KIT2014 po badaniu fazy 1: inhalowana terapia peptydowa rozwijana w chorobach układu oddechowego

Nowy kandydat terapeutyczny Kither Biotech, KIT2014, zakończył pierwsze badanie kliniczne u ludzi. Wyniki fazy 1 wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa i tolerancji u zdrowych ochotników oraz bardzo niską ekspozycję ogólnoustrojową po podaniu wziewnym. Terapia jest rozwijana z myślą o chorobach układu oddechowego, w których współistnieją obturacja, przewlekły stan zapalny, dysfunkcja nabłonka i zaburzenia oczyszczania śluzowo-rzęskowego, w tym o przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, rozstrzeniach oskrzeli niezwiązanych z mukowiscydozą oraz mukowiscydozie.

W artykule:

• na czym polega zakończone badanie fazy 1 KIT2014
• jakie wyniki bezpieczeństwa i farmakokinetyki ogłosiła Kither Biotech
• dlaczego mechanizm PDE3/4 i cAMP może być istotny w chorobach dróg oddechowych
• jak KIT2014 może wpisywać się w leczenie POChP, NCFB i mukowiscydozy
• dlaczego wyniki fazy 1 nie oznaczają jeszcze potwierdzonej skuteczności klinicznej
• jakie pytania pozostają przed kolejnymi etapami badań u pacjentów

Nowy etap rozwoju inhalowanego peptydu KIT2014

Kither Biotech poinformowała o zakończeniu badania klinicznego fazy 1 dotyczącego KIT2014, inhalowanego peptydu rozwijanego jako potencjalna terapia chorób układu oddechowego. Jest to istotny etap programu klinicznego, ponieważ po raz pierwszy oceniono ten związek u ludzi, koncentrując się na bezpieczeństwie, tolerancji i farmakokinetyce po podaniu wziewnym.

KIT2014 jest kandydatem terapeutycznym podawanym drogą inhalacyjną. Zgodnie z komunikatem firmy jest rozwijany w kilku wskazaniach pulmonologicznych, w tym w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP), rozstrzeniach oskrzeli niezwiązanych z mukowiscydozą (non-CF bronchiectasis, NCFB/NCFBE) oraz mukowiscydozie. Wspólnym mianownikiem tych jednostek chorobowych jest przewlekła dysfunkcja dróg oddechowych, obejmująca w różnym stopniu obturację, zapalenie, nadreaktywność oskrzeli, nadmierną produkcję wydzieliny, zaburzenia transportu jonowego, upośledzone oczyszczanie śluzowo-rzęskowe i podatność na infekcyjne zaostrzenia.

Na obecnym etapie należy jednak wyraźnie zaznaczyć, że zakończone badanie fazy 1 przeprowadzono u zdrowych uczestników. Oznacza to, że uzyskane wyniki nie przesądzają jeszcze o skuteczności klinicznej leku u pacjentów z POChP, NCFB lub mukowiscydozą. Są natomiast podstawą do dalszego rozwoju klinicznego, ponieważ pozwalają ocenić, czy kandydat terapeutyczny może być bezpiecznie badany w kolejnych fazach, już w populacjach pacjentów.

Jak zaprojektowano badanie fazy 1?

Badanie KIT2014 miało charakter randomizowany, podwójnie zaślepiony, kontrolowany placebo i obejmowało dwie części: część z pojedynczą dawką narastającą oraz część z wielokrotną dawką narastającą. Takie podejście jest typowe dla wczesnej fazy rozwoju leków, ponieważ umożliwia stopniową ocenę bezpieczeństwa po ekspozycji jednorazowej, a następnie po krótkotrwałym, powtarzanym podawaniu.

W badaniu uczestniczyło 56 zdrowych osób dorosłych. Zgodnie z informacjami przedstawionymi przez Kither Biotech i danymi z abstraktu konferencyjnego, w części single ascending dose oceniano pojedyncze dawki wziewnego KIT2014, natomiast w części multiple ascending dose badano podawanie raz na dobę przez 7 dni. Zakres ocenianych dawek obejmował od 0,1 mg do 2 mg.

Głównym celem badania była ocena bezpieczeństwa i tolerancji, a celem drugorzędowym charakterystyka farmakokinetyki, w szczególności stężeń KIT2014 w osoczu po inhalacji. W ocenie bezpieczeństwa analizowano m.in. zdarzenia niepożądane pojawiające się podczas leczenia, parametry życiowe, 12-odprowadzeniowe EKG, spirometrię oraz wyniki badań laboratoryjnych.

