Osoby z mukowiscydozą leczone modulatorami ETI podczas wysiłku w upale – nowe dane o poceniu i termoregulacji

W niewielkim, kontrolowanym badaniu laboratoryjnym osoby z mukowiscydozą leczone eleksakaftorem/tezakaftorem/iwakaftorem (ETI) nie różniły się istotnie od dopasowanych zdrowych uczestników pod względem większości ocenianych odpowiedzi na wysiłek wykonywany w wysokiej temperaturze. Nie stwierdzono istotnych różnic m.in. w stężeniu sodu i chlorków w pocie, miejscowym i całkowitym tempie wydzielania potu, temperaturze głębokiej ciała i temperaturze skóry, częstości rytmu serca ani przepływie krwi przez skórę. Osoby z mukowiscydozą zgłaszały natomiast większe pragnienie przed rozpoczęciem wysiłku oraz po pierwszych 30 minutach ćwiczeń.

Dlaczego badano osoby z mukowiscydozą podczas wysiłku w upale?

Mukowiscydoza wiąże się z zaburzeniem funkcji białka CFTR również w gruczołach potowych. Autorzy publikacji przypominają, że przed wprowadzeniem modulatorów CFTR u osób z mukowiscydozą obserwowano znacznie zwiększone stężenia sodu i chlorków w pocie. Nadmierna utrata elektrolitów mogła sprzyjać zaburzeniom gospodarki wodno-elektrolitowej podczas wysiłku i ekspozycji na wysoką temperaturę.

Wprowadzenie modulatorów CFTR, a szczególnie terapii eleksakaftorem/tezakaftorem/iwakaftorem, zasadniczo zmieniło fizjologię wielu osób z mukowiscydozą. ETI poprawia funkcję białka CFTR i obniża stężenie chlorków w pocie w warunkach spoczynkowych. Autorzy zwracają jednak uwagę, że niewiele wiadomo o odpowiedzi termoregulacyjnej osób leczonych ETI podczas dłuższego wysiłku wykonywanego w wysokiej temperaturze.

Badacze postawili trzy główne cele. Po pierwsze, chcieli porównać fizjologiczne odpowiedzi termoregulacyjne oraz subiektywne odczucia podczas wysiłku w upale u osób z mukowiscydozą leczonych ETI i u zdrowych osób dopasowanych pod względem podstawowych cech antropometrycznych. Po drugie, oceniali doświadczenia związane z poceniem, odwodnieniem i objawami występującymi podczas ekspozycji na wysoką temperaturę. Po trzecie, analizowali praktyki dotyczące spożywania soli, suplementów soli, elektrolitów i płynów.

Autorzy, ośrodki i czasopismo

Autorami pracy byli Lauren J. Clayton, Jo Corbett, Anthony I. Shepherd, Heather Massey, Don S. Urquhart, Neil Maxwell, Gary Connett, Mark Allenby, Julian Legg, Thomas Daniels oraz Zoe L. Saynor.

Badacze reprezentowali:

• Clinical, Health and Rehabilitation Research Team, School of Psychology, Sport and Health Science, Faculty of Science and Health, University of Portsmouth, Portsmouth, UK,
• Extreme Environments and Occupational Performance Research Group, School of Psychology, Sport and Health Science, Faculty of Science and Health, University of Portsmouth, Portsmouth, UK,
• University Hospital Southampton NHS Foundation Trust, Southampton, UK,
• Department of Paediatric Respiratory and Sleep Medicine, Royal Hospital for Children and Young People, Edinburgh, Scotland, UK,
• Department of Child Life and Health, University of Edinburgh, Edinburgh, Scotland, UK,
• Environmental Extremes Laboratory, University of Brighton, Eastbourne, UK,
• Southampton Biomedical Research Centre, National Institute for Health Research, Southampton, UK,
• School of Health Sciences, Faculty of Environmental and Life Sciences, University of Southampton, Southampton, UK.

Publikacja ukazała się online 12 września 2026 r. w czasopiśmie Experimental Physiology. Część laboratoryjna została wcześniej zarejestrowana w ClinicalTrials.gov pod numerem NCT05896488.

Jak przeprowadzono część laboratoryjną?

