Epitranskryptomika w astmie: modyfikacja m6A może wpływać na zapalenie, nabłonek i przebudowę oskrzeli

Modyfikacje chemiczne RNA mogą stanowić jedną z warstw regulujących rozwój i przebieg astmy. W nowym przeglądzie opublikowanym w czasopiśmie „Epigenomics” naukowcy opisują rolę N6-metyladenozyny (m6A) oraz jej regulatorów w procesach obejmujących zapalenie typu 2, zaburzenia równowagi komórek odpornościowych, uszkodzenie nabłonka, ferroptozę, funkcjonowanie rzęsek, stres mitochondrialny, reakcję na zanieczyszczenia i remodeling dróg oddechowych. Autorzy zwracają jednak uwagę, że działanie takich białek jak METTL3, FTO czy ALKBH5 silnie zależy od rodzaju komórki, docelowego RNA i bodźca środowiskowego, dlatego droga od odkryć mechanistycznych do nowych metod leczenia pozostaje długa.

Czym jest m6A i dlaczego może mieć znaczenie w astmie?

N6-metyladenozyna, zapisywana jako m6A, należy do najczęściej występujących wewnętrznych modyfikacji informacyjnego RNA u organizmów eukariotycznych. Nie jest mutacją i nie zmienia sekwencji DNA. Stanowi natomiast dodatkową warstwę regulacji informacji genetycznej działającą już po wytworzeniu RNA – dlatego badania nad tego rodzaju mechanizmami określa się mianem epitranskryptomiki.

Obecność m6A może wpływać na sposób przetwarzania RNA, jego transport z jądra komórkowego, stabilność, tempo degradacji oraz wydajność translacji, czyli procesu prowadzącego do wytwarzania białek. Dzięki temu komórka może dynamicznie zmieniać sposób wykorzystania określonych transkryptów bez modyfikowania samej sekwencji DNA.

Znaczenie tego mechanizmu dla astmy wynika przede wszystkim z wieloczynnikowego charakteru choroby. Astma nie jest rezultatem pojedynczego defektu molekularnego. Przewlekłe zapalenie, zaburzenia bariery nabłonkowej, nieprawidłowa aktywność komórek odpornościowych, nadreaktywność dróg oddechowych i przebudowa ich ściany tworzą złożoną sieć wzajemnych zależności.

Autorzy przeglądu wskazują, że zmiany wzorców m6A oraz aktywności regulatorów tej modyfikacji wykrywano w tkance płucnej, komórkach nabłonka dróg oddechowych, komórkach mięśni gładkich i komórkach układu odpornościowego. Może to oznaczać, że epitranskryptomika uczestniczy w regulacji kilku różnych elementów patobiologii astmy.

Co analizują autorzy przeglądu w „Epigenomics”?

Pracę przygotowali Wufei Ye, Jingrui Ye, Bohan Wang, Yang Ruan, Yanqiu Xu i Chaofeng Zhang. Autorzy są związani m.in. z Affiliated Jiangning Chinese Medicine Hospital (Nanjing Jiangning Hospital of Chinese Medicine) oraz School of Traditional Chinese Pharmacy, China Pharmaceutical University w Nankinie. Wufei Ye reprezentuje również Sino-Jan Joint Lab of Natural Health Products Research, School of Traditional Chinese Medicines, China Pharmaceutical University.

Publikacja została przyjęta do druku 17 sierpnia 2026 roku, a 24 sierpnia 2026 roku ukazała się online. Autorzy koncentrują się na zależnościach między regulatorami m6A a najważniejszymi procesami uczestniczącymi w rozwoju astmy.