Bezpieczeństwo, tolerancja i ekspozycja ogólnoustrojowa

Według komunikatu firmy i przedstawionego abstraktu wszyscy uczestnicy ukończyli zaplanowane dawkowanie oraz udział w badaniu. Leczenie inhalowanym KIT2014 w ocenianym zakresie dawek było opisywane jako bezpieczne i dobrze tolerowane. Nie odnotowano ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem ani zdarzeń określonych jako ciężkie. Zdarzenia niepożądane miały być przeważnie łagodne, w tym łagodne i przemijające objawy ze strony układu oddechowego uznane za związane z podaniem badanego produktu.

Istotnym elementem wyników była bardzo niska ekspozycja ogólnoustrojowa. Stężenia KIT2014 w osoczu pozostawały poniżej dolnej granicy oznaczalności we wszystkich ocenianych dawkach, zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu. Z punktu widzenia farmakologii inhalacyjnej jest to ważna obserwacja, ponieważ sugeruje, że lek po nebulizacji działa przede wszystkim miejscowo w obrębie dróg oddechowych, przy ograniczonym przechodzeniu do krążenia ogólnego.

Takie założenie ma znaczenie kliniczne, ponieważ wiele szlaków modulowanych przez leki rozszerzające oskrzela i przeciwzapalne może wiązać się z działaniami ogólnoustrojowymi, jeżeli ekspozycja systemowa jest wysoka. W przypadku KIT2014 jednym z kluczowych celów rozwoju jest uzyskanie lokalnego efektu w płucach przy minimalizacji ryzyka działań poza układem oddechowym. Wyniki fazy 1 są więc zgodne z takim profilem rozwojowym, choć wymagają potwierdzenia w większych badaniach i u pacjentów z chorobami płuc.

Mechanizm działania: lokalna modulacja cAMP w drogach oddechowych

KIT2014 jest peptydem komórkoprzepuszczalnym, zaprojektowanym tak, aby oddziaływać na szlak PI3Kγ–PKA i wpływać na lokalną sygnalizację cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach dróg oddechowych. Zgodnie z opisem mechanistycznym, związek prowadzi do funkcjonalnego hamowania fosfodiesteraz typu 3 i 4 (PDE3/4), co skutkuje zwiększeniem lokalnego stężenia cAMP.

cAMP jest jednym z podstawowych wewnątrzkomórkowych przekaźników regulujących funkcję mięśniówki gładkiej oskrzeli, komórek nabłonkowych, komórek zapalnych i mechanizmów transportu jonowego. W drogach oddechowych wzrost sygnalizacji cAMP może sprzyjać rozkurczowi mięśniówki gładkiej, poprawie przepływu powietrza, ograniczeniu komponenty zapalnej oraz modulacji transportu jonów i gospodarki wodnej śluzu.

W badaniach przedklinicznych PI3Kγ mimetic peptide, określany również jako KIT2014, był łączony z nasileniem sygnalizacji zależnej od receptorów β₂-adrenergicznych, relaksacją dróg oddechowych, poprawą klirensu śluzowego oraz ograniczeniem zapalenia. Z punktu widzenia pulmonologii szczególnie interesująca jest próba połączenia kilku potencjalnych efektów terapeutycznych w jednym inhalowanym związku: działania bronchodylatacyjnego, przeciwzapalnego oraz wspierającego fizjologiczne mechanizmy oczyszczania dróg oddechowych.

Dlaczego podanie wziewne ma znaczenie?

W chorobach obturacyjnych i zapalnych dróg oddechowych droga wziewna jest szczególnie atrakcyjna, ponieważ umożliwia dostarczenie leku bezpośrednio do miejsca działania. W przypadku leków ukierunkowanych na płuca pozwala to teoretycznie uzyskać wysokie stężenie miejscowe przy mniejszym obciążeniu ogólnoustrojowym. Dla pacjentów z POChP, rozstrzeniami oskrzeli czy mukowiscydozą ma to znaczenie praktyczne, ponieważ często przyjmują oni wiele leków, a choroby te mają charakter przewlekły i wieloczynnikowy.

