Cx43 jako regulator polaryzacji nabłonka dróg oddechowych w mukowiscydozie

Nowa praca opublikowana w Communications Biology opisuje mechanizm, który może wyjaśniać, dlaczego nabłonek dróg oddechowych w mukowiscydozie łatwiej traci prawidłową organizację przestrzenną i staje się bardziej podatny na przyleganie Pseudomonas aeruginosa. Zespół badaczy z University of Geneva oraz University of Salamanca wykazał, że utrzymująca się ekspresja koneksyny 43 (Cx43) zaburza polaryzację apikobazalną, organizację osi ER-Golgiego, dynamikę cytoszkieletu i rozmieszczenie fibronektyny. Co istotne, farmakologiczne i genetyczne hamowanie Cx43 przywracało cechy prawidłowej organizacji nabłonka oraz ograniczało przyleganie bakterii w modelach komórkowych mukowiscydozy.

W artykule:

• Znaczenie polaryzacji apikobazalnej w nabłonku dróg oddechowych
• Rola koneksyny 43 w regeneracji nabłonka i w mukowiscydozie
• Modele badawcze: pierwotne komórki nabłonka dróg oddechowych i komórki Calu-3 po edycji CRISPR-Cas9
• Mechanizm obejmujący HuR, Vav3, oś ER-Golgiego, CD73 i sygnalizację adenozynową
• Wpływ Cx43 na apikalną depozycję fibronektyny i adhezję Pseudomonas aeruginosa
• Znaczenie wyników dla przyszłych strategii przeciwadhezyjnych w mukowiscydozie

Dlaczego polaryzacja nabłonka jest kluczowa w mukowiscydozie

Nabłonek dróg oddechowych nie jest jedynie bierną barierą mechaniczną. To wysoko zorganizowana, spolaryzowana struktura, w której domena apikalna zwrócona jest do światła dróg oddechowych, a domena podstawno-boczna kontaktuje się z błoną podstawną i macierzą zewnątrzkomórkową. Ten podział warunkuje prawidłowy transport jonów i wody, oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, sekrecję białek, utrzymanie połączeń ścisłych oraz kontrolę kontaktu z patogenami.

W mukowiscydozie defekt kanału CFTR prowadzi do odwodnienia powierzchni dróg oddechowych, zaburzeń właściwości śluzu, przewlekłego zapalenia oraz większej podatności na zakażenia bakteryjne. Coraz więcej danych wskazuje jednak, że patofizjologia choroby obejmuje także głębokie zaburzenia architektury nabłonka. Nie chodzi wyłącznie o lepki śluz i upośledzony transport chlorków, ale również o nieprawidłową organizację połączeń międzykomórkowych, cytoszkieletu, kierunkowego transportu białek i lokalizacji cząsteczek adhezyjnych.

Autorzy analizowanej pracy skupili się na koneksynie 43, oznaczanej jako Cx43, kodowanej przez gen GJA1. Jest to białko połączeń szczelinowych, które może tworzyć kanały międzykomórkowe oraz półkanały błonowe, uczestnicząc w wymianie małych cząsteczek, jonów i mediatorów sygnałowych. W warunkach fizjologicznych Cx43 może odgrywać rolę w koordynacji odpowiedzi komórek podczas regeneracji. Problem pojawia się wtedy, gdy jej ekspresja nie wygasa w odpowiednim momencie.

Kto przeprowadził badanie i gdzie je wykonano

Pracę zatytułowaną Cx43 levels guide apicobasal polarity in regenerating airway epithelial cells przygotowali Mehdi Badaoui, Alexandre Luscher, Mengjie Ma, Marc Bacchetta, Christian van Delden, Thilo Köhler, Arantxa Tabernero i Marc Chanson. Autorami kierującymi koncepcją badania byli Mehdi Badaoui i Marc Chanson, którzy zaprojektowali badanie oraz przygotowali manuskrypt.

Główne ośrodki zaangażowane w projekt to Department of Cell Physiology & Metabolism, Faculty of Medicine, University of Geneva, Department of Microbiology & Molecular Medicine, Faculty of Medicine, University of Geneva, Department of Pediatrics, Gynecology and Obstetrics, Faculty of Medicine, University of Geneva oraz Geneva Center for Inflammation Research. Współpraca obejmowała również Department of Biochemistry and Molecular Biology, Neuroscience Institute of Castilla y León, Institute for Biomedical Research of Salamanca, University of Salamanca w Hiszpanii.