Zebrane przez nich dane wskazują, że zaburzenia regulacji m6A mogą być związane m.in. z:

• zapaleniem typu 2,
• równowagą pomiędzy limfocytami Th1 i Th2,
• równowagą pomiędzy komórkami Th17 i Treg,
• polaryzacją makrofagów,
• ferroptozą komórek nabłonkowych,
• funkcjonowaniem rzęsek nabłonka oddechowego,
• stresem mitochondrialnym,
• odpowiedzią na zanieczyszczenia środowiskowe,
• remodelingiem dróg oddechowych.

m6A a zapalenie i odpowiedź immunologiczna

Jednym z głównych obszarów zainteresowania autorów jest wpływ regulacji m6A na komórki układu odpornościowego. W astmie, zwłaszcza w jej fenotypach związanych z zapaleniem typu 2, istotną rolę odgrywa nieprawidłowa aktywacja limfocytów Th2 oraz związane z nią mediatory zapalne.

Z dostępnych badań mechanistycznych wynika, że regulatory m6A mogą wpływać na różnicowanie i aktywność limfocytów pomocniczych. Przegląd wskazuje zarówno na równowagę Th1/Th2, jak i Th17/Treg, co pokazuje, że potencjalne znaczenie epitranskryptomu wykracza poza klasyczny model astmy jako choroby zależnej wyłącznie od odpowiedzi Th2.

Drugim istotnym obszarem jest polaryzacja makrofagów. Komórki te mogą przyjmować odmienne stany funkcjonalne i uczestniczyć zarówno w inicjowaniu i podtrzymywaniu zapalenia, jak i w przebudowie oraz naprawie tkanek. Zmiana stabilności lub translacji RNA w makrofagach może więc wpływać na ich zachowanie w mikrośrodowisku dróg oddechowych.

Nie oznacza to jednak, że istnieje jeden wspólny „profil m6A astmy”. Astma jest chorobą heterogenną, a poszczególne fenotypy i endotypy mogą wiązać się z odmiennymi mechanizmami immunologicznymi. Autorzy wskazują właśnie tę zależność od kontekstu jako jeden z zasadniczych problemów przyszłych badań.

Nabłonek, ferroptoza, rzęski i mitochondria

Nabłonek dróg oddechowych nie jest jedynie bierną mechaniczną barierą pomiędzy organizmem a środowiskiem. Komórki nabłonkowe rozpoznają alergeny, zanieczyszczenia i drobnoustroje oraz uczestniczą w inicjowaniu odpowiedzi immunologicznej. Zaburzenie integralności tej bariery może ułatwiać dalszy rozwój i utrzymywanie się zapalenia.

Autorzy przeglądu wskazują, że regulacja m6A jest powiązana z uszkodzeniem nabłonka i procesami określanymi jako ferroptoza. Ferroptoza jest regulowanym rodzajem śmierci komórkowej związanym z metabolizmem żelaza, stresem oksydacyjnym i peroksydacją lipidów. Jeżeli regulatory m6A zmieniają ekspresję białek odpowiedzialnych za ochronę komórek przed ferroptozą, mogą pośrednio wpływać na podatność bariery nabłonkowej na uszkodzenie.

Rzęski jako kolejny element regulacji

W przeglądzie zwrócono również uwagę na funkcję rzęsek. Ruchome rzęski pokrywające część nabłonka dróg oddechowych uczestniczą w transporcie śluzowo-rzęskowym i usuwaniu z dróg oddechowych śluzu wraz z zatrzymanymi w nim cząstkami oraz drobnoustrojami.

Zaburzenia regulatorów m6A mogą wpływać na RNA związane z różnicowaniem i funkcją komórek urzęsionych. Ma to potencjalne znaczenie dla astmy, ponieważ przewlekłe zapalenie, nadmierna produkcja śluzu i uszkodzenie nabłonka mogą wspólnie osłabiać fizjologiczne mechanizmy oczyszczania dróg oddechowych.

Stres mitochondrialny

Kolejnym obszarem opisanym przez autorów jest stres mitochondrialny. Mitochondria odpowiadają nie tylko za produkcję energii, ale uczestniczą również w kontroli metabolizmu, stresu oksydacyjnego, śmierci komórkowej i sygnalizacji immunologicznej.