W badaniu laboratoryjnym uczestniczyło sześć osób z mukowiscydozą leczonych ETI, w tym cztery osoby dorosłe oraz dwoje dzieci lub nastolatków, a także sześć zdrowych osób kontrolnych. Uczestników kontrolnych dobierano indywidualnie pod względem wieku, płci, wzrostu i masy ciała. W obu grupach uczestniczyła jedna osoba płci żeńskiej i pięć osób płci męskiej.

Średni wiek w grupie z mukowiscydozą wynosił 34,0 ± 17,1 roku, a w grupie kontrolnej 31,6 ± 17,8 roku. Osoby z mukowiscydozą stosowały ETI średnio od 32,7 ± 10,4 miesiąca. Trzech uczestników było homozygotami F508del, a trzech heterozygotami F508del. U wszystkich występowała niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki. U żadnego z uczestników nie rozpoznano cukrzycy związanej z mukowiscydozą, natomiast u jednej osoby występowała choroba wątroby związana z mukowiscydozą.

Średnia wartość FEV₁ w grupie z mukowiscydozą wynosiła 87,5 ± 15,1% wartości należnej. Autorzy nie stwierdzili istotnych statystycznie różnic między grupami w zakresie wieku, wzrostu, masy ciała, powierzchni ciała, BMI, badanych parametrów czynności płuc ani szczytowej mocy osiąganej podczas próby wysiłkowej.

Dwie wizyty laboratoryjne

Badanie laboratoryjne obejmowało dwie wizyty. Podczas pierwszej wykonywano pomiary antropometryczne, badanie spirometryczne oraz stopniowaną próbę wysiłkową na cykloergometrze. Próba służyła m.in. do określenia metabolicznej produkcji ciepła i indywidualnego dobrania obciążenia do drugiej wizyty.

Podczas wizyty eksperymentalnej uczestnicy wchodzili do komory klimatycznej, w której utrzymywano temperaturę 35°C oraz wilgotność względną 30%. Po 30 minutach odpoczynku wykonywali dwa następujące bezpośrednio po sobie 30-minutowe odcinki jazdy na cykloergometrze.

Obciążenie dobierano tak, aby uzyskać określoną metaboliczną produkcję ciepła w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Pierwszy etap miał odpowiadać 150 W/m², natomiast drugi 250 W/m².

Trzech uczestników nie ukończyło pełnych 30 minut drugiego etapu. Jedna osoba z mukowiscydozą zakończyła wysiłek z powodu wyczerpania, natomiast jedna osoba z mukowiscydozą oraz jedna osoba z grupy kontrolnej osiągnęły ustalone wcześniej kryterium przerwania wysiłku związane z przewidywaną maksymalną częstością rytmu serca. Zgodnie z protokołem dane po momencie przerwania próby wyłączano z analizy wraz z odpowiadającymi im danymi uczestnika z dopasowanej pary.

Jakie parametry oceniano?

Badacze oznaczali stężenie sodu i chlorków w pocie, przedstawiane jako [Na⁺Cl^–]. Próbki potu pobierano z okolicy lewej łopatki i analizowano za pomocą systemu Sweat-Chek.

Miejscowe tempo wydzielania potu mierzono w okolicy łopatkowej oraz na przedramieniu. Całkowite tempo wydzielania potu obliczano na podstawie masy ciała przed wysiłkiem i po jego zakończeniu, czasu ćwiczeń oraz bilansu przyjętych i wydalonych płynów.

U dorosłych temperaturę głęboką ciała rejestrowano za pomocą termistora rektalnego. U uczestników pediatrycznych stosowano połykane kapsułki do pomiaru temperatury. Temperaturę skóry mierzono w czterech lokalizacjach.

Rejestrowano także częstość rytmu serca oraz przepływ krwi przez skórę opuszki palca i przedramienia za pomocą laserowej przepływometrii dopplerowskiej.

Oceniano ponadto odczuwany wysiłek, komfort cieplny, odczuwanie temperatury, pragnienie oraz objawy uwzględnione w skali HISI. Stan nawodnienia oceniano m.in. na podstawie osmolalności moczu.

Pilotażowe badanie ankietowe

Oddzielną część projektu stanowiło internetowe badanie ankietowe. Przygotowano osobne formularze dla osób z mukowiscydozą w wieku co najmniej 16 lat oraz dla rodziców i opiekunów osób z mukowiscydozą w wieku 6-15 lat.

