Zarodniki Alternaria jako alergen

Rodzaj Alternaria, z dominującym klinicznie gatunkiem A. alternata, należy do najistotniejszych alergenów grzybowych w strefie umiarkowanej, w tym w Polsce i całej Europie Środkowej. Zarodniki tego grzyba osiągają najwyższe stężenia w powietrzu atmosferycznym zwykle od lipca do września, z kulminacją najczęściej w lipcu i sierpniu. W wielu polskich lokalizacjach w sezonie notuje się dni z przekroczeniem często stosowanego progu klinicznego 100 zarodników/m³, choć dokładne wartości zależą od regionu, roku, metodyki pomiaru i lokalnego otoczenia rolniczego. Uczulenie na A. alternata – manifestujące się przede wszystkim alergicznym nieżytem nosa i spojówek oraz astmą oskrzelową, a u wybranych chorych współistniejące z atopowym zapaleniem skóry, alergicznym grzybiczym zapaleniem zatok lub fenotypem ciężkiej astmy z uczuleniem na grzyby (SAFS – Severe Asthma with Fungal Sensitization) – dotyczy w badaniach europejskich kilku procent populacji ogólnej oraz istotnej części pacjentów z astmą. Klasyczne obserwacje, w tym praca O’Hollarena i wsp. opublikowana w New England Journal of Medicine, dokumentują związek uczulenia i ekspozycji na Alternaria z ciężkimi zaostrzeniami astmy, włącznie z epizodami zatrzymania oddechu u młodych pacjentów.

Głównym alergenem tego grzyba jest Alt a 1 – unikatowa dla grzybów pleśniowych z rzędów Pleosporales i Capnodiales glikoproteina o architekturze β-barrel. W warunkach natywnych tworzy homodimer o masie około 30 kDa, złożony z monomerów o masie około 16 kDa; wiąże IgE u większości pacjentów z klinicznie istotnym uczuleniem i stanowi marker uczulenia pierwotnego. Postęp w alergologii molekularnej umożliwił diagnostykę z wykorzystaniem rekombinowanego rAlt a 1 (ImmunoCAP m229), co pozwala lepiej odróżniać uczulenie pierwotne od reaktywności krzyżowej wobec panalergenów grzybowych niż samo oznaczenie ekstraktu (m6).[53] Leczenie opiera się na postępowaniu objawowym zgodnym z wytycznymi ARIA i aktualnymi raportami GINA, immunoterapii alergenowej u starannie wybranych pacjentów (SCIT, a w części krajów i preparatów także SLIT) oraz, w ciężkiej astmie, na terapiach biologicznych dobranych do fenotypu zapalenia. Niniejszy przegląd syntetyzuje aktualną wiedzę o biologii, aerobiologii, alergologii molekularnej, immunopatogenezie, epidemiologii, obrazie klinicznym, diagnostyce oraz terapii uczulenia na Alternaria, z uwypukleniem specyfiki Polski i Europy Środkowej.

Alergologia grzybowa – od marginesu do głównego nurtu

Alergeny grzybowe przez dziesięciolecia pozostawały w cieniu alergenów pyłkowych i roztoczy kurzu domowego, pomimo tego, że już w 1924 roku van Leeuwen opisał związek pomiędzy zarodnikami pleśni a nasileniem objawów astmy. Przełom w postrzeganiu znaczenia klinicznego zarodników Alternaria przyniosło historyczne opracowanie zespołu O’Hollarena z Mayo Clinic, opublikowane w New England Journal of Medicine w 1991 roku. Autorzy przeanalizowali przypadki 11 młodych pacjentów z astmą, u których wystąpiło nagłe zatrzymanie oddechu, oraz porównali ich z grupą kontrolną pacjentów z astmą bez takiego incydentu; wszyscy pacjenci z zatrzymaniem oddechu mieli dodatnie testy skórne na Alternaria alternata.^[1] Od tamtej obserwacji upłynęło ponad trzydzieści lat intensywnych badań nad rolą Alternaria w patogenezie chorób alergicznych układu oddechowego – i dziś dysponujemy znacznie pełniejszym obrazem tego grzyba: jego biologii, aerobiologii, alergologii molekularnej, immunopatogenezy, epidemiologii oraz możliwości terapeutycznych.

W klimacie strefy umiarkowanej Europy Środkowej – a więc w Polsce, Czechach, Słowacji, wschodnich Niemczech oraz w krajach nadbałtyckich – Alternaria jest jednym z dominujących grzybowych bioaerozoli powietrza atmosferycznego w miesiącach letnich i wczesnojesiennych. Sezon aerobiologiczny tego taksonu pokrywa się z okresem dojrzewania zbóż i intensywnej pracy rolniczej, co ma istotne konsekwencje kliniczne dla mieszkańców terenów wiejskich oraz dla osób uczulonych odwiedzających obszary rolnicze.^{[13,14,38,39,41]} Polskie dane aerobiologiczne, gromadzone w ramach Polskiej Sieci Aerobiologicznej oraz przez liczne ośrodki akademickie w Szczecinie, Krakowie, Warszawie, Lublinie, Poznaniu, Rzeszowie, Wrocławiu i Białymstoku, są dobrze udokumentowane na tle regionu Europy Środkowo-Wschodniej i stanowią cenny punkt odniesienia dla praktyki klinicznej.

Niniejszy przegląd ma na celu zebranie aktualnej wiedzy na temat uczulenia na Alternaria w sposób użyteczny dla codziennej praktyki alergologa i pulmonologa. Omawiamy kolejno: biologię i taksonomię rodzaju Alternaria; aerobiologię i monitoring zarodników w Polsce; wpływ zmian klimatu na sezonowość; alergeny molekularne ze szczególnym uwzględnieniem Alt a 1; immunopatogenezę z rolą proteaz i alarmin; dane epidemiologiczne, w tym wyniki polskiego badania ECAP; obraz kliniczny alergicznego nieżytu nosa, astmy (w tym fenotypu SAFS) oraz alergicznego grzybiczego zapalenia zatok; współczesną diagnostykę z wykorzystaniem rekombinowanego Alt a 1; oraz możliwości terapeutyczne – farmakoterapię, immunoterapię alergenową oraz terapie biologiczne. Całość dopełniają rozważania dotyczące populacji szczególnych oraz perspektyw badawczych, w których znaczącą rolę odgrywają polscy badacze aerobiologii i klinicyści.

Kluczowe stwierdzenie: Alternaria alternata jest obecnie uznawana za ważny, niezależny czynnik ryzyka rozwoju astmy w dzieciństwie, cięższego przebiegu astmy u dorosłych oraz wystąpienia ciężkich zaostrzeń. Uczulenie na ten grzyb należy aktywnie rozważyć u pacjentów z astmą i/lub alergicznym nieżytem nosa z dominacją objawów w okresie letnio-jesiennym, zwłaszcza gdy wywiad wskazuje na ekspozycję rolniczą, ogrodniczą lub wilgotne środowisko wewnątrz pomieszczeń.