Jednocześnie inhalacyjne podawanie peptydów wiąże się z wyzwaniami technologicznymi. Preparat musi zostać skutecznie rozpylony, osiągnąć odpowiedni rozkład aerodynamiczny, dotrzeć do właściwych odcinków drzewa oskrzelowego, przejść przez warstwę śluzu i zachować aktywność biologiczną w środowisku bogatym w proteazy. W chorobach takich jak mukowiscydoza czy rozstrzenie oskrzeli środowisko dróg oddechowych jest szczególnie trudne: śluz bywa lepki, zalegający, zakażony bakteryjnie i związany z intensywnym zapaleniem neutrofilowym.

Opublikowane dane przedkliniczne dotyczące właściwości biofizycznych i aerodynamicznych PI3Kγ mimetic peptide wskazują, że cząsteczka może tworzyć struktury sprzyjające penetracji przez bariery biologiczne, zachowywać część aktywności w środowisku bogatym w proteazy i uzyskiwać parametry aerozolu odpowiednie dla depozycji w dolnych drogach oddechowych po nebulizacji. To ważne uzupełnienie programu klinicznego, ponieważ skuteczność leków wziewnych zależy nie tylko od mechanizmu molekularnego, ale także od fizycznego dostarczenia cząsteczki do miejsca docelowego.

Potencjalne znaczenie w POChP

Przewlekła obturacyjna choroba płuc pozostaje jedną z najważniejszych przewlekłych chorób układu oddechowego na świecie. Choroba prowadzi do utrwalonego ograniczenia przepływu powietrza, przewlekłych objawów oddechowych, spadku tolerancji wysiłku, częstych zaostrzeń i zwiększonego ryzyka hospitalizacji oraz zgonu. Podstawą leczenia farmakologicznego są obecnie leki rozszerzające oskrzela, głównie długo działający antagoniści receptorów muskarynowych i długo działający agoniści receptorów β₂-adrenergicznych, a u części pacjentów także wziewne glikokortykosteroidy.

Mimo dostępnych terapii znaczna część pacjentów nadal doświadcza duszności, zaostrzeń, przewlekłej produkcji plwociny i pogarszającej się jakości życia. Dlatego rozwój terapii oddziałujących na kilka elementów patofizjologii POChP pozostaje ważnym obszarem badań. KIT2014 jest interesujący właśnie dlatego, że nie jest projektowany wyłącznie jako klasyczny lek rozszerzający oskrzela. Jego mechanizm ma obejmować modulację cAMP w kilku typach komórek dróg oddechowych, co potencjalnie może wpływać zarówno na komponentę obturacyjną, jak i zapalną.

Kither Biotech zapowiada dalszy rozwój kliniczny KIT2014 w kierunku badań u pacjentów z POChP. To właśnie te badania będą kluczowe dla odpowiedzi na pytanie, czy korzystny profil bezpieczeństwa obserwowany u zdrowych ochotników przełoży się na poprawę parametrów klinicznych, takich jak FEV₁, duszność, częstość zaostrzeń, jakość życia, tolerancja wysiłku, obciążenie objawami i biomarkery zapalenia dróg oddechowych.

Rozstrzenie oskrzeli niezwiązane z mukowiscydozą: niezaspokojona potrzeba kliniczna

Rozstrzenie oskrzeli niezwiązane z mukowiscydozą są przewlekłą chorobą dróg oddechowych charakteryzującą się trwałym poszerzeniem oskrzeli, przewlekłym kaszlem, odkrztuszaniem plwociny, nawracającymi infekcjami i zaostrzeniami. Patofizjologia choroby często opisywana jest jako błędne koło: upośledzone oczyszczanie dróg oddechowych sprzyja zaleganiu wydzieliny, kolonizacji lub zakażeniom, co nasila zapalenie, uszkadza ścianę oskrzeli i dalej pogarsza klirens śluzowo-rzęskowy.

W NCFB szczególnie istotne jest zapalenie neutrofilowe, nadmiar proteaz, przewlekłe zakażenia i zaburzenia właściwości śluzu. Obecne leczenie obejmuje m.in. fizjoterapię oddechową, techniki oczyszczania dróg oddechowych, leczenie infekcji, wybrane strategie przeciwzapalne i postępowanie ukierunkowane na chorobę podstawową. Nadal brakuje jednak terapii modyfikujących przebieg choroby, które jednocześnie wpływałyby na obturację, zapalenie i funkcję nabłonka.