Ankiety rozpowszechniano globalnie za pośrednictwem mediów społecznościowych zespołu badawczego, CF Warriors charity i CF Australia charity. Każdy formularz zawierał 41 pytań dotyczących danych demograficznych, aktywności fizycznej, doświadczeń związanych z poceniem, nawodnieniem i objawami związanymi z wysoką temperaturą oraz spożycia soli i preparatów elektrolitowych. Odpowiedzi zbierano od lipca 2023 r. do lipca 2024 r.

Stężenie elektrolitów i tempo wydzielania potu

Mediana stężenia Na⁺Cl^– w pocie wynosiła 75 mmol/l w grupie osób z mukowiscydozą leczonych ETI oraz 45 mmol/l w zdrowej grupie kontrolnej. Zakresy międzykwartylowe wynosiły odpowiednio 59-92 mmol/l oraz 36-106 mmol/l. Różnica nie była istotna statystycznie (p = 0,45).

Nie stwierdzono także istotnych różnic pomiędzy grupami w miejscowym tempie wydzielania potu, zarówno na plecach, jak i na przedramieniu, przy obu poziomach metabolicznej produkcji ciepła.

Całkowite tempo wydzielania potu wynosiło 0,63 ± 0,26 l/h u osób z mukowiscydozą oraz 0,65 ± 0,19 l/h w grupie kontrolnej (p = 0,86).

Temperatura głęboka ciała i temperatura skóry

Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w wyjściowej temperaturze głębokiej ciała, jej wartości szczytowej ani zmianie temperatury podczas żadnego z dwóch etapów wysiłku.

Przy metabolicznej produkcji ciepła 250 W/m² szczytowa temperatura głęboka ciała wynosiła 37,73 ± 0,35°C w grupie z mukowiscydozą i 37,72 ± 0,13°C w grupie kontrolnej (p = 0,97).

Nie wykazano również istotnych różnic w wyjściowej, szczytowej ani zmieniającej się podczas wysiłku średniej temperaturze skóry i średniej temperaturze ciała.

Odpowiedź układu krążenia

Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami w wyjściowej, średniej ani szczytowej częstości rytmu serca podczas wysiłku przy obu poziomach metabolicznej produkcji ciepła.

Podobnie nie wykazano istotnych różnic w przepływie krwi przez skórę mierzonym na opuszce środkowego palca i na przedramieniu. Dotyczyło to zarówno pomiarów wyjściowych, jak i średnich oraz szczytowych wartości podczas wysiłku.

Większe odczuwanie pragnienia

Wyraźniejszą różnicę pomiędzy grupami zaobserwowano w ocenie pragnienia. Już przed rozpoczęciem wysiłku jego mediana wynosiła 3 punkty w grupie z mukowiscydozą oraz 1 punkt w grupie kontrolnej. Różnica była istotna statystycznie (p = 0,045).

Po pierwszym 30-minutowym etapie, przy metabolicznej produkcji ciepła 150 W/m², mediana odczuwania pragnienia wynosiła odpowiednio 3 i 1 punkt (p = 0,01).

Po drugim, intensywniejszym etapie wartości wynosiły 5 punktów w grupie z mukowiscydozą i 3 punkty w grupie kontrolnej, jednak różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (p = 0,15).

Jednocześnie badacze nie stwierdzili różnic między grupami w osmolalności moczu przed wysiłkiem i po jego zakończeniu. Nie wykazano również istotnych różnic w odczuwanym wysiłku, komforcie cieplnym, odczuwaniu temperatury ani wartości HISI.

Co wykazała część ankietowa?

Kompletne odpowiedzi ankietowe uzyskano od 30 respondentów. Jedenaście odpowiedzi pochodziło od osób z mukowiscydozą w wieku co najmniej 16 lat, natomiast 19 od rodziców lub opiekunów dzieci z mukowiscydozą w wieku 6-15 lat. Średni wiek osób, których dotyczyły odpowiedzi, wynosił 19 lat, a zakres wieku 6-61 lat.

Osiemnaście odpowiedzi pochodziło z Australii, dziewięć z Wielkiej Brytanii, a po jednej z Francji, Austrii i Kanady.