Rozdział 1. Biologia i taksonomia rodzaju Alternaria

Rodzaj Alternaria Nees (1816) należy do typu Ascomycota, klasy Dothideomycetes, rzędu Pleosporales, rodziny Pleosporaceae. W obrębie rodzaju wyróżniono historycznie ponad 250 gatunków, z których wiele jest patogenami roślinnymi o znaczeniu agronomicznym. Najnowsze rewizje taksonomiczne, oparte na analizach filogenetycznych sekwencji wielogenowych (GAPDH, RPB2, Alt a 1, SSU, LSU, ITS), znacząco zredukowały i uporządkowały dotychczasową klasyfikację, grupując większość szczepów izolowanych z powietrza i środowiska ludzkiego w kilku kluczowych kompleksach gatunkowych.^[21,22] Z klinicznego i aerobiologicznego punktu widzenia największe znaczenie mają A. alternata (Fr.) Keissl., A. tenuissima, A. arborescens oraz A. infectoria – przy czym A. alternata pozostaje dominującym alergenowo przedstawicielem rodzaju.^[22]

Morfologia zarodników

Zarodniki konidialne Alternaria – określane też mianem dictyokonidiów – mają charakterystyczną, łatwą do rozpoznania mikroskopowo budowę: są wielokomórkowe, z przegrodami poprzecznymi oraz podłużnymi lub skośnymi, ciemno pigmentowane (melanizowane), elipsoidalne lub gruszkowate, często z wydłużonym wyrostkiem (dziobkiem) na szczycie. Wymiary wahają się od 20 × 8 μm do 50 × 15 μm u A. alternata, przy czym wymiary i morfologia mogą różnić się między gatunkami oraz zależeć od warunków hodowli i substratu. Konidia tworzą się w łańcuchach na krótkich, przegrodzonych konidioforach i odrywają się w warunkach zmiennej wilgotności oraz turbulencji powietrza. Melanina zarodników zapewnia wysoką odporność na promieniowanie UV, wysychanie i stres oksydacyjny, co umożliwia im długotrwałe utrzymywanie się w powietrzu oraz przenoszenie na znaczne odległości.^[20,21]

Ekologia i cykl życiowy

Alternaria jest saprotrofem i fakultatywnym patogenem roślinnym. Optymalne warunki wzrostu obejmują temperatury w zakresie 22–28°C oraz wilgotność względną powyżej 80%, choć zarodniki pozostają żywotne także w mniej sprzyjających warunkach. Grzyb ten zasiedla tkanki roślinne żywe i martwe, glebę, kompost, ściółkę, a także środowisko wewnątrz pomieszczeń – zwłaszcza budynki dotknięte wilgocią, źle wentylowane piwnice, łazienki, materace, dywany, kanały klimatyzacyjne oraz przestrzenie przechowywania żywności. W rolnictwie Alternaria wywołuje ekonomicznie istotne choroby roślin uprawnych: alternariozę ziemniaka (A. solani, A. alternata), alternariozę pomidora, alternariozę kapusty oraz zbóż (głównie pszenicy, jęczmienia i owsa).^[22] Żniwa zbóż w Polsce, przypadające tradycyjnie na lipiec–sierpień, mechanicznie uwalniają ogromne ilości zarodników z dojrzałych kłosów, co stanowi jeden z głównych mechanizmów ekspozycji populacyjnej na Alternaria w Europie Środkowej.^{[13,14,38,39]}

Mikotoksyny – aspekt poboczny dla alergologa

Alternaria produkuje szereg wtórnych metabolitów – alternariolu (AOH), monometyloeteru alternariolu (AME), tenuazoninę, altertoksyny – o właściwościach cytotoksycznych i potencjalnie genotoksycznych. Ich głównym znaczeniem jest bezpieczeństwo żywności (skażenie mąki, oleju słonecznikowego, soków owocowych, produktów pomidorowych), natomiast ich bezpośredni udział w patomechanizmach alergicznych pozostaje przedmiotem badań i nie jest w tym momencie tematem wytycznych klinicznych. Niemniej obecność toksyn tłumaczy część odczynów drażniących u osób intensywnie eksponowanych zawodowo – młynarzy, rolników i pracowników magazynów zbożowych.^[22]

Punkt kliniczny: Zdecydowana większość uczuleń na Alternaria rozpoznawanych w praktyce alergologicznej dotyczy gatunku A. alternata. Dla celów diagnostyki i immunoterapii używane są przede wszystkim ekstrakty właśnie tego gatunku, a w diagnostyce komponentowej rAlt a 1 służy jako marker molekularny uczulenia pierwotnego. Inne gatunki rodzaju, choć morfologicznie podobne, nie są obecnie standardowo oznaczane w praktyce diagnostycznej.

Rozdział 2. Aerobiologia i monitoring zarodników w Polsce i Europie Środkowej

Dane aerobiologiczne dotyczące Alternaria w Polsce gromadzone są od lat 90. XX wieku przez sieć stacji pomiarowych i ośrodków akademickich współpracujących z europejskimi bazami danych aeroalergenowych, w tym z European Aeroallergen Network (EAN). W polskich ośrodkach rutynowo prowadzi się monitoring dobowy stężeń zarodników metodą wolumetryczną Hirsta, najczęściej z wykorzystaniem aparatów typu Burkard lub Lanzoni, opartą na aspiracji znanej objętości powietrza i osadzaniu cząstek na ruchomej taśmie melinex, analizowanej następnie mikroskopowo przez wykwalifikowanego aerobiologa.^{[38,39,40,41]} Badania polskich ośrodków – przede wszystkim Szczecina (A. Grinn-Gofroń, M. Puc), Krakowa (D. Myszkowska, D. Stępalska), Lublina (E. Weryszko-Chmielewska, K. Piotrowska), Warszawy (P. Rapiejko, A. Lipiec), Rzeszowa (I. Kasprzyk), Poznania, Wrocławia, Białegostoku, Olsztyna i Bydgoszczy – dostarczają rozległego obrazu sezonowości zarodnikowania Alternaria w Polsce i Europie Środkowo-Wschodniej.

Sezonowość w Polsce

W warunkach polskich sezon zarodnikowania Alternaria rozpoczyna się zwykle w drugiej połowie czerwca, osiąga szczyt w lipcu i sierpniu, a stopniowo zanika we wrześniu i październiku. Dokładny przebieg różni się pomiędzy regionami i latami, ale w wielu polskich stacjach aerobiologicznych sezonowy integral stężeń (SPIn – Seasonal Pollen/Spore Integral) dla Alternaria wynosi od kilku do kilkudziesięciu tysięcy zarodników × dni/m³, z maksymalnymi stężeniami dobowymi rzędu setek do kilku tysięcy zarodników/m³ w dni o szczególnie sprzyjających warunkach meteorologicznych (wysoka temperatura, okresy wzrostu po opadach, a następnie suche i wietrzne dni).^{[13,14,39,41]} W regionach o silnie rolniczym charakterze oraz podczas prac żniwnych ekspozycja może być szczególnie duża; wartości skrajne należy jednak zawsze odnosić do konkretnej stacji, roku i publikacji źródłowej, a nie traktować jako typowe dla całej Polski.^[38,39]

Wartości progowe kliniczne

Historycznie za orientacyjny próg kliniczny, powyżej którego u części pacjentów uczulonych pojawiają się objawy, często przyjmuje się stężenie 100 zarodników Alternaria/m³ powietrza. Próg ten pochodzi z obserwacji klinicznych i badań dawka–odpowiedź u pacjentów z alergicznym nieżytem nosa i astmą, w tym z pracy Andersson i wsp. z grupy Marksa, która wykazała nasilenie objawów u uczulonych dzieci przy ekspozycji na wyższe stężenia zarodników.^[27] Dla szczególnie wrażliwych pacjentów (ciężka astma, wcześniejsze epizody wymagające hospitalizacji) wartości związane z pogorszeniem mogą być niższe, a w analizach hospitalizacji i zaostrzeń stosowano również inne punkty odcięcia, np. około 50 zarodników/m³ w badaniu Pulimood i wsp.^[26] W praktyce klasyfikacje stężeń dobowych należy traktować jako orientacyjne i lokalnie kalibrowane:

Tabela 1. Orientacyjne poziomy klinicznej istotności stężeń zarodników Alternaria w powietrzu atmosferycznym
Poziom	Stężenie (zarodniki/m³)	Znaczenie kliniczne
Niskie	< 20	Brak objawów u większości uczulonych
Umiarkowane	20–100	Objawy u osób z wysoką wrażliwością
Wysokie	100–500	Objawy u większości uczulonych, nasilenie astmy
Bardzo wysokie	> 500	Ryzyko zaostrzeń ciężkiej astmy, zwiększona częstość hospitalizacji

Dla porównania – i co ma istotne znaczenie praktyczne – stężenia zarodników Cladosporium w powietrzu atmosferycznym Europy Środkowej w szczytach sezonu wynoszą rutynowo 10 000–50 000 zarodników/m³, a więc o 1–2 rzędy wielkości więcej niż Alternaria. Pomimo tej różnicy ilościowej, Alternaria uważana jest za alergen klinicznie istotniejszy – ze względu na wyższą immunogenność Alt a 1, silniejsze właściwości proteolityczne i wyraźniejszy związek z astmą ciężką.^[5,22,29]

