Blokowanie mało znanego białka daje nadzieję w leczeniu IPF

Naukowcy z Icahn School of Medicine at Mount Sinai wraz ze współpracownikami zidentyfikowali wcześniej pomijane białko Epac1 jako kluczowy czynnik napędzający idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) – przewlekłą, postępującą chorobę prowadzącą do bliznowacenia tkanki płucnej. Wyniki badań przeprowadzonych na hodowlach komórkowych, modelach przedklinicznych oraz próbkach ludzkiej tkanki płucnej wykazały, że zablokowanie Epac1 może spowolnić rozwój choroby.

Artykuł ukazał się 7 lipca w internetowym wydaniu European Respiratory Journal. Autorzy podkreślają, że ich odkrycie może otworzyć drogę do stworzenia nowej klasy terapii dla pacjentów cierpiących na tę obecnie nieuleczalną chorobę.

Idiopatyczne włóknienie płuc to postępująca i często śmiertelna choroba, w której dochodzi do pogrubienia i bliznowacenia tkanki płucnej, co z czasem prowadzi do narastających trudności w oddychaniu. Wobec ograniczonych opcji terapeutycznych badacze poszukują nowych metod, które pozwoliłyby powstrzymać nieodwracalne zmiany w płucach.

– Motywacją do badań była pilna potrzeba nowych terapii – mówi współautorka badań, dr Lahouaria Hadri, profesor nadzwyczajny farmakologii i kardiologii w Icahn School of Medicine at Mount Sinai. – Skupiliśmy się na Epac1, ponieważ podejrzewaliśmy, że to mało znane białko odgrywa większą, szkodliwą rolę w procesie włóknienia płuc, niż wcześniej sądzono – i nasze przypuszczenia się potwierdziły.

Korzystając z tkanek płucnych pochodzących od pacjentów z IPF oraz osób zdrowych, a także modeli komórkowych i zwierzęcych, badacze wykazali, że aktywność Epac1 jest istotnie zwiększona w zmienionej chorobowo tkance. Usunięcie genu Epac1 u myszy lub zastosowanie u myszy i fragmentów ludzkiej tkanki płucnej drobnocząsteczkowego leku AM-001, który blokuje Epac1, prowadziło do wyraźnego zmniejszenia bliznowacenia i włóknienia.

– Po raz pierwszy wykazano, że Epac1 odgrywa szkodliwą rolę w IPF, a jego farmakologiczne zablokowanie przynosi korzyści – podkreśla dr Hadri. – Co szczególnie istotne, efekt ten obserwowaliśmy we wszystkich testowanych modelach: od komórek, przez myszy, po ludzką tkankę płuc.

Badanie powiązało również aktywność Epac1 z innym szlakiem biologicznym – nedylacją (neddylation), która może odgrywać rolę w regulacji białek w przebiegu IPF. Odkrycie to otwiera nowe możliwości lepszego zrozumienia molekularnych mechanizmów tej choroby.

Choć wyniki są obiecujące, badacze zastrzegają, że ich prace mają charakter wczesnych badań przedklinicznych. Konieczne są dalsze badania na większych modelach zwierzęcych oraz przyszłe badania kliniczne, zanim inhibitory Epac1, takie jak AM-001, mogłyby trafić do pacjentów jako lek.

Autorzy podkreślają jednak, że wyniki te stanowią istotny krok w stronę opracowania terapii celowanych, które mogłyby spowolnić lub zatrzymać postęp choroby, dając pacjentom więcej czasu i lepszą jakość życia. W kolejnych etapach planowane są badania AM-001 w bardziej zaawansowanych modelach oraz jego wpływu na inne typy komórek płucnych i szlaki molekularne.

– Nasze badania torują drogę zupełnie nowej strategii leczenia – mówi dr Hadri. – Jeśli się powiedzie, może to realnie poprawić sytuację chorych na IPF, którzy obecnie mają bardzo ograniczone możliwości terapeutyczne.

Tytuł publikacji: Pharmacological Inhibition of Epac1 Protects against Pulmonary Fibrosis by Blocking FoxO3a Neddylation.

Źródło: European Respiratory Journal, Pharmacological Inhibition of Epac1 Protects against Pulmonary Fibrosis by Blocking FoxO3a Neddylation
DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.02250-2024