W tej części projektu nie wszyscy stosowali ETI. Kaftrio/Trikafta zgłoszono u 19 osób. Po jednej osobie stosowało Kalydeco, Orkambi lub Symkevi. Cztery osoby nie stosowały modulatora CFTR, a w czterech przypadkach nie podano informacji o leczeniu.

40% respondentów (n = 12) zgłosiło, że po rozpoczęciu terapii modulatorem CFTR zauważyło zmianę ilości wydzielanego potu. 43,3% (n = 13) dostrzegało zmianę jego słoności.

Zmiany dotyczące objawów odwodnienia lub objawów związanych z wysoką temperaturą po rozpoczęciu terapii modulatorem CFTR zgłosiło 40% respondentów. Najczęściej wymieniano zmęczenie i pragnienie. W odpowiedziach pojawiały się również kurcze, nudności, zawroty głowy, osłabienie mięśni, uczucie gorąca w okolicy głowy lub szyi, uczucie oszołomienia oraz suchość w jamie ustnej.

Co wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej?

Autorzy podkreślają, że historyczne zalecenia dotyczące zwiększonej podaży soli u osób z mukowiscydozą powstawały przede wszystkim w okresie poprzedzającym szerokie stosowanie skutecznych modulatorów CFTR.

W omawianej części laboratoryjnej nie uzyskano dowodów na istotne różnice w stężeniu Na⁺Cl^– w pocie, tempie wydzielania potu ani podstawowych parametrach termoregulacyjnych pomiędzy osobami z mukowiscydozą leczonymi ETI a dopasowanymi zdrowymi uczestnikami.

Autorzy uznają te obserwacje za argument przemawiający za ponowną oceną zaleceń dotyczących nawodnienia oraz uzupełniania soli w erze modulatorów CFTR. Zwracają jednocześnie uwagę, że przyszłe zalecenia powinny uwzględniać różnice między osobami stosującymi i niestosującymi modulatory CFTR oraz zróżnicowany dostęp do tych terapii.

W dyskusji autorzy rozważają możliwość, że rutynowa dodatkowa podaż soli może nie być potrzebna u części osób skutecznie leczonych ETI. Nie jest to jednak rekomendacja kliniczna wynikająca z badania. Dostępne dane pochodzą z bardzo małej próby, a w projekcie nie oceniono zmian u tych samych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia i po jego rozpoczęciu.

Najważniejsze ograniczenia badania

Finansowanie i konflikty interesów

Badanie było finansowane przez Cystic Fibrosis Warriors Charity (Charity No. 1178063).

Gary Connett i Don S. Urquhart podali, że pełnili funkcję głównych badaczy w badaniach sponsorowanych przez Vertex dotyczących ETI u osób z mukowiscydozą. Gary Connett otrzymywał od Vertex Pharmaceuticals honoraria za wykłady oraz finansowanie badań, natomiast Don S. Urquhart otrzymywał od Vertex Pharmaceuticals honoraria za wykłady.

Wnioski

W tym niewielkim badaniu laboratoryjnym osoby z mukowiscydozą leczone ETI nie różniły się istotnie od zdrowej, dopasowanej grupy kontrolnej w zakresie większości parametrów ocenianych podczas wysiłku w wysokiej temperaturze. Dotyczyło to stężenia Na⁺Cl^– w pocie, miejscowego i całkowitego tempa wydzielania potu, temperatury głębokiej i temperatury skóry, częstości rytmu serca, przepływu krwi przez skórę oraz większości ocen subiektywnych.

Istotną różnicą było większe odczuwanie pragnienia u osób z mukowiscydozą przed rozpoczęciem wysiłku i po pierwszym 30-minutowym etapie ćwiczeń. Pilotażowa część ankietowa wskazywała natomiast, że część osób po rozpoczęciu leczenia modulatorem CFTR zauważa zmianę ilości lub słoności potu, podczas gdy większość respondentów nie zmieniła dotychczasowej podaży soli.

Autorzy podkreślają potrzebę dalszych, większych badań nad termoregulacją, gospodarką płynową i zapotrzebowaniem na sól u osób z mukowiscydozą w erze modulatorów CFTR. Obecne wyniki uzasadniają ponowną ocenę dotychczasowych zaleceń, ale ze względu na projekt i wielkość próby nie pozwalają jeszcze na formułowanie nowych zasad suplementacji soli lub nawodnienia.