Publikacja ukazała się w czasopiśmie Communications Biology. Wersja udostępniona przez wydawcę ma status Article in Press, co oznacza, że zapewnia wczesny dostęp do wyników, ale przed finalną publikacją może jeszcze przejść redakcję i korekty wydawnicze. Badanie było wspierane przez Swiss National Science Foundation oraz Cystic Fibrosis Switzerland Foundation.

Cel badania

Autorzy chcieli wyjaśnić, w jaki sposób defekt CFTR może prowadzić do zaburzeń komunikacji międzykomórkowej i utraty prawidłowej polaryzacji nabłonka dróg oddechowych. Szczególne znaczenie miało pytanie, czy utrzymująca się ekspresja Cx43 w komórkach z defektem CFTR jest jedynie markerem nieprawidłowej regeneracji, czy też aktywnym mechanizmem prowadzącym do zaburzeń bariery nabłonkowej oraz większego wychwytywania Pseudomonas aeruginosa.

Hipoteza badaczy zakładała, że w nabłonku mukowiscydozowym Cx43 nie jest prawidłowo wyciszana podczas dojrzewania i regeneracji. W efekcie dochodzi do zakłócenia osi siateczka śródplazmatyczna-Golgi, zaburzenia cytoszkieletu mikrotubularnego, nieprawidłowej sekrecji fibronektyny do domeny apikalnej oraz powstania środowiska ułatwiającego adhezję bakterii.

Modele eksperymentalne

Badacze wykorzystali kilka komplementarnych modeli. Pierwszym były pierwotne ludzkie komórki nabłonka dróg oddechowych, czyli HAECs, hodowane w warunkach granicy powietrze-płyn, określanych jako ALI. Ten model pozwala odtworzyć wiele cech dojrzałego nabłonka oddechowego, w tym polaryzację, barierę nabłonkową i proces regeneracji po mechanicznym uszkodzeniu. Porównywano komórki pochodzące od dawców bez mukowiscydozy oraz komórki z mutacją F508del-CFTR.

Drugim modelem były komórki Calu-3, czyli linia komórkowa ludzkiego nabłonka dróg oddechowych. Autorzy wykorzystali wariant kontrolny oraz komórki z obniżoną ekspresją CFTR, uzyskane z użyciem technologii CRISPR-Cas9. Następnie przygotowano także komórki z podwójnym wyciszeniem CFTR i GJA1, czyli genu kodującego Cx43. Pozwoliło to ocenić, czy usunięcie Cx43 może odwrócić zaburzenia wywołane defektem CFTR.

Wykorzystanie zarówno pierwotnych komórek ludzkich, jak i kontrolowanego modelu edytowanego genetycznie zwiększa wiarygodność obserwacji. Model Calu-3 pozwalał na precyzyjne testowanie zależności przyczynowych, natomiast pierwotne hodowle HAECs potwierdzały znaczenie wyników w materiale bliższym fizjologii ludzkiego nabłonka dróg oddechowych.

Jakie metody zastosowano

Zakres metod był szeroki i obejmował zarówno analizy molekularne, jak i obrazowanie struktury komórek oraz testy funkcjonalne bariery nabłonkowej. Autorzy wykorzystali profilowanie transkryptomiczne RNA-seq, RT-qPCR, Western blot, immunofluorescencję konfokalną, wzmocnione znakowanie OPAL Tyramide Signal Amplification, test immunoprecypitacji rybonukleoprotein z HuR, analizę stabilności mRNA po zahamowaniu transkrypcji aktynomycyną D oraz test Duolink proximity ligation assay do oceny bliskości białek Cx43 i Vav3.

Strukturę i orientację osi wydzielniczej oceniano przez znakowanie siateczki śródplazmatycznej, aparatu Golgiego i centrosomu, a także przez transmisyjną mikroskopię elektronową. Organizację mikrotubul analizowano z użyciem obrazowania alfa-tubuliny i szkieletowania sieci mikrotubularnej. Integralność bariery nabłonkowej oceniano przez pomiar transepithelial electrical resistance, czyli TEER, oraz przez badania transportu jonowego w komorach Ussinga.