W tym kontekście mechanizm KIT2014 jest biologicznie interesujący. Jeżeli lokalna modulacja cAMP rzeczywiście poprawi czynność nabłonka, częstość ruchu rzęsek, transport jonów, właściwości wydzieliny i komponentę zapalną, mogłoby to mieć znaczenie dla pacjentów z przewlekłym zaleganiem śluzu i zaostrzeniami. Na obecnym etapie jest to jednak hipoteza rozwojowa, a nie potwierdzony efekt kliniczny.

Mukowiscydoza: możliwe uzupełnienie leczenia modulującego CFTR

Mukowiscydoza jest chorobą genetyczną związaną z mutacjami genu CFTR, prowadzącą do zaburzeń transportu jonów chlorkowych i wodorowęglanowych, odwodnienia wydzieliny, upośledzenia oczyszczania śluzowo-rzęskowego, przewlekłych zakażeń i postępującego uszkodzenia płuc. W ostatnich latach leczenie mukowiscydozy zostało zasadniczo zmienione przez modulatory CFTR, które u wielu pacjentów poprawiły czynność płuc, stan odżywienia i przebieg kliniczny.

Nie oznacza to jednak pełnego rozwiązania problemu choroby płuc w mukowiscydozie. Część pacjentów nie kwalifikuje się do określonych terapii modulatorowych ze względu na genotyp, tolerancję lub dostępność. U innych, mimo skutecznego leczenia przyczynowego, mogą utrzymywać się przewlekłe zakażenia, zapalenie, zaleganie wydzieliny i strukturalne uszkodzenia oskrzeli. Dlatego nadal poszukuje się terapii dodatkowych, które mogłyby wspierać funkcję nabłonka, poprawiać nawodnienie śluzu, zmniejszać stan zapalny i ograniczać postęp uszkodzenia płuc.

KIT2014 był opisywany jako potencjalna terapia dodana do istniejących modulatorów CFTR. Zgodnie z mechanizmem proponowanym przez firmę i danymi przedklinicznymi związek może zwiększać sygnalizację cAMP, wspierać bramkowanie CFTR, poprawiać transport jonów chlorkowych oraz wpływać na nawodnienie i usuwanie śluzu. Warto jednak podkreślić, że aktualne dane kliniczne dotyczą zdrowych ochotników, a nie pacjentów z mukowiscydozą. Ocena rzeczywistego wpływu na czynność płuc, biomarkery zapalenia, mikrobiologię dróg oddechowych i częstość zaostrzeń będzie wymagała kolejnych badań.

Status leku sierocego nie oznacza dopuszczenia do obrotu

KIT2014, określany w dokumentacji regulacyjnej jako phosphoinositide 3-kinase gamma peptide, uzyskał w Unii Europejskiej status leku sierocego w odniesieniu do leczenia mukowiscydozy. Taki status ma znaczenie regulacyjne i rozwojowe, ponieważ dotyczy chorób rzadkich, w których istnieje potrzeba nowych opcji terapeutycznych. Nie należy go jednak utożsamiać z rejestracją produktu leczniczego.

Desygnacja sieroca oznacza, że produkt jest rozwijany w określonym wskazaniu i spełnił kryteria dotyczące rzadkości choroby, potencjalnej korzyści oraz niezaspokojonej potrzeby medycznej. Aby lek mógł zostać dopuszczony do obrotu, konieczne jest przedstawienie pełnych danych jakościowych, przedklinicznych i klinicznych potwierdzających bezpieczeństwo, skuteczność i korzystny stosunek korzyści do ryzyka.

Co wyniki fazy 1 mówią klinicystom?

Dla lekarzy i badaczy najważniejszy wniosek z fazy 1 jest umiarkowanie optymistyczny, ale wymaga zachowania właściwych proporcji. Badanie wykazało, że inhalowany KIT2014 można było podawać zdrowym uczestnikom w ocenianych dawkach bez istotnych sygnałów bezpieczeństwa i bez mierzalnej ekspozycji ogólnoustrojowej w osoczu. To dobry punkt wyjścia do dalszego rozwoju klinicznego.

Jednocześnie faza 1 nie odpowiada na pytanie o skuteczność leczenia chorób płuc. Nie wiadomo jeszcze, czy KIT2014 poprawi czynność płuc u pacjentów z POChP, zmniejszy liczbę zaostrzeń u chorych z NCFB, poprawi klirens śluzu w mukowiscydozie albo wpłynie na biomarkery zapalenia neutrofilowego w realnej populacji pacjentów. Nie wiadomo także, jak lek będzie działał w płucach objętych przewlekłym zapaleniem, z obecnością gęstej wydzieliny, kolonizacji bakteryjnej, przebudowy oskrzeli i współistniejących chorób.