Zmiany w regulacji m6A mogą wpływać na transkrypty związane z funkcjonowaniem mitochondriów oraz ich selektywnym usuwaniem. Powiązanie m6A z procesami mitochondrialnymi może być jednym z mechanizmów łączących środowisko komórkowe, metabolizm i przewlekłą odpowiedź zapalną.

Środowisko i remodeling dróg oddechowych

Szczególnie interesującym elementem przeglądu jest możliwy udział m6A w odpowiedzi na czynniki środowiskowe. Zanieczyszczenia powietrza mogą oddziaływać na komórki nabłonka i układu odpornościowego, wywoływać stres oksydacyjny oraz zmieniać aktywność szlaków zapalnych.

Autorzy wskazują, że sygnalizacja zależna od m6A może uczestniczyć w komórkowej odpowiedzi na zanieczyszczenia. Otwiera to możliwość postrzegania epitranskryptomu jako jednej z warstw, za pomocą których ekspozycja środowiskowa przekłada się na zmianę ekspresji genów i funkcjonowania komórek dróg oddechowych.

Nie oznacza to, że sama zmiana m6A odpowiada za wszystkie skutki zanieczyszczeń. Jest raczej jednym z potencjalnych elementów znacznie większej sieci obejmującej stres oksydacyjny, odpowiedź zapalną, metabolizm komórkowy, mitochondria i mechanizmy naprawcze.

Remodeling – nie tylko zapalenie

Astma jest związana nie tylko z przejściowymi zaburzeniami drożności oskrzeli. W dłuższej perspektywie u części chorych rozwijają się zmiany strukturalne ściany dróg oddechowych określane jako remodeling.

Obejmują one m.in. zmiany w obrębie nabłonka, mięśni gładkich i macierzy zewnątrzkomórkowej. Autorzy przeglądu wskazują, że regulatory m6A i modyfikowane przez nie transkrypty mogą uczestniczyć również w procesach strukturalnych.

Jest to istotne, ponieważ sugeruje, że wpływ epitranskryptomu nie musi ograniczać się do regulacji mediatorów zapalnych. Może obejmować procesy decydujące o proliferacji, różnicowaniu i funkcjonowaniu komórek tworzących ścianę dróg oddechowych.

Czy m6A może stać się biomarkerem lub celem terapii?

Jednym z najbardziej interesujących pytań jest możliwość wykorzystania regulatorów m6A albo zmodyfikowanych transkryptów jako biomarkerów astmy.

Teoretycznie charakterystyczne profile m6A mogłyby pomagać w biologicznym charakteryzowaniu pacjentów, rozpoznawaniu określonych mechanizmów choroby albo przewidywaniu odpowiedzi na leczenie. Byłoby to szczególnie atrakcyjne w astmie, w której podobny obraz kliniczny może wynikać z różnych mechanizmów molekularnych.

Na obecnym etapie jest to jednak przede wszystkim perspektywa badawcza. Autorzy wymieniają standaryzację metod oznaczania m6A i walidację potencjalnych markerów jako jedne z podstawowych warunków dalszego rozwoju tej dziedziny.

Jeszcze trudniejszy problem: terapia

Regulatory m6A mogą potencjalnie stać się celami farmakologicznymi. W praktyce jest to jednak znacznie bardziej złożone niż zablokowanie jednego enzymu.

METTL3, FTO, ALKBH5 oraz białka rozpoznające m6A uczestniczą w regulacji wielu cząsteczek RNA i działają w licznych rodzajach komórek. Zahamowanie regulatora w całym organizmie mogłoby więc zmienić funkcjonowanie wielu procesów niezwiązanych bezpośrednio z astmą.

Dodatkowym problemem jest zależność efektu od kontekstu biologicznego. Ten sam regulator może oddziaływać inaczej w komórce nabłonkowej, limfocycie, makrofagu czy komórce mięśnia gładkiego, ponieważ w każdej z tych komórek dostępny jest inny zestaw transkryptów i aktywnych szlaków sygnałowych.

Co wiemy, a czego nadal nie wiadomo?