Aktywność półkanałów Cx43 badano przez wychwyt neurobiotyny, natomiast komunikację przez połączenia szczelinowe oceniano po mikroiniekcji neurobiotyny do pojedynczych komórek i obserwacji jej przechodzenia do komórek sąsiednich. Dodatkowo mierzono poziom adenozyny w wydzielinie apikalnej, analizowano ekspresję CD73 i testowano wpływ modulatorów szlaku adenozynowego: NECA jako agonisty receptorów P1 oraz AMP-CP jako inhibitora aktywności CD73.

Kluczową częścią eksperymentów było także testowanie związków blokujących kanały koneksynowe i półkanały Cx43. Autorzy wykorzystali między innymi peptydy mimetyczne TAT-Cx43 i αCT-1, a także klasyczne inhibitory kanałów koneksynowych, takie jak 18α-glycyrrhetinic acid oraz carbenoxolone. Funkcjonalny efekt tych interwencji oceniano przez poziom apikalnej fibronektyny oraz przez adhezję szczepu PAO1 Pseudomonas aeruginosa.

Cx43 utrzymuje się w nabłonku mukowiscydozowym podczas regeneracji

Pierwszym ważnym wynikiem było wykazanie, że ekspresja Cx43 zachowuje się inaczej w nabłonku kontrolnym i w nabłonku z defektem CFTR. W pierwotnych hodowlach ludzkich komórek nabłonka dróg oddechowych po mechanicznym uszkodzeniu obserwowano przejściowy wzrost ekspresji niektórych koneksyn. Jednak gen GJA1, kodujący Cx43, pozostawał podwyższony w komórkach mukowiscydozowych także 48 godzin po zamknięciu rany.

Na poziomie białka różnica była bardzo wyraźna. W komórkach bez mukowiscydozy Cx43 była słabo wykrywalna podczas naprawy nabłonka, natomiast w komórkach z mukowiscydozą obserwowano jej znaczną ekspresję zarówno w czasie zamknięcia rany, jak i po zakończeniu tego etapu regeneracji. Co istotne, zwiększona ekspresja Cx43 utrzymywała się również w dobrze zróżnicowanych, nieuszkodzonych hodowlach CF HAECs.

Podobny efekt potwierdzono w modelu Calu-3. Komórki kontrolne i komórki z knockdownem CFTR miały porównywalną ekspresję Cx43 w warunkach niezróżnicowanej monowarstwy. Jednak po przejściu do warunków ALI, gdy komórki kontrolne dojrzewały i polaryzowały się, ekspresja Cx43 ulegała silnemu wyciszeniu. Tego wyciszenia nie obserwowano w komórkach CFTR KD. Oznacza to, że defekt CFTR wiąże się z utrzymywaniem Cx43 w fazie, w której prawidłowo dojrzewający nabłonek powinien już ograniczać jej ekspresję.

Stabilizacja mRNA Cx43 przez HuR i związek z Vav3

Autorzy zaproponowali mechanizm posttranskrypcyjny. mRNA Cx43 zawiera w regionie 3’UTR motywy AU-rich elements, które mogą być rozpoznawane przez białka wiążące RNA, w tym HuR. Wcześniejsze prace tego zespołu wskazywały, że HuR stabilizuje mRNA Vav3, a Vav3 jest związany z zaburzeniami polaryzacji nabłonka mukowiscydozowego i apikalnym pojawianiem się fibronektyny oraz integryny β1.

W analizowanej pracy wykazano, że transkrypty Cx43 są wzbogacone po immunoprecypitacji HuR w komórkach CFTR KD. Efekt ten zanikał po zastosowaniu CMLD-2, inhibitora zakłócającego oddziaływanie HuR z sekwencjami ARE. W teście z aktynomycyną D, która hamuje transkrypcję, mRNA Cx43 szybciej ulegało degradacji w komórkach kontrolnych, natomiast pozostawało stabilniejsze w komórkach CFTR KD. To wskazuje, że nadmierna ekspresja Cx43 w modelu mukowiscydozy jest co najmniej częściowo konsekwencją stabilizacji mRNA zależnej od HuR.

Kolejnym krokiem była analiza relacji między Cx43 i Vav3. W komórkach CFTR KD zaobserwowano zwiększoną kolokalizację obu białek, a test Duolink wykazał ich bliskość w przedziale cytoplazmatycznym, szczególnie w obrębie siateczki śródplazmatycznej. Ma to znaczenie mechanistyczne, ponieważ Cx43 jest syntetyzowana w siateczce śródplazmatycznej, transportowana do aparatu Golgiego i dalej do błony komórkowej, gdzie może tworzyć półkanały i połączenia szczelinowe. Vav3, jako czynnik wymiany nukleotydów guaninowych dla małych GTPaz, może wpływać na dynamikę cytoszkieletu i transport pęcherzykowy.

