Dexpramipexole – doustny lek obniżający eozynofilię w astmie i chorobach eozynofilozależnych: stan badań 2025

Dexpramipexole (KNS-760704) to małocząsteczkowy enancjomer R pramipeksolu, pozbawiony aktywności dopaminergicznej typowej dla enancjomeru S (pramipeksol). Został ponownie ukierunkowany z programu w ALS na wskazania eozynofilowe po obserwacji znaczącego spadku liczby eozynofilów w badaniach klinicznych. Obecnie stanowi najbardziej zaawansowaną na świecie doustną terapię celowaną w astmie eozynofilowej, z programem fazy III EXHALE oraz równoległą oceną w fenotypie eozynofilowym POChP.

Mechanizm działania i farmakologia w kontekście klinicznym

Dexpramipexole selektywnie i w sposób zależny od dawki obniża liczbę eozynofilów we krwi i tkankach. Zgromadzone dane z badań u chorych na hipereozynofilowe zespoły (HES), przewlekłe zapalenie zatok z polipami nosa (CRSwNP) oraz astmę sugerują, że lek hamuje dojrzewanie prekursorów eozynofilowych w szpiku, a nie wpływa bezpośrednio na dojrzałe eozynofile. W części badań obserwowano także spadek bazofilów (wspólna linia progenitorowa). Mechanizm molekularny pozostaje przedmiotem badań, ale analiza szpiku kostnego i dynamika odpowiedzi wspierają hipotezę „wąskiego gardła” na etapie wczesnych prekursorów.

Najważniejsze wyniki kliniczne (faza II)

EXHALE-1 (faza II, JACI 2023): randomizowane, podwójnie zaślepione badanie typu proof-of-concept u dorosłych z umiarkowaną/ciężką astmą eozynofilową (AEC ≥300/µl), niekontrolowaną pomimo terapii GINA krok 3–5. Pacjentów losowano do dexpramipexole 37,5 mg, 75 mg lub 150 mg dwa razy dziennie vs placebo przez 12 tygodni, z 12-tygodniową obserwacją po odstawieniu. Wynik główny: istotne, zależne od dawki obniżenie eozynofilii we krwi (do ~79% vs wyjściowo w ramieniu 150 mg BID), równolegle ze spadkiem markeru aktywacji eozynofilów w drogach oddechowych (nosowa EPX). Sygnał poprawy FEV₁ był największy w ramieniu 150 mg BID; analizy korelacyjne łączyły stopień redukcji eozynofilów z przyrostem FEV₁. Profil bezpieczeństwa korzystny; pojedyncze przypadki neutropenii występowały podobnie w ramionach, w tym placebo, bez związku z dawką.

Wnioski z fazy II wskazują, że skala obniżenia eozynofilii jest porównywalna z obserwowaną dla biologów anty-IL-5/5R i może przekładać się na efekt kliniczny, co uzasadniło rozpoczęcie programu rejestracyjnego.

Program fazy III w astmie (EXHALE)

Trzy globalne badania fazy III mają ocenić skuteczność i bezpieczeństwo leku w populacjach z astmą eozynofilową:

• EXHALE-2: 52-tygodniowe, ciężka astma eozynofilowa; główne punkty końcowe obejmują roczną częstość ciężkich zaostrzeń. Planowana liczebność ~1395 pacjentów.
• EXHALE-3: podobny projekt u nastolatków i dorosłych z ciężką astmą eozynofilową, 52 tygodnie.
• EXHALE-4: 24–26 tygodni u chorych z umiarkowaną/ciężką astmą; jeden z kluczowych punktów to zmiana FEV₁. Według komunikatów z 2025 r. badanie jest w pełni zrekrutowane, a firma zapowiadała wyniki w III kw. 2025. Na dzień 7 września 2025 r. nie opublikowano jeszcze oficjalnych wyników.

Spółka pozyskała też znaczące finansowanie na rozszerzenie programu fazy III.