Czynniki meteorologiczne

Stężenie Alternaria w powietrzu zależy od szeregu czynników meteorologicznych. Najsilniejsze dodatnie korelacje obserwuje się zwykle dla temperatury powietrza i nasłonecznienia oraz – z pewnym opóźnieniem kilkudniowym – dla sumy opadów poprzedzającego okresu (opady sprzyjają wzrostowi grzyba, a następujące po nich suche i wietrzne dni ułatwiają uwalnianie zarodników). Wilgotność względna działa dwukierunkowo: umiarkowanie podwyższona wilgotność może sprzyjać produkcji konidiów, natomiast intensywny deszcz ogranicza ich unoszenie w powietrzu i wymywa je z atmosfery. Prędkość wiatru sprzyja rozprzestrzenianiu, choć bardzo silne wiatry mogą rozpraszać zarodniki i obniżać lokalną koncentrację przy ziemi. Silne burze z porywistym wiatrem i obniżonym ciśnieniem atmosferycznym mogą skutkować pękaniem zarodników oraz uwalnianiem drobnych fragmentów ściany komórkowej zawierających alergeny Alt a – mechanizm ten jest rozważany w patogenezie astmy burzowej opisywanej w Australii, Wielkiej Brytanii oraz w Europie kontynentalnej.^{[13,14,26,47]}

Grinn-Gofroń i wsp. w szeregu prac z ostatniej dekady wykazali, że modele statystyczne przewidywania dobowych stężeń Alternaria w Szczecinie, Krakowie, Wrocławiu i innych miastach polskich mogą uwzględniać temperaturę maksymalną, temperaturę minimalną, wilgotność względną, sumy opadów z ostatnich 3–7 dni oraz dane z dnia poprzedzającego, osiągając współczynniki determinacji R² na poziomie 0,5–0,7.^[13,14] Takie modele prognostyczne mogą wspierać komunikaty aerobiologiczne i prognozy dla pacjentów publikowane przez Ośrodek Badania Alergenów Środowiskowych (OBAŚ) oraz portale aerobiologiczne, choć sposób ich wykorzystania zależy od konkretnego ośrodka, dostępności danych i przyjętej metody prognostycznej.

Różnice regionalne w Europie Środkowej

Mimo względnej homogeniczności klimatu Europy Środkowej, występują istotne różnice regionalne w sezonowości Alternaria. Stacje w południowo-wschodniej Polsce, Czechach i Słowacji rejestrują szczyty sezonowe średnio o 1–2 tygodnie wcześniej niż stacje nadbałtyckie. Wschodnia Polska oraz Ukraina mogą wykazywać wyższe integrały sezonowe w wybranych latach i lokalizacjach, co wiąże się m.in. z użytkowaniem terenu, strukturą rolnictwa, warunkami meteorologicznymi i metodyką pomiaru. Austria i Węgry w latach o szczególnie suchej i ciepłej pogodzie mogą notować wysokie wartości, ale porównania z regionami śródziemnomorskimi wymagają odnoszenia do konkretnych serii pomiarowych, a nie do prostych uogólnień geograficznych. Kasprzyk i wsp. w multicentrowym opracowaniu danych z 12 miast Europy Środkowej i Wschodniej (Łotwa, Litwa, Polska, Ukraina) opisali istotne różnice fenologii i intensywności sezonu Alternaria pomiędzy lokalizacjami; interpretacja trendów wieloletnich wymaga jednak łączenia takich danych z dłuższymi seriami pomiarowymi i zmiennymi meteorologicznymi.^[39]

Rozdział 3. Zmiany klimatu a sezonowość zarodnikowania Alternaria

Zmiana klimatu jest jednym z najistotniejszych czynników modyfikujących współczesną aerobiologię. Dane z europejskich sieci monitoringu, w tym polskich, wskazują na kilka zjawisk istotnych klinicznie: (1) możliwość wydłużania się sezonu zarodnikowania Alternaria, (2) przesunięcia początku i szczytu sezonu zależne od regionu, (3) zmiany sezonowego integrału stężeń, oraz (4) większą zmienność międzyroczną z występowaniem dni o bardzo wysokich stężeniach w sezonach ciepłych, suchych i rolniczo intensywnych. Dane polskie z Krakowa (Myszkowska i wsp.), Szczecina (Grinn-Gofroń, Puc), Lublina (Weryszko-Chmielewska, Piotrowska) i Rzeszowa (Kasprzyk) pokazują, że temperatura, wilgotność, opady i lokalne użytkowanie terenu są ważnymi predyktorami stężeń zarodników.^{[13,14,38,39,41,49]}

W perspektywie kolejnych dekad należy spodziewać się dalszych zmian fenologii sezonu Alternaria, w tym częstszego wcześniejszego początku sezonu w niektórych regionach oraz utrzymywania się ekspozycji do października, a w cieplejszych latach także później. Potencjalny wzrost liczby dni z przekroczeniem progów objawowych może zwiększać zapotrzebowanie na sezonowe planowanie leczenia alergicznego nieżytu nosa i astmy, na edukację pacjentów oraz na wiarygodne komunikaty aerobiologiczne.

Osobnym zjawiskiem związanym ze zmianą klimatu może być zmiana udziału poszczególnych taksonów grzybów atmosferycznych w bioaerozolu. Nie należy jednak przedstawiać prostych analogii typu „północ Polski będzie odpowiadała obecnej Polsce centralnej”, ponieważ lokalne stężenia zarodników zależą nie tylko od temperatury, ale także od opadów, upraw, żniw, roślinności, transportu dalekodystansowego i metodyki pomiaru. Konsekwencje epidemiologiczne i kliniczne wymagają dalszego systematycznego monitorowania.

Rozdział 4. Alergeny molekularne – od ekstraktu do Alt a 1

Alergologia molekularna Alternaria rozwinęła się dynamicznie od lat 90. XX wieku, kiedy po raz pierwszy zidentyfikowano i sklonowano główne białka alergenowe tego grzyba. Baza danych WHO/IUIS Allergen Nomenclature Sub-Committee jest oficjalnym źródłem nomenklatury alergenów, a literatura dotycząca Alternaria alternata opisuje kilkanaście komponentów alergenowych; spośród nich Alt a 1 pozostaje najważniejszym markerem uczulenia pierwotnego.^{[17,18,19,22,50]}

Alt a 1 – marker uczulenia pierwotnego

Alt a 1 został pierwotnie opisany przez grupę Valenta i Kraft w latach 90. XX wieku jako główny alergen A. alternata, wiążący IgE u zdecydowanej większości uczulonych pacjentów. W kolejnych latach jego struktura i biologia zostały wyjaśnione szczegółowo. Alt a 1 jest unikatową glikoproteiną – występującą u grzybów pleśniowych z rzędów Pleosporales i Capnodiales – tworzącą homodimer o masie około 30 kDa, złożony z dwóch monomerów o masie cząsteczkowej około 16 kDa. Struktura krystalograficzna Alt a 1, opisana przez Chruszcza i wsp. w Journal of Allergy and Clinical Immunology (2012), ujawnia charakterystyczną architekturę β-barrel, niepodobną do żadnego znanego białka ludzkiego ani roślinnego, co tłumaczy brak rodzinnej homologii z innymi alergenami i ograniczoną reaktywność krzyżową.^[18,22] Naturalna funkcja Alt a 1 w biologii grzyba nie została jednoznacznie ustalona – sugeruje się rolę strukturalną, transportową lub związaną z patogenezą roślinną.