Zaburzenie osi ER-Golgiego i orientacji komórek

Jednym z najistotniejszych elementów pracy jest pokazanie, że utrzymująca się ekspresja Cx43 nie jest zjawiskiem obojętnym. W komórkach CFTR KD doszło do dezorganizacji osi wydzielniczej obejmującej siateczkę śródplazmatyczną i aparat Golgiego. W komórkach kontrolnych sieć ER miała uporządkowaną organizację okołojądrową i rozciągała się w kierunku domen apikalnych oraz podstawno-bocznych. W komórkach CFTR KD znakowanie ER było bardziej skupione w odrębnych subdomenach i przesunięte w stronę bieguna apikalnego.

Również aparat Golgiego był bardziej rozproszony w komórkach z defektem CFTR. Mikroskopia elektronowa potwierdziła rozpad typowej, warstwowej organizacji cystern Golgiego na mniejsze, rozproszone jednostki. Na rycinach dołączonych do artykułu, szczególnie w panelach przedstawiających komórki kontrolne i CFTR KD, widoczna jest różnica między zwartą, uporządkowaną strukturą Golgiego a obrazem fragmentacji i rozproszenia w warunkach defektu CFTR.

Autorzy zbadali także orientację aparatu Golgiego i centrosomu w komórkach znajdujących się na brzegu rany. W prawidłowej migracji i regeneracji nabłonka Golgi oraz centrosom powinny orientować się w stronę krawędzi rany, wspierając kierunkowy transport błon i białek. W komórkach CFTR KD odsetek komórek z prawidłową orientacją do przodu był mniejszy, a częściej obserwowano orientację wsteczną. Knockdown Cx43 przywracał prawidłowe ukierunkowanie aparatu Golgiego i centrosomu.

Równolegle wykazano zaburzenie sieci mikrotubularnej. W komórkach CFTR KD zmniejszona była liczba rozgałęzień mikrotubul, liczba punktów przecięcia i liczba struktur odpowiadających złożonym węzłom sieci. Po wyciszeniu Cx43 parametry te ulegały poprawie. To ważne, ponieważ mikrotubule są podstawową infrastrukturą transportu pęcherzykowego i kierunkowej sekrecji białek w spolaryzowanych komórkach nabłonkowych.

Przywrócenie bariery nabłonkowej po wyciszeniu Cx43

Następnie badacze sprawdzili, czy wyciszenie Cx43 przekłada się na funkcję bariery nabłonkowej. Wyniki były spójne z hipotezą o patogennym znaczeniu utrzymującej się Cx43. W komórkach CFTR KD obserwowano rozproszenie aparatu Golgiego, zaburzoną organizację ZO-1 oraz obniżoną integralność bariery. ZO-1 jest białkiem połączeń ścisłych i ważnym markerem polaryzacji oraz ciągłości granicy między domeną apikalną i podstawno-boczną.

Po wyciszeniu Cx43 w komórkach CFTR KD poprawiała się organizacja ZO-1, zmniejszało się rozproszenie aparatu Golgiego i rosła transepithelial electrical resistance. Wartości TEER wracały do poziomów porównywalnych z komórkami kontrolnymi, co wskazuje na częściowe odtworzenie funkcji bariery nabłonkowej. To jeden z kluczowych dowodów, że Cx43 uczestniczy nie tylko w sygnalizacji molekularnej, ale także w realnej, mierzalnej dysfunkcji bariery.

Fibronektyna po niewłaściwej stronie nabłonka

Szczególnie ważnym elementem pracy jest fibronektyna. W prawidłowo spolaryzowanym nabłonku składniki macierzy zewnątrzkomórkowej powinny być związane głównie z domeną podstawno-boczną. W mukowiscydozie wcześniejsze badania wskazywały, że fibronektyna i integryna β1 mogą pojawiać się nieprawidłowo na powierzchni apikalnej, tworząc miejsca ułatwiające adhezję bakterii.

