pracy płuc, gromadzenia gęstego śluzu i w konsekwencji do nawracających infekcji. W ostatnich latach ogromny przełom przyniosły modulatory CFTR, czyli leki pomagające białku CFTR działać lepiej. Jednak nawet najlepsze dostępne terapie, takie jak elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor (Kaftrio), nie eliminują całkowicie zaostrzeń płucnych.

Jednym z najważniejszych czynników wywołujących zaostrzenia są wirusy oddechowe, zwłaszcza rhinowirusy (wywołujące m.in. „zwykłe przeziębienie”), enterowirus D68, a także SARS-CoV-2. U osób z mukowiscydozą infekcje wirusowe często ułatwiają rozwój zakażeń bakteryjnych, takich jak Pseudomonas aeruginosa, i prowadzą do pogorszenia funkcji płuc.

Dlatego naukowcy od lat poszukują sposobu, aby jednocześnie wspierać działanie CFTR i chronić płuca przed wirusami. Teraz międzynarodowy zespół badaczy ogłasza obiecujące wyniki takich właśnie poszukiwań.

Co odkryli naukowcy?

W pracy opublikowanej w European Journal of Medicinal Chemistry opisano grupę zupełnie nowych cząsteczek, których działanie jest podwójne:

• naprawiają wadliwe białko CFTR u osób z najczęstszą mutacją F508del,
• hamują replikację wirusów, które często wywołują zaostrzenia płucne.

Taka kombinacja działania jest czymś wyjątkowym, ponieważ obecnie stosowane leki modulujące CFTR nie mają aktywności przeciwwirusowej.

Najbardziej obiecująca z nowych cząsteczek otrzymała nazwę 3b – to skrót laboratoryjny, ale warto go zapamiętać, bo może stać się prototypem przyszłych leków stosowanych w mukowiscydozie.

Jak działa związek 3b?

Związek 3b należy do klasy tzw. korektorów typu II. Są to cząsteczki, które pomagają źle złożonemu białku CFTR osiągnąć właściwy kształt i dotrzeć do powierzchni komórki. W przypadku mutacji F508del – odpowiedzialnej za większość przypadków mukowiscydozy – białko ulega degradacji zanim trafi do miejsca, gdzie powinno działać.

Badacze wykazali, że:

• 3b poprawia ilość i funkcję białka CFTR w komórkach oddechowych,
• działa również z innymi korektorami, takimi jak te obecne w Kaftrio™ (np. elexakaftor), wzmacniając ich efekt,
• w komórkach pierwotnych pobranych od osób z mutacją F508del/F508del połączenie 3b z elexakaftorem działało podobnie dobrze, jak znana z terapii trójlekowej kombinacja elexakaftor + tezakaftor.

Jednocześnie związek 3b uniemożliwia wirusom namnażanie się wewnątrz komórek. Kluczowe jest to, że nie atakuje bezpośrednio wirusa – zamiast tego blokuje białko ludzkiej komórki (enzym PI4KB), którego wirusy potrzebują, aby się rozmnażać. Dzięki temu oporność na lek jest mniej prawdopodobna.

W testach laboratoryjnych 3b skutecznie hamował:

• rhinowirus A16,
• enterowirus D68,
• wirusa Zika,
• koronawirusa SARS-CoV-2 (wariant Omikron BA.1).

To bardzo szerokie spektrum działania.

Co to oznacza dla osób żyjących z mukowiscydozą?

Jeśli dalsze badania – w tym testy na zwierzętach i badania kliniczne – potwierdzą wyniki laboratoryjne, cząsteczki takie jak 3b mogą pomóc:

• zmniejszyć liczbę zaostrzeń płucnych, zwłaszcza tych wywołanych przez wirusy,
• chronić układ oddechowy podczas infekcji sezonowych,
• ograniczyć nadkażenia bakteryjne, które często pojawiają się po infekcjach wirusowych,
• uzupełnić działanie obecnych modulatorów CFTR,
• być stosowane w formie inhalacji, czyli dostarczane bezpośrednio do dróg oddechowych, gdzie ich działanie jest najbardziej potrzebne.

Badacze podkreślają, że to dopiero pierwszy etap prac, ale wyniki są wyjątkowo obiecujące, ponieważ po raz pierwszy udało się połączyć dwa kluczowe cele w jednej cząsteczce: poprawę funkcji CFTR i ograniczenie wirusowych infekcji dróg oddechowych.

Dlaczego to odkrycie jest ważne?

Osoby chore na mukowiscydozę, nawet te stosujące terapie przyczynowe, wciąż mogą doświadczać:

• sezonowych pogorszeń stanu zdrowia,
• przewlekłych infekcji,
• nagłego spadku funkcji płuc związanego z infekcjami wirusowymi,
• częstych hospitalizacji.

Każda terapia, która ogranicza liczbę infekcji i jednocześnie wspiera działanie CFTR, może realnie poprawić jakość życia pacjentów i spowolnić postęp choroby.

Warto też pamiętać, że istnieją mutacje CFTR, które słabo reagują na obecne modulatory. W przyszłości cząsteczki takie jak 3b mogą być testowane również u tych pacjentów.

Źródło: European Journal of Medicinal Chemistry, Developing Type II F508del-CFTR correctors with a protective effect against respiratory viruses
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2025.118098