Alt a 1 jest zlokalizowany w ścianie komórkowej zarodnika – co udokumentowali Twaroch i wsp. – i uwalniany w dużych ilościach podczas pęcznienia zarodnika w wilgotnym środowisku oraz jego kontaktu z błonami śluzowymi dróg oddechowych.^[20,42] Ta lokalizacja oznacza, że Alt a 1 staje się biologicznie aktywny natychmiast po osadzeniu zarodnika na nabłonku – nie wymaga kiełkowania grzyba. Jednocześnie, uszkodzenie zarodnika w warunkach burzy lub w wyniku wysokiej wilgotności może prowadzić do uwolnienia submikronowych fragmentów zawierających Alt a 1, zdolnych do przenikania głęboko do drzewa oskrzelowego – to molekularne wyjaśnienie zjawiska astmy burzowej związanej z Alternaria.^[26]

Uczulenie na Alt a 1 wykazuje 80–95% pacjentów z klinicznie istotnym uczuleniem na A. alternata. Asturias i wsp.^[19] oraz kolejni badacze potwierdzili, że rAlt a 1 (rekombinowany Alt a 1, produkowany w systemach ekspresji bakteryjnej lub drożdżowej) zachowuje właściwości immunologiczne natywnej formy i jest podstawowym markerem molekularnym w diagnostyce komponentowej uczulenia. Poziom swoistych IgE przeciwko rAlt a 1 silnie koreluje z nasileniem objawów, wynikami testów skórnych oraz odpowiedzią na prowokację nosową, co wykazano w szeregu badań – m.in. w pracy Feo Brito i wsp. badającej korelację pomiędzy stężeniem Alt a 1 w powietrzu a objawami u pacjentów monouczulonych.^[28]

Pozostałe alergeny A. alternata

Poza Alt a 1 w literaturze i bazach alergenowych opisano szereg mniejszych komponentów A. alternata. Część z nich to białka ewolucyjnie konserwowane, obecne także u innych grzybów i niektórych organizmów roślinnych lub zwierzęcych; podane poniżej odsetki IgE+ należy traktować jako orientacyjne, zależne od badanej populacji i metodyki. Ponieważ nomenklatura alergenów jest aktualizowana, przed kolejną publikacją lub aktualizacją artykułu listę komponentów oraz nazewnictwo należy zweryfikować względem aktualnej bazy WHO/IUIS Allergen Nomenclature:

Tabela 2. Wybrane alergeny Alternaria alternata opisywane w literaturze i bazach alergenowych
Alergen	Białko / funkcja	Masa (kDa)	Odsetek IgE+	Reaktywność krzyżowa
Alt a 1	Białko β-barrel (unikatowe dla Pleosporales/Capnodiales)	16 (monomer), 30 (dimer)	80–95%	Grzyby pokrewne (marker uczulenia pierwotnego)
Alt a 2	Niescharakteryzowane	~25	~60%	Ograniczona
Alt a 3	HSP70 (białko szoku cieplnego)	~70	5–10%	Panalergen grzybowy
Alt a 4	Izomeraza disulfidowa (PDI)	57	~42%	Panalergen
Alt a 5	Kwaśne białko rybosomalne P2	11	~10%	Panalergen (grzyby, drożdże)
Alt a 6	Enolaza	45–47	15–50%	Panalergen grzybowy – krzyżowość z Cladosporium, Candida, Aspergillus
Alt a 7	Białko YCP4 (flavin reductase-like)	22	~7%	Ograniczona
Alt a 8	Dehydrogenaza mannitolu	29	~41%	Panalergen grzybowy
Alt a 10	Dehydrogenaza aldehydowa	53	2%	Panalergen grzybowy
Alt a 12	Kwaśne białko rybosomalne P1	11	~5%	Panalergen
Alt a 13	Transferaza glutationowa S	26	~8%	Panalergen
Alt a 14	Dysmutaza nadtlenkowa zależna od manganu (MnSOD)	24	~40%	Krzyżowość z MnSOD Aspergillus (Asp f 6) i endogenną MnSOD
Alt a 15	Wakuolarna proteaza serynowa	58	~10%	Grzyby pokrewne

Enolaza (Alt a 6) jest szczególnie interesującym panalergenem grzybowym – wykazuje silną reaktywność krzyżową z enolazami Cladosporium herbarum (Cla h 6), Aspergillus fumigatus, Candida albicans i Penicillium citrinum, co może tłumaczyć szereg wielouczuleń u pacjentów z astmą alergiczną. Podobną rolę pełni MnSOD (Alt a 14), która ze względu na wysoką homologię z MnSOD ludzką została opisana jako potencjalny autoalergen u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry.^{[21,22,42,44]}

Reaktywność krzyżowa

Z klinicznego punktu widzenia najistotniejsze jest rozróżnienie pomiędzy pierwotnym uczuleniem na A. alternata (Alt a 1 IgE-dodatni) a uczuleniem krzyżowym poprzez panalergeny (enolaza, MnSOD, HSP70, białka rybosomalne). Diagnostyka komponentowa z rAlt a 1 pozwala zidentyfikować pacjentów o prawdziwym, klinicznie istotnym uczuleniu na Alternaria, którzy są najlepszymi kandydatami do immunoterapii alergenowej. Pacjenci z izolowaną reaktywnością IgE wobec panalergenów, ale bez IgE przeciwko Alt a 1, prawdopodobnie nie odniosą korzyści z AIT skierowanej przeciwko Alternaria, a ich objawy mogą być spowodowane innym pierwotnym źródłem uczulenia.^[19,36,44]

Postigo i wsp. w pracy z 2011 roku zaproponowali panel diagnostyczny dla alergii na grzyby z rodziny Pleosporaceae oparty na Alt a 1, enolazie i MnSOD – strategię, która zwiększa czułość wykrywania uczuleń z jednoczesnym zachowaniem wysokiej swoistości pierwotnej.^[44] W praktyce polskiej poszczególne komponenty są dostępne głównie w części wyspecjalizowanych ośrodków i laboratoriów w ramach diagnostyki komponentowej lub paneli wieloalergenowych, takich jak ISAC czy ALEX2.

Punkt klinicznyrAlt a 1 (ImmunoCAP m229) jest markerem uczulenia pierwotnego i bardzo przydatnym badaniem przed kwalifikacją do immunoterapii alergenowej przeciw Alternaria. U pacjentów z IgE wobec ekstraktu A. alternata (m6), ale ujemnym rAlt a 1, należy rozważyć uczulenie krzyżowe poprzez panalergeny i poszukać pierwotnego źródła uczulenia w innym grzybie lub organizmie.

Rozdział 5. Immunopatogeneza uczulenia na Alternaria

Uczulenie na Alternaria klasycznie klasyfikuje się jako reakcję nadwrażliwości typu I według Gella i Coombsa – IgE-zależną, z udziałem mastocytów, bazofilów i limfocytów Th2. Nowsze badania jednak wykazały, że patogeneza alergii na ten grzyb jest znacznie bardziej złożona i obejmuje unikatowe mechanizmy związane z proteolityczną aktywnością składników zarodnika oraz z aktywacją wrodzonej odporności nabłonka dróg oddechowych.^[4,5,22] Zrozumienie tych mechanizmów ma bezpośrednie implikacje terapeutyczne – zwłaszcza w kontekście terapii biologicznych skierowanych przeciwko alarminom oraz cytokinom szlaku Th2.

Aktywacja receptorów PAR przez proteazy grzybowe

Ekstrakty Alternaria, a także izolowane składniki ściany komórkowej i wydzieliny zarodnika, zawierają wysoką aktywność proteolityczną – głównie serynowych proteaz oraz aspartylowych proteaz. Proteazy te rozkładają białka połączeń ścisłych nabłonka dróg oddechowych (okludyny, claudyny) i w ten sposób zwiększają przepuszczalność bariery nabłonkowej dla alergenu oraz innych antygenów środowiskowych. Równocześnie aktywują receptory proteaz (PAR-1, PAR-2, PAR-4) na powierzchni komórek nabłonka oraz komórek dendrytycznych, inicjując szlaki sygnalizacyjne prowadzące do wydzielania prozapalnych cytokin.^[22,42] Wakuolarna proteaza serynowa (Alt a 15) jest jednym z opisanych alergenów z aktywnością proteolityczną, a jej rola w patogenezie uczulenia jest przedmiotem intensywnych badań.