Rozszerzenie programu: fenotyp eozynofilowy POChP

Prowadzone jest badanie SUSPIRE-1 w eozynofilowym POChP (otwarte badanie fazy II farmakodynamiczne, 150 mg BID; rekrutacja wieloośrodkowa). Szacowane zakończenie głównych punktów nastąpi w 2025 roku.

Poprzednie zastosowania i repozycjonowanie

Dexpramipexole był pierwotnie rozwijany w ALS, gdzie w badaniu fazy III EMPOWER nie wykazano skuteczności w punktach pierwotnych, co zakończyło ten program. Właśnie w tych badaniach dostrzeżono incydentalny spadek eozynofilii, który ukierunkował lek na wskazania eozynofilowe.

Bezpieczeństwo i tolerancja

W badaniach obejmujących ponad 1500 uczestników w różnych wskazaniach profile tolerancji były zazwyczaj dobre, z odsetkiem zdarzeń niepożądanych zbliżonym do placebo i głównie łagodnym/umiarkowanym nasileniem. W EXHALE-1 zgłaszane przypadki neutropenii były nieliczne, rozproszone między ramiona, bez wyraźnej zależności od dawki; przerwanie terapii z powodu działań niepożądanych było rzadkie. Monitorowanie morfologii krwi pozostaje elementem dobrej praktyki w badaniach III fazy.

Miejsce potencjalne w terapii astmy eozynofilowej

Jeśli wyniki fazy III potwierdzą skuteczność, doustna terapia obniżająca eozynofilię może wypełnić lukę między standardami wziewnymi a terapiami biologicznymi (anty-IL-5/5R, anty-IL-4Rα), szczególnie u pacjentów z eozynofilią krwi i nawracającymi zaostrzeniami, którzy preferują leczenie doustne lub mają ograniczony dostęp do iniekcyjnych biologów. Do czasu publikacji wyników fazy III lek pozostaje terapią w badaniach klinicznych.

Najważniejsze informacje praktyczne dla zespołów klinicznych

• Populacja docelowa: astma eozynofilowa z AEC podwyższonym (typowo ≥300/µl) i/lub fenotypem T2-wysokim, pomimo GINA krok 4–5.
• Dawkowanie w badaniach: najczęściej 150 mg BID (zakres 37,5–150 mg BID w fazie II); czas do pełnej redukcji AEC ~4–6 tygodni.
• Monitorowanie: morfologia (eozynofile, neutrofile), objawy zakażeń, funkcja płuc; ocena jakości życia i kontroli astmy zgodnie z protokołami (ACQ-6, AQLQ).
• Badania trwające: EXHALE-2, EXHALE-3, EXHALE-4; dodatkowo długoterminowe bezpieczeństwo w badaniu przedłużonym.

Podsumowanie

Dexpramipexole to pierwszy kandydat do doustnej terapii celowanej w astmie eozynofilowej o potwierdzonym, dużym efekcie obniżania eozynofilii w fazie II, z sygnałem poprawy funkcji płuc i korzystnym profilem bezpieczeństwa. Kluczowe dla praktyki będą wyniki trzech badań fazy III EXHALE oraz ich wpływ na częstość ciężkich zaostrzeń i funkcję płuc. Do czasu publikacji tych wyników lek pozostaje terapią w badaniach klinicznych.

Najważniejsze źródła i rejestry

• Siddiqui S. i wsp. Safety and efficacy of dexpramipexole in eosinophilic asthma (EXHALE), J Allergy Clin Immunol 2023;152:1121-1130
• Opisy badań fazy III: EXHALE-2 NCT05763121, EXHALE-3 NCT05813288, EXHALE-4 NCT05748600 (rejestry ICH GCP/ClinicalTrials).
• Materiały Areteia: przegląd programu EXHALE i prezentacja (JPM 2025).
• Komunikaty/analizy 2025 dot. statusu rekrutacji i planowanych odczytów danych.
• Kontekst historyczny ALS: negatywny wynik EMPOWER (faza III).