W analizowanej pracy potwierdzono, że w komórkach CFTR KD fibronektyna jest intensywnie wykrywana w apikalnym sekretomie i na powierzchni apikalnej. Po wyciszeniu Cx43 ilość fibronektyny w wydzielinie apikalnej silnie malała, a obrazowanie 3D wykazywało przesunięcie wykrywania fibronektyny ku stronie podstawnej. Oznacza to, że Cx43 wpływa na asymetrię wydzielania i rozmieszczenia białek, a jej nadmierna aktywność sprzyja utracie prawidłowej polaryzacji apikobazalnej.

Na rycinach pracy widoczna jest różnica między komórkami CFTR KD z intensywną apikalną depozycją fibronektyny a komórkami po wyciszeniu Cx43, w których sygnał apikalny jest znacznie słabszy, a wykrywanie fibronektyny przesuwa się do regionu podstawnego. Ten efekt łączy strukturę komórkową z potencjalnym skutkiem zakaźnym: apikalna fibronektyna może działać jak molekularna platforma adhezyjna dla Pseudomonas aeruginosa.

Szlak CD73-adenozyna jako dodatnie sprzężenie zwrotne

Autorzy rozszerzyli analizę o sygnalizację purynową. Cx43 może tworzyć półkanały, przez które do przestrzeni pozakomórkowej uwalniany jest ATP. Następnie ATP może być przekształcany przez ektoenzymy, w tym CD39 i CD73, do adenozyny, która aktywuje receptory P1. W komórkach CFTR KD wykazano zwiększoną ekspresję CD73, co sugeruje większą zdolność do generowania sygnału adenozynowego.

Stymulacja receptorów P1 agonistą NECA w komórkach kontrolnych prowadziła do wzrostu ekspresji i apikalnej obecności fibronektyny. Z kolei zahamowanie CD73 przy użyciu AMP-CP w komórkach CFTR KD zmniejszało wykrywanie fibronektyny. Co istotne, modulacja szlaku adenozynowego wpływała również na bliskość Cx43 i Vav3 w siateczce śródplazmatycznej oraz na aktywność kanałową Cx43.

W komórkach CFTR KD zwiększony był wychwyt neurobiotyny, co wskazuje na większą aktywność półkanałów. Efekt ten znikał po wyciszeniu Cx43. Zwiększona była również komunikacja międzykomórkowa przez połączenia szczelinowe. Dodatkowo w wydzielinie apikalnej komórek CFTR KD wykrywano większy poziom adenozyny, który spadał po zastosowaniu inhibitora kanałów koneksynowych. Razem wyniki te wspierają model dodatniego sprzężenia zwrotnego: Cx43 sprzyja uwalnianiu ATP i sygnalizacji adenozynowej, a sygnalizacja adenozynowa wzmacnia zaburzenia związane z Cx43, Vav3 i osią wydzielniczą.

Peptydy blokujące Cx43 ograniczały fibronektynę i adhezję bakterii

Najbardziej translacyjna część pracy dotyczyła prób blokowania Cx43. Autorzy zastosowali dwa peptydy mimetyczne: TAT-Cx43 oraz αCT-1. Oba ograniczały aktywność półkanałów Cx43 w modelu CFTR KD. Przy dłuższym, 72-godzinnym podawaniu zmniejszały także ilość fibronektyny wykrywanej w wydzielinie apikalnej. Podobny efekt uzyskiwano przy użyciu klasycznych inhibitorów kanałów koneksynowych, choć ich działanie pojawiało się szybciej.

Następnie przeprowadzono eksperymenty z Pseudomonas aeruginosa. Użyto laboratoryjnego szczepu PAO1, którym zakażano apikalnie spolaryzowane komórki Calu-3. Komórki CFTR KD wykazywały zwiększoną adhezję PAO1. Zahamowanie CD73 przez AMP-CP oraz blokowanie Cx43 peptydami TAT-Cx43 i αCT-1 zmniejszało przyleganie bakterii do powierzchni komórek. Odwrotny efekt obserwowano w komórkach kontrolnych po aktywacji receptorów adenozynowych przez NECA, która zwiększała adhezję PAO1.

Najważniejsze, że podobne zależności potwierdzono w pierwotnych ludzkich hodowlach CF HAECs. Wydzieliny apikalne komórek mukowiscydozowych promowały adhezję PAO1 do powierzchni pokrytych tym sekretomem. Po zastosowaniu AMP-CP, TAT-Cx43 lub αCT-1 adhezja bakterii była istotnie mniejsza. Oznacza to, że badany mechanizm nie ogranicza się do sztucznego modelu linii komórkowej, lecz jest obecny również w pierwotnym materiale nabłonkowym pochodzącym od dawców z mukowiscydozą.

Model mechanistyczny zaproponowany przez autorów

W syntetycznym ujęciu autorzy proponują, że defekt CFTR prowadzi do utrzymywania się Cx43 w regenerującym i dojrzewającym nabłonku dróg oddechowych. Stabilizacja mRNA Cx43 jest związana z białkiem HuR, a Cx43 pozostaje w bliskości Vav3 w rejonie siateczki śródplazmatycznej. To zaburza architekturę osi ER-Golgiego, organizację mikrotubul i prawidłową orientację komórek podczas regeneracji.

Równocześnie aktywne półkanały Cx43 sprzyjają uwalnianiu ATP, który przez szlak CD73 może zwiększać sygnalizację adenozynową. Adenozyna przez receptory P1 wzmacnia patologiczny program apikalnej produkcji i depozycji fibronektyny. Fibronektyna po stronie światła dróg oddechowych tworzy natomiast środowisko ułatwiające przyleganie Pseudomonas aeruginosa. Ten model przedstawiono również graficznie w końcowej rycinie pracy, w której Cx43, CD73, adenozyna, aparat Golgiego, Vav3 i fibronektyna tworzą spójny ciąg patofizjologiczny.

Znaczenie kliniczne i ograniczenia interpretacji

Wyniki są istotne dla rozumienia mukowiscydozy, ponieważ pokazują, że defekt nabłonka nie sprowadza się wyłącznie do nieprawidłowego transportu jonowego. Nawet jeśli CFTR jest punktem wyjścia choroby, wtórne zaburzenia organizacji komórkowej mogą utrwalać podatność nabłonka na kolonizację bakteryjną. Cx43 jawi się w tym modelu jako regulator nieprawidłowej plastyczności nabłonka, utraty polaryzacji i powstawania apikalnych struktur adhezyjnych.

Nie należy jednak traktować tych wyników jako dowodu skuteczności klinicznej blokowania Cx43 u pacjentów. Badanie ma charakter przedkliniczny i obejmuje modele komórkowe oraz pierwotne hodowle ludzkiego nabłonka. Autorzy pokazali silny mechanizm biologiczny i efekt przeciwadhezyjny w modelach eksperymentalnych, ale nie przeprowadzono badań na pacjentach ani prób klinicznych terapii ukierunkowanej na Cx43 w mukowiscydozie.

Praca ma jednak duże znaczenie koncepcyjne. Sugeruje, że strategie przyszłości mogą obejmować nie tylko korektę funkcji CFTR, lecz także odbudowę prawidłowej polaryzacji i architektury nabłonka. Może to być szczególnie ważne u osób z utrzymującą się kolonizacją Pseudomonas aeruginosa, mimo leczenia modulatorami CFTR, oraz u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do terapii modulatorowych ze względu na rodzaj mutacji.

Wnioski

Badanie opublikowane w Communications Biology identyfikuje Cx43 jako ważny regulator polaryzacji apikobazalnej regenerującego nabłonka dróg oddechowych. W warunkach mukowiscydozy Cx43 nie ulega prawidłowemu wyciszeniu, a jej utrzymująca się ekspresja i aktywność kanałowa zaburzają organizację osi ER-Golgiego, dynamikę mikrotubul, integralność połączeń ścisłych oraz rozmieszczenie fibronektyny.

Kluczowym elementem mechanizmu jest sprzężenie między Cx43, Vav3, CD73 i sygnalizacją adenozynową. To sprzężenie prowadzi do apikalnej depozycji fibronektyny, która sprzyja przyleganiu Pseudomonas aeruginosa. Genetyczne wyciszenie Cx43 oraz zastosowanie peptydów mimetycznych blokujących jej aktywność ograniczały te zaburzenia i zmniejszały adhezję bakterii.

W perspektywie badawczej Cx43 może stać się celem strategii przywracających prawidłową organizację nabłonka i ograniczających adhezję patogenów w mukowiscydozie. Na obecnym etapie jest to jednak kierunek wymagający dalszych badań przedklinicznych i klinicznych, zwłaszcza w kontekście bezpieczeństwa, sposobu podawania oraz potencjalnego łączenia z modulatorami CFTR.

Źródło: Communications Biology, Cx43 levels guide apicobasal polarity in regenerating airway epithelial cells. DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-026-10413-7