Alarminy nabłonkowe – TSLP, IL-25, IL-33

W odpowiedzi na uszkodzenie proteolityczne oraz na sygnały zagrożenia generowane przez zarodniki Alternaria, nabłonek dróg oddechowych wydziela trzy kluczowe alarminy: limfopoetynę nabłonka grasicy (TSLP – Thymic Stromal Lymphopoietin), interleukinę 25 (IL-25) oraz interleukinę 33 (IL-33). Alarminy te są „dowódcami” odpowiedzi typu 2 – aktywują wrodzone komórki limfoidalne typu 2 (ILC2), komórki dendrytyczne oraz limfocyty Th2, prowadząc do produkcji klasycznych cytokin zapalenia alergicznego: IL-4, IL-5 i IL-13.^[33]

Szczególnie dobrze udokumentowana w modelach eksperymentalnych jest rola IL-33 w odpowiedzi na ekstrakty Alternaria. Rozpuszczalne składniki zarodnika mogą szybko aktywować nabłonek dróg oddechowych i sprzyjać uwalnianiu alarmin, w tym IL-33, co odróżnia Alternaria od wielu klasycznych aeroalergenów pyłkowych. Mechanizm ten pomaga wyjaśniać, dlaczego ekspozycja na zarodniki może u części pacjentów wiązać się z gwałtownym nasileniem objawów dolnych dróg oddechowych, ale jego znaczenie kliniczne powinno być interpretowane łącznie z uczuleniem IgE-zależnym, dawką ekspozycji i współistniejącymi czynnikami ryzyka.

Aktywacja ILC2 i dominacja odpowiedzi Th2

Alarminy aktywują ILC2 – populację wrodzonych komórek limfoidalnych, które produkują duże ilości IL-5 i IL-13 bez konieczności pierwotnego rozpoznania antygenu przez receptor TCR. To sprawia, że odpowiedź ILC2 jest szybka, niezależna od adaptacyjnej pamięci i napędza eozynofilię tkankową nawet u osób nieuczulonych bezpośrednio. W równoległym ramieniu adaptacyjnym, komórki dendrytyczne prezentują peptydy Alt a 1 i innych alergenów limfocytom T pomocniczym, aktywując szlak Th2 z produkcją IL-4, IL-5, IL-13 oraz przełączając odpowiedź B na produkcję IgE swoistych.

Mykobiom dróg oddechowych

Nowszy obszar badań dotyczy mykobiomu – całokształtu grzybowej mikroflory dróg oddechowych. Sekwencjonowanie markerów ITS pokazało, że nawet u osób zdrowych w drogach oddechowych obecne są liczne grzyby, w tym Alternaria, Cladosporium, Aspergillus, Candida i Malassezia. U pacjentów z astmą ciężką skład mykobiomu może być zaburzony – z nadreprezentacją niektórych gatunków, w tym właśnie Alternaria. Rola mykobiomu w przewlekłej zapalnej odpowiedzi dróg oddechowych w astmie jest przedmiotem intensywnych badań i może otworzyć nowe strategie terapeutyczne, w tym modulację flory grzybowej.^[4,22]

Patofizjologia w skrócieAlternaria aktywuje u uczulonych pacjentów trzy równoległe szlaki: (1) klasyczny IgE-mastocytarny poprzez Alt a 1 z natychmiastową degranulacją i objawami wczesnej fazy; (2) proteolityczną aktywację bariery nabłonkowej i receptorów PAR z uwolnieniem alarmin; (3) aktywację ILC2 i rozwinięcie odpowiedzi Th2 z eozynofilią tkankową oraz nadreaktywnością oskrzeli fazy późnej. Zrozumienie tych szlaków pomaga fenotypować zapalenie typu 2 i może wspierać dobór terapii biologicznej w ciężkiej astmie, ale samo uczulenie na Alternaria nie stanowi odrębnego wskazania do konkretnego leku biologicznego. Wybór terapii (np. anty-IgE, anty-IL-5/IL-5Rα, anty-IL-4Rα lub anty-TSLP) powinien wynikać z profilu klinicznego, biomarkerów, chorób współistniejących i aktualnych kryteriów kwalifikacji.

Rozdział 6. Epidemiologia uczulenia – Polska, Europa, świat

Dane epidemiologiczne dotyczące uczulenia na Alternaria gromadzone są od dziesięcioleci w wielu badaniach populacyjnych. W Polsce najważniejszym źródłem danych pozostaje program ECAP (Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce), prowadzony pod kierunkiem prof. Bolesława Samolińskiego w latach 2006–2008, oparty na reprezentatywnej próbie ponad 20 tysięcy osób badanych kwestionariuszowo, z dodatkowym panelem klinicznym i alergologicznym wykonanym u kilku tysięcy uczestników. ECAP wpisał się w ogólnoeuropejski projekt GA²LEN (Global Allergy and Asthma European Network) i dostarczył pierwszych rzetelnych danych populacyjnych o alergii w Polsce.^[15,16]

Dane polskie – ECAP

Dostępne opracowania ECAP i badania regionalne wskazują, że dodatnie testy skórne na Alternaria dotyczą w Polsce kilku procent populacji, przy czym wartości zależą od wieku, regionu, panelu alergenów i sposobu raportowania wyników. U dzieci i młodzieży odsetki bywają wyższe niż u dorosłych, zwłaszcza w grupach z objawami alergicznymi. W Polsce, tak jak w innych krajach Europy Środkowej, uczulenie na Alternaria rzadko występuje w izolacji – u większości pacjentów współistnieją uczulenia na pyłki traw, chwastów, roztocze kurzu domowego lub alergeny zwierząt. Dane ECAP potwierdzają dużą skalę chorób alergicznych w Polsce, natomiast dokładne liczby dotyczące samego Alternaria powinny być przytaczane z odniesieniem do konkretnej publikacji, grupy wiekowej i metody badania.^[15,16]

Dane europejskie – ECRHS i GA²LEN

European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) – jedno z największych międzynarodowych badań epidemiologicznych dotyczących astmy i alergii – potwierdziło silny związek między uczuleniem na Alternaria a ciężkością astmy w populacji europejskiej. Zureik i wsp. w opublikowanej w British Medical Journal analizie danych ECRHS wykazali, że uczulenie na Alternaria lub Cladosporium było związane z czterokrotnie wyższym ryzykiem ciężkiej astmy w porównaniu z astmą łagodną, niezależnie od uczulenia na inne alergeny.^[29] Ten wniosek z 2002 roku został wielokrotnie potwierdzony w kolejnych badaniach i stanowi kamień węgielny współczesnej identyfikacji fenotypów astmy alergicznej.

Globalna częstość uczulenia na grzyby atmosferyczne różni się znacznie pomiędzy regionami geograficznymi. W klimacie kontynentalnym Europy Środkowej oraz w klimacie śródziemnomorskim (Hiszpania, Włochy, Grecja) odsetki uczuleń na Alternaria są wyższe niż w klimacie oceanicznym Europy Zachodniej (gdzie dominuje Cladosporium) oraz w klimacie subarktycznym. Dane z Arizony (badania Halonen i wsp. z Tucson) wskazały szczególną rolę Alternaria jako dominującego czynnika ryzyka astmy u dzieci mieszkających w klimacie suchym – u dzieci uczulonych na Alternaria ryzyko astmy było ponad trzykrotnie wyższe niż u dzieci nieuczulonych, niezależnie od innych czynników.^[2]

Epidemiologia uczulenia w astmie

U pacjentów z astmą – w odróżnieniu od populacji ogólnej – uczulenie na Alternaria jest znacznie częstsze. W zależności od populacji i metodyki badania, odsetki dodatnich testów skórnych lub swoistych IgE wobec A. alternata u chorych na astmę wahają się od 10% do 40%. W europejskich kohortach pacjentów z astmą ciężką odsetki te są najwyższe i mogą sięgać nawet 50–60% w badaniach skoncentrowanych na fenotypie SAFS.^[3,4] W ośrodkach zajmujących się astmą ciężką ocena uczulenia na grzyby atmosferyczne, w tym Alternaria, może być elementem fenotypowania chorego, szczególnie przy podejrzeniu SAFS lub współistniejącej ekspozycji pleśniowej. Kwalifikacja do terapii biologicznych zależy jednak od aktualnych kryteriów programu lekowego, obrazu klinicznego, częstości zaostrzeń, leczenia podstawowego oraz biomarkerów takich jak eozynofilia, IgE i FeNO.

