Dlaczego infekcje wirusowe prowadzą u niektórych pacjentów z astmą do groźnych zaostrzeń choroby, podczas gdy inni przechodzą je łagodnie? Zespół naukowców z Forschungszentrum Borstel – Leibniz Lungenzentrum (FZB) odkrył mechanizm, który tłumaczy to zjawisko, oraz zidentyfikował biomarker mogący przewidywać ciężki przebieg i umożliwić opracowanie nowych metod leczenia. Wyniki badań opublikowano w czasopiśmie Allergy.
Wirusy jako wyzwalacze groźnych zaostrzeń
Infekcje wirusowe dróg oddechowych stanowią poważne wyzwanie dla wielu pacjentów z astmą. Dla części z nich oznaczają one nie tylko zwykłe przeziębienie czy zapalenie oskrzeli, lecz także gwałtowne pogorszenie objawów choroby. Takie zaostrzenie może prowadzić do utraty kontroli nad objawami, wymagającej zwiększenia dawek leków, hospitalizacji, a w skrajnych przypadkach – interwencji ratujących życie.
Dotychczas lekarze nie dysponowali skutecznymi narzędziami pozwalającymi przewidzieć, którzy pacjenci są najbardziej narażeni na ciężkie zaostrzenia. Nie istniała również celowana terapia ukierunkowana na mechanizm ich powstawania. Leczenie ograniczało się więc do intensyfikacji standardowych leków przeciwzapalnych i rozszerzających oskrzela, co w wielu przypadkach nie przynosiło oczekiwanych rezultatów.
Interleukina 6 – w centrum mechanizmu zaostrzeń
Zespoły badawcze „Epigenetyka przewlekłych chorób płuc” oraz „Immunologia płuc” w FZB zidentyfikowały kluczowy mechanizm prowadzący do zaostrzeń astmy. W modelu myszy z indukowaną ostrą egzacerbacją astmy wykazano, że spośród wszystkich cytokin to interleukina 6 (IL-6) jest wydzielana najszybciej i w największej ilości w odpowiedzi na czynnik wyzwalający zaostrzenie. Im więcej IL-6 wytwarzano, tym cięższy był przebieg choroby.
Myszy pozbawione genu IL-6 lub zablokowane farmakologicznie przeciwciałem przeciw IL-6 były całkowicie chronione przed rozwojem zaostrzenia. Wynik ten jednoznacznie wskazuje, że wysoka aktywność IL-6 jest warunkiem koniecznym do wystąpienia zaostrzenia astmy.
Epigenetyczne „treningi” komórek nabłonka dróg oddechowych
Aby zrozumieć, dlaczego u niektórych osób dochodzi do tak nasilonej reakcji, naukowcy przeprowadzili eksperymenty na komórkach nabłonka dróg oddechowych, które są pierwszą linią kontaktu z wirusami oddechowymi. Komórki te były wielokrotnie zakażane rinowirusem – najczęstszym sprawcą infekcji przeziębieniowych.
Okazało się, że z każdą kolejną infekcją komórki te wytwarzały coraz więcej IL-6. Zwiększona produkcja tego cytokiny została utrwalona epigenetycznie – poprzez specyficzny wzorzec metylacji genu IL6. Taki „molekularny ślad pamięciowy” sprawia, że komórki nabłonka reagują nadmiernie przy kolejnych zakażeniach. Zjawisko to jest przykładem tzw. trained immunity – wytrenowanej odporności – dotychczas opisywanej głównie w komórkach układu odpornościowego, a nie w strukturach nabłonkowych.
Biomarker ryzyka i potencjalny cel terapeutyczny
Co istotne, te same wzorce metylacji genu IL6 zaobserwowano również w próbkach pochodzących od pacjentów z astmą. Ich obecność korelowała z wysokim poziomem IL-6, częstszym stosowaniem leków ratunkowych oraz większym ryzykiem przyszłych zaostrzeń.
To odkrycie otwiera możliwość opracowania testu biomarkerowego pozwalającego zidentyfikować pacjentów z wysokim ryzykiem egzacerbacji oraz wdrożenia terapii blokujących działanie IL-6, które są już dostępne w leczeniu innych chorób zapalnych.
Praca zespołu z Forschungszentrum Borstel wnosi istotny wkład w zrozumienie mechanizmu zaostrzeń astmy indukowanych przez infekcje wirusowe. Odkrycie epigenetycznego „treningu” genu IL6 w komórkach nabłonka dróg oddechowych wskazuje IL-6 jako centralny czynnik patogenetyczny oraz potencjalny cel nowych terapii ukierunkowanych na zapobieganie ciężkim epizodom choroby.
Źródło: Allergy, „Immune training of the interleukin-6 gene in airway epithelial cells is central to asthma exacerbations”
DOI: https://doi.org/10.1111/all.70070