Z punktu widzenia praktyki klinicznej szczególnie ważne będą przyszłe badania z udziałem pacjentów, obejmujące nie tylko parametry spirometryczne, ale również punkty końcowe istotne dla codziennego funkcjonowania chorych: duszność, kaszel, ilość i lepkość plwociny, częstość zaostrzeń, czas do kolejnej antybiotykoterapii, tolerancję wysiłku, wyniki kwestionariuszy jakości życia oraz bezpieczeństwo przy dłuższym stosowaniu.

Najważniejsze pytania przed kolejnymi badaniami

Program KIT2014 wchodzi w etap, w którym zasadnicze znaczenie będą miały badania u pacjentów. Pierwszym pytaniem jest skuteczność kliniczna: czy mechanizm obserwowany w modelach przedklinicznych przełoży się na mierzalną poprawę u osób z chorobami dróg oddechowych. Drugim pytaniem jest wybór populacji docelowej. POChP, NCFB i mukowiscydoza mają wspólne elementy patofizjologii, ale są odrębnymi chorobami, z różnym fenotypem zapalenia, różną dynamiką zaostrzeń i różnymi standardami leczenia.

Trzecim zagadnieniem będzie miejsce KIT2014 w terapii skojarzonej. W POChP lek musiałby być oceniany na tle standardowego leczenia rozszerzającego oskrzela i przeciwzapalnego. W mukowiscydozie kluczowe będzie ustalenie, czy może stanowić terapię dodaną do modulatorów CFTR, a jeśli tak, u których pacjentów i z jaką oczekiwaną korzyścią. W NCFB istotne będzie sprawdzenie, czy lek wpływa na błędne koło infekcji, zapalenia i zalegania wydzieliny.

Czwarte pytanie dotyczy bezpieczeństwa długoterminowego. Krótkotrwała ekspozycja u zdrowych ochotników jest koniecznym etapem rozwoju, ale w przewlekłych chorobach płuc terapia byłaby potencjalnie stosowana przez dłuższy czas, często u pacjentów starszych, wielochorobowych, przyjmujących liczne leki i obciążonych zaostrzeniami infekcyjnymi. To wymaga osobnej, systematycznej oceny.

Ostrożny, ale ważny sygnał dla pulmonologii translacyjnej

Zakończenie fazy 1 KIT2014 jest ważnym sygnałem dla obszaru terapii inhalacyjnych ukierunkowanych na mechanizmy komórkowe i sygnalizacyjne w drogach oddechowych. Związek łączy kilka kierunków, które są szczególnie istotne w nowoczesnej pulmonologii translacyjnej: miejscowe podanie do płuc, modulację cAMP, próbę ograniczenia ekspozycji ogólnoustrojowej oraz oddziaływanie na obturację, zapalenie i funkcję nabłonka.

Dane z fazy 1 uzasadniają dalsze badania, ale nie zmieniają jeszcze praktyki klinicznej. KIT2014 pozostaje kandydatem terapeutycznym w rozwoju, a jego rzeczywista wartość będzie zależała od wyników kolejnych badań u pacjentów z konkretnymi chorobami układu oddechowego. Dla klinicystów najważniejsze jest więc właściwe odczytanie obecnego etapu: bezpieczeństwo i tolerancja u zdrowych uczestników zostały ocenione pozytywnie, natomiast skuteczność w POChP, rozstrzeniach oskrzeli i mukowiscydozie pozostaje pytaniem otwartym.

Źródło: Kither Biotech / BioSpace, informacja prasowa „Kither Biotech successfully completes Phase 1 clinical trial of KIT2014, a novel inhaled peptide therapy for respiratory diseases”; ClinicalTrials.gov NCT06659757; American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, „First-in-human Clinical Trial With KIT2014: Safety Assessment of Single and Multiple Ascending Dose Administration in Healthy Subjects”; Scientific Reports, „Biophysical and aerodynamic properties of a peptide targeting the A-kinase anchoring function of PI3Kγ for pulmonary cAMP modulation”; European Medicines Agency, EU/3/17/1859.