Czynniki ryzyka uczulenia

Czynniki ryzyka uczulenia na Alternaria obejmują: ekspozycję środowiskową na wysokie stężenia zarodników (mieszkańcy terenów rolniczych, pracownicy rolniczy, ogrodnicy, pracownicy młynów i magazynów zbóż), zamieszkiwanie w budynkach z udokumentowaną wilgocią i obecnością pleśni, wczesnoddzieciństwową ekspozycję w klimacie o wysokim tle zarodnikowym, skłonność atopową (dodatni wywiad rodzinny, współuczulenia), zanieczyszczenie powietrza atmosferycznego (cząstkami stałymi PM2,5 i PM10, ozonem) oraz palenie tytoniu (czynne i bierne). Dodatkowo, niektóre polimorfizmy genów kodujących składniki szlaku Th2 (IL-13, IL-4Rα, TSLP) oraz białka bariery nabłonkowej (filagrynę) wiążą się z podwyższonym ryzykiem uczulenia.^[4,22]

Tabela 3. Częstość uczulenia na Alternaria alternata w wybranych populacjach
Populacja	Częstość uczulenia	Źródło danych
Populacja ogólna Europy	orientacyjnie 3–10%; zależnie od regionu, wieku i metody testowania	ECRHS, GA²LEN, ECAP
Dorośli w Polsce	kilka procent; zależnie od regionu i metodyki	ECAP, badania regionalne
Dzieci i młodzież w Polsce	kilka procent; zwykle więcej w grupach objawowych niż w populacji ogólnej	ECAP, badania regionalne
Pacjenci z astmą (dorośli)	zwykle wyżej niż w populacji ogólnej; zakres zależny od kohorty	ECRHS, badania kliniczne i przeglądowe
Pacjenci z astmą ciężką / podejrzeniem SAFS	wysoka częstość uczulenia na co najmniej jeden grzyb w wybranych kohortach; nie jest to równoznaczne z częstością uczulenia wyłącznie na Alternaria	Denning i wsp.; kohorty astmy ciężkiej
Dzieci z astmą w klimacie kontynentalnym/półsuchym	częstość podwyższona w porównaniu z populacją ogólną	Halonen, Tucson; Downs, Australia
Populacja rolnicza Polski	prawdopodobnie wyższa ekspozycja; częstość uczulenia wymaga odnoszenia do konkretnych badań regionalnych	Badania regionalne

Rozdział 7. Alergiczny nieżyt nosa i spojówek w uczuleniu na Alternaria

Alergiczny nieżyt nosa (AR – allergic rhinitis) wywołany uczuleniem na Alternaria ma charakter sezonowy, z dominacją objawów w okresie letnio-jesiennym, obejmującym lipiec, sierpień i wrzesień w warunkach polskich. Obraz kliniczny jest zasadniczo zbieżny z innymi sezonowymi postaciami AR: obejmuje katar wodnisty, kichanie napadowe, świąd nosa, niedrożność oraz objawy spojówkowe (świąd, zaczerwienienie, łzawienie). Charakterystyczne dla uczulenia na Alternaria jest jednak kilka cech klinicznych, które pozwalają wyróżnić to uczulenie w praktyce codziennej.^[27,28,35]

Cechy kliniczne

Po pierwsze, sezonowość objawów jest zazwyczaj późniejsza niż w uczuleniu na pyłki traw (które w Polsce kulminują w maju–czerwcu) i późniejsza niż w uczuleniu na brzozę (kwiecień). Pacjent uczulony na Alternaria typowo zgłasza pojawienie się lub znaczne nasilenie objawów w drugiej połowie lipca i ustąpienie w październiku. Ten fenotyp „końca lata/wczesnej jesieni” powinien każdorazowo kierować uwagę klinicysty na możliwość uczulenia na grzyby atmosferyczne, nawet jeśli pierwsze testy skórne i oznaczenia IgE koncentrują się na pyłkach.

Po drugie, objawy często wyraźnie nasilają się w dni gorące, suche i słoneczne, zwłaszcza po okresach intensywnych opadów poprzedzającego tygodnia – co wynika bezpośrednio z aerobiologii Alternaria. Pacjenci często zgłaszają pogorszenie podczas pracy ogrodowej, koszenia trawy, pobytu na polach lub w pobliżu kompostowników. Dni z burzą z porywistym wiatrem mogą wywoływać szczególnie ostre reakcje. Objawy zmniejszają się po pierwszych przymrozkach jesiennych, kiedy aktywność grzybowa na zewnątrz spada.

Po trzecie, u znaczącej części pacjentów z AR wywołanym Alternaria współistnieje astma – jawna lub dotychczas nierozpoznana – co wynika z tego, że zarodniki o wymiarach powyżej 20 μm osadzają się głównie w górnych drogach oddechowych, ale uwolnione z nich submikronowe fragmenty zawierające Alt a 1 docierają do drzewa oskrzelowego. U pacjentów z AR i sezonowym uczuleniem na Alternaria, zwłaszcza przy kaszlu, duszności, świstach lub wysiłkowej nietolerancji, wskazana jest ocena dolnych dróg oddechowych, obejmująca co najmniej spirometrię z próbą rozkurczową; pomiar FeNO i test prowokacyjny z metacholiną można rozważyć w sytuacjach niejednoznacznych.^[35]

Klasyfikacja według ARIA

Zgodnie z wytycznymi ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma), AR wywołany uczuleniem na Alternaria klasyfikuje się jako sezonowy lub – w cięższych przypadkach, gdy objawy utrzymują się także w miesiącach zimowych (np. w budynkach z pleśnią wewnętrzną) – jako całoroczny z nasileniem sezonowym. Ocena ciężkości obejmuje wpływ na codzienne funkcjonowanie, sen, pracę, aktywność fizyczną i jakość życia. U pacjentów z ciężkim sezonowym AR, szczególnie z towarzyszącą astmą lub bez adekwatnej kontroli farmakologicznej, wskazane jest rozważenie immunoterapii alergenowej.^[35]

Punkt klinicznyPacjent zgłaszający sezonowe objawy nieżytu nosa pojawiające się w drugiej połowie lipca, nasilające się w sierpniu i ustępujące jesienią – zwłaszcza mieszkający na terenie rolniczym – powinien być diagnozowany w kierunku uczulenia na Alternaria (SPT, IgE wobec m6, w razie potrzeby rAlt a 1). Przy objawach z dolnych dróg oddechowych lub czynnikach ryzyka astmy należy równolegle ocenić czynność płuc, ponieważ uczulenie na Alternaria jest silnie związane z astmą.

Rozdział 8. Astma oskrzelowa – centralny problem kliniczny

Uczulenie na Alternaria zajmuje unikatową pozycję wśród alergenów grzybowych ze względu na wyjątkowo silne powiązanie z astmą oskrzelową – nie tylko z jej rozwojem, ale przede wszystkim z jej ciężkim przebiegiem, zaostrzeniami wymagającymi hospitalizacji oraz ryzykiem epizodów potencjalnie śmiertelnych. Ta patologiczna zależność ma wymiar historyczny, kliniczny i epidemiologiczny, a jej zrozumienie jest kluczowe dla każdego alergologa i pulmonologa.

Historyczna obserwacja z Mayo Clinic (O’Hollaren, NEJM 1991)

Przełomowe opracowanie zespołu M.T. O’Hollarena i wsp. z Mayo Clinic, opublikowane w New England Journal of Medicine w lutym 1991 roku, stanowi kamień milowy zrozumienia roli Alternaria w astmie. Autorzy przeanalizowali przypadki 11 pacjentów (w wieku 10–25 lat) z astmą, u których wystąpiło nagłe zatrzymanie oddechu, oraz porównali ich z grupą kontrolną pacjentów z astmą bez takiego incydentu. Wyniki były wyraziste: pacjenci z zatrzymaniem oddechu mieli częściej dodatnie testy skórne na Alternaria alternata w porównaniu z grupą kontrolną (11/11 vs 12/22), a zdarzenia występowały w okresie zwiększonej ekspozycji na zarodniki tego grzyba.^[1] Ze względu na małą liczebność próby wyniki tej pracy należy traktować jako bardzo silny sygnał kliniczno-epidemiologiczny, a nie jako samodzielną podstawę do precyzyjnego szacowania ryzyka indywidualnego.

Badania populacyjne – Halonen, Tucson

Szereg badań populacyjnych potwierdził rolę Alternaria jako niezależnego czynnika ryzyka astmy. Klasyczne badania kohorty Children’s Respiratory Study prowadzonej w Tucson (Arizona, USA) przez grupę Fernando Martineza, w tym prace Marii Halonen i wsp. w American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (1997), wykazały że uczulenie na Alternaria było najsilniejszym pojedynczym alergenowym czynnikiem ryzyka rozwoju astmy u dzieci w tym regionie, silniejszym niż uczulenie na roztocze, pleśnie domowe czy alergeny zwierzęce. Ta obserwacja była ważna także dlatego, że dotyczyła klimatu suchego, w którym Alternaria dominuje nad innymi grzybami atmosferycznymi – podobnie jak w klimacie kontynentalnym Europy Środkowej.^[2]

Ciężka astma i zaostrzenia

Uczulenie na Alternaria jest konsekwentnie wiązane w literaturze z ciężką astmą, częstymi zaostrzeniami oraz z hospitalizacjami z powodu zaostrzenia. Zureik i wsp., w cytowanej wcześniej analizie ECRHS, pokazali czterokrotnie wyższe ryzyko ciężkiej astmy u pacjentów uczulonych na Alternaria lub Cladosporium.^[29] Downs i wsp. w badaniu australijskich dzieci z astmą pokazali, że ekspozycja na wyższe stężenia Alternaria korelowała z ciężkością objawów i częstością zaostrzeń.^[25] Neukirch i wsp. z francuskiego ramienia ECRHS potwierdzili, że uczulenie na Alternaria jest niezależnym czynnikiem ryzyka ciężkiej astmy po uwzględnieniu uczuleń towarzyszących.^[24]

Dodatkowo, Targonski i wsp. w pracy opublikowanej w Journal of Allergy and Clinical Immunology wykazali istotny wzrost śmiertelności z powodu astmy w sezonie wysokich stężeń pleśni atmosferycznych – w tym Alternaria – w regionach USA o klimacie kontynentalnym. Była to jedna z pierwszych prac pokazujących związek ekspozycji na Alternaria z astmatyczną śmiertelnością na poziomie populacji.^[46]

Związek z hospitalizacjami – dane epidemiologiczne

Pulimood i wsp. w pracy w Journal of Allergy and Clinical Immunology z 2007 roku opisali istotny wzrost częstości zaostrzeń astmy oraz przyjęć do szpitala w Cambridge (Wielka Brytania) w dni, w których stężenia zarodników Alternaria w powietrzu przekraczały 50 zarodników/m³. Analiza wykazała, że Alternaria była silniejszym predyktorem zaostrzeń niż Cladosporium mimo istotnie niższych stężeń atmosferycznych, co podkreśla wyjątkową immunogenność tego grzyba.^[26] Podobne obserwacje pochodzą z badań australijskich (Tham i wsp., analiza hospitalizacji dzieci i młodzieży w Melbourne wykazująca istotny związek ze stężeniami Alternaria i innych grzybów),^[45] a także z prac europejskich obejmujących wybrane ośrodki.

Patofizjologia ciężkiego przebiegu

Biologiczne mechanizmy tłumaczące silny związek Alternaria z ciężką astmą obejmują: (1) silną aktywność proteolityczną ekstraktu, uszkadzającą barierę nabłonkową dróg oddechowych nawet u osób o łagodnej atopii; (2) niezwykle silną indukcję IL-33 i innych alarmin, prowadzącą do szybkiego uruchomienia odpowiedzi Th2/ILC2; (3) uwalnianie submikronowych fragmentów zawierających Alt a 1 po uszkodzeniu zarodników w warunkach burzy i wysokiej wilgotności, co umożliwia przenikanie alergenu do drobnych oskrzeli i pęcherzyków; (4) potencjalną kolonizację dolnych dróg oddechowych u pacjentów z upośledzoną eliminacją mukośluzową; (5) synergizm z innymi czynnikami drażniącymi (zanieczyszczenie powietrza, dym tytoniowy, infekcje wirusowe).^[4,5,22,42]

Uwaga klinicznaU pacjenta z astmą ciężką, astmą trudną do kontroli, astmą o wyraźnej sezonowości letnio-jesiennej lub z wcześniejszymi epizodami bliskimi śmiertelnemu (NFA – near-fatal asthma) należy aktywnie rozważyć diagnostykę w kierunku uczulenia na Alternaria. Pominięcie tej oceny może prowadzić do nieuwzględnienia istotnego czynnika ryzyka i nieoptymalnego planu leczenia.

Astma burzowa – fenomen thunderstorm asthma

Astma burzowa to nagłe, masowe wystąpienie ostrych zaostrzeń astmy podczas lub bezpośrednio po przejściu frontu burzowego. Najbardziej dramatyczne epizody opisano w Australii (Melbourne 2016 – kilka tysięcy ostrych zgłoszeń medycznych i 9–10 zgonów, zależnie od przyjętej klasyfikacji), Wielkiej Brytanii oraz we Włoszech. Mechanizm astmy burzowej obejmuje przede wszystkim fragmentację ziaren pyłku traw i innych cząstek biologicznych pod wpływem gwałtownych zmian wilgotności, prądów zstępujących i turbulencji, a w niektórych warunkach także uszkadzanie zarodników grzybów i uwalnianie drobnych cząstek zawierających alergeny. W Polsce nie zanotowano dotychczas epidemii astmy burzowej o takiej skali jak australijska, ale zjawisko to pozostaje istotne dla edukacji pacjentów z astmą i sezonowym nieżytem nosa.^[26,47]

Fenotyp SAFS – osobna kategoria

Zrozumienie roli grzybów w astmie ciężkiej doprowadziło do zdefiniowania przez grupę Davida Denninga z Manchesteru fenotypu SAFS (Severe Asthma with Fungal Sensitization) – opisanego szczegółowo w następnym rozdziale. SAFS jest użytecznym fenotypem klinicznym w ocenie astmy ciężkiej; jego rozpoznanie skłania do dokładnego różnicowania z ABPA, oceny ekspozycji grzybowej oraz indywidualizacji leczenia.^[3,4,8]

Rozdział 9. SAFS i alergiczne grzybicze zapalenie zatok

SAFS – Severe Asthma with Fungal Sensitization

Fenotyp SAFS został zdefiniowany przez D.W. Denninga i wsp. w przełomowej pracy w European Respiratory Journal z 2006 roku jako ciężka astma (zgodnie z definicjami GINA i ERS/ATS) z dowodem uczulenia na jeden lub więcej alergenów grzybowych, przy wykluczeniu alergicznej aspergillozy oskrzelowo-płucnej (ABPA). Kryteria rozpoznania SAFS obejmują:^[3,4,52]

1. Rozpoznanie ciężkiej astmy wg aktualnych kryteriów GINA oraz ERS/ATS;
2. Wyłączenie ABPA – stężenie IgE całkowitego typowo < 1000 IU/ml może wspierać różnicowanie z ABPA, ale nie jest kryterium wystarczającym samodzielnie; konieczna jest ocena całego obrazu klinicznego, immunologicznego i radiologicznego, w tym sIgE wobec Aspergillus fumigatus, przeciwciał/precypityn oraz cech TKWR zależnie od sytuacji klinicznej;
3. Obecność uczulenia na co najmniej jeden alergen grzybowy – dodatni test skórny punktowy i/lub swoiste IgE > 0,35 kU/l wobec Alternaria alternata, Cladosporium herbarum, Aspergillus fumigatus, Penicillium chrysogenum, Candida albicans, Trichophyton lub Botrytis cinerea.

Koncepcja SAFS wyrasta z obserwacji, że znacząca frakcja pacjentów z ciężką astmą nie odpowiada optymalnie na standardową terapię wziewnych kortykosteroidów wysokich dawek oraz długodziałających β-agonistów, a u tych pacjentów częstość uczuleń grzybowych jest istotnie wyższa niż w astmie łagodniej przebiegającej. W wybranych kohortach pacjentów z astmą ciężką odsetek chorych spełniających kryteria uczulenia na co najmniej jeden grzyb jest wysoki, ale jego zakres silnie zależy od definicji ciężkiej astmy, panelu testowanych alergenów, punktów odcięcia i regionu geograficznego; Alternaria należy do częstych źródeł takiego uczulenia.^[3,4,8]

Badanie FAST – leczenie przeciwgrzybicze w SAFS

Denning i wsp. w 2009 roku opublikowali w American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine wyniki badania FAST (Fungal Asthma Sensitization Trial) – randomizowanego, kontrolowanego placebo badania oceniającego skuteczność itrakonazolu (200 mg dwa razy dziennie) przez 32 tygodnie u pacjentów z SAFS. W analizie głównej itrakonazol poprawiał kontrolę astmy (ocena AQLQ), redukował zapotrzebowanie na doustne kortykosteroidy oraz zmniejszał częstość zaostrzeń.^[8] Praca ta stała się podstawą rozważenia leczenia przeciwgrzybiczego jako opcji dodanej u wybranych pacjentów z SAFS, choć decyzja taka wymaga indywidualnej oceny ryzyk (toksyczność wątrobowa, interakcje lekowe) i korzyści.

Agbetile i wsp. w badaniu EVITA3 ocenili skuteczność worykonazolu w astmie z uczuleniem na Aspergillus fumigatus – bez jednoznacznie pozytywnego rezultatu pierwotnego końcowego punktu, ale z sugestią korzyści w podgrupach.^[7] Leczenie przeciwgrzybicze można rozważać wyłącznie u starannie dobranych dorosłych pacjentów z SAFS, po wyczerpaniu standardowych opcji terapeutycznych i z uwzględnieniem indywidualnego profilu ryzyka; nie jest to postępowanie rutynowe ani swoiste dla uczulenia na Alternaria.

Alergiczne grzybicze zapalenie zatok (AFRS)

Alergiczne grzybicze zapalenie zatok przynosowych (AFRS – Allergic Fungal RhinoSinusitis) jest odrębną jednostką chorobową, definiowaną wg kryteriów Bent i Kuhna (1994) oraz późniejszych modyfikacji. Kryteria obejmują: dowody uczulenia IgE-zależnego na grzyby, obecność eozynofilowej mucyny w zatokach (tzw. „allergic mucin”), charakterystyczne zmiany w tomografii komputerowej (heterogenność zagęszczeń, remodeling kostny), polipy nosowe oraz dodatnie wyniki badań mikrobiologicznych lub histologicznych grzybów. AFRS jest częściej związana z grzybami z rodzaju Aspergillus, Curvularia i Bipolaris niż z Alternaria, ale jej etiologia jest regionalnie zróżnicowana.^[6] W Polsce i Europie Środkowej AFRS rozpoznawana jest w ośrodkach laryngologicznych i alergologicznych we współpracy wielodyscyplinarnej, a leczenie obejmuje chirurgię endoskopową zatok, glikokortykosteroidy donosowe i systemowe oraz, w wybranych przypadkach, leczenie przeciwgrzybicze i immunoterapię alergenową.

Punkt kliniczny – algorytm SAFSU pacjenta z astmą ciężką lub trudną do kontroli, zwłaszcza przy dodatnim wywiadzie ekspozycji na pleśnie, warto wykluczyć ABPA (IgE całkowite, sIgE wobec Aspergillus fumigatus, przeciwciała/precypityny, obraz TKWR zależnie od sytuacji klinicznej) oraz ocenić uczulenie na panel grzybów, w tym Alternaria alternata (m6, a w razie dostępności rAlt a 1). Pacjenci z astmą ciężką i potwierdzonym uczuleniem na Alternaria, po wykluczeniu ABPA i innych przyczyn złej kontroli, mogą spełniać kryteria SAFS i powinni być oceniani w ośrodku doświadczonym w leczeniu astmy ciężkiej.

Rozdział 10. Diagnostyka – od SPT do diagnostyki komponentowej

Diagnostyka uczulenia na Alternaria opiera się na połączeniu starannego wywiadu, testów skórnych punktowych (SPT), oznaczenia swoistych IgE w surowicy oraz – w wybranych przypadkach – testów prowokacyjnych. Nowością ostatniej dekady jest wprowadzenie diagnostyki komponentowej (CRD, Component-Resolved Diagnostics) z wykorzystaniem rekombinowanego Alt a 1, która znacząco zwiększyła czułość i swoistość oznaczeń.^[19,36,44]

Wywiad

Staranny wywiad jest podstawą prawidłowego rozpoznania. Należy pytać o: sezonowość objawów (czy dominują w lipcu–wrześniu); pogorszenie w dni gorące, suche i słoneczne, zwłaszcza po opadach; nasilenie podczas pracy ogrodowej, koszenia trawy, przebywania na polach rolniczych; reakcje po pobycie w wilgotnych piwnicach, starych budynkach, spichrzach; wywiad zawodowy (rolnictwo, ogrodnictwo, pracownicy młynów, piekarze, pracownicy serowarstwa, wykonawcy remontów); obecność wilgoci i pleśni w miejscu zamieszkania; historia zaostrzeń astmy w okresie letnio-jesiennym; współuczulenia (inne pyłki traw, chwastów, brzozy, roztocze, sierść zwierząt).

Testy skórne punktowe (SPT)

SPT z ekstraktem Alternaria alternata jest podstawową metodą przesiewową w diagnostyce uczulenia. Należy pamiętać, że jakość ekstraktów Alternaria dostępnych na rynku różni się znacząco pomiędzy producentami, ze względu na heterogeniczność materiału biologicznego (różne szczepy, różne substraty hodowli, różne metody ekstrakcji). Standaryzacja ekstraktów opierająca się na zawartości Alt a 1 jest obecnie preferowaną strategią, zwłaszcza dla preparatów stosowanych w immunoterapii alergenowej. Wyniki SPT należy interpretować w kontekście kontroli pozytywnej (histamina) i negatywnej oraz z uwzględnieniem leków mogących hamować reaktywność (leki przeciwhistaminowe odstawić zgodnie z charakterystyką leku i zaleceniami pracowni, zwykle na kilka dni przed testem).^{[23,30,31,43]}

Czułość i swoistość SPT z Alternaria zależą od jakości ekstraktu, populacji badanej, punktu odniesienia oraz zgodności wyniku z wywiadem klinicznym. Mniejsze bąble (3–4 mm) wymagają ostrożnej interpretacji, zwłaszcza u osób z wielouczuleniem, a wątpliwości warto rozstrzygać przez oznaczenie swoistych IgE, szczególnie rAlt a 1, jeśli badanie jest dostępne.

Swoiste IgE w surowicy

Oznaczenie swoistych IgE wobec ekstraktu Alternaria alternata (ImmunoCAP m6) jest podstawową metodą potwierdzającą SPT. Wartości IgE > 0,35 kU/l uważa się za dodatnie, przy czym dla interpretacji klinicznej istotnego znaczenia nabierają wartości powyżej 1–3 kU/l (kl. 2–3). Oznaczenia swoistych IgE są szczególnie przydatne u pacjentów, u których SPT nie mogą być wykonane (ciężkie AZS, dermografizm, konieczność stosowania leków przeciwhistaminowych, niestabilna astma, ryzyko anafilaksji).^[35,36]

Diagnostyka komponentowa – rAlt a 1

Rekombinowany Alt a 1 (ImmunoCAP m229, dostępny również w panelach wieloalergenowych ISAC i ALEX2) jest markerem uczulenia pierwotnego na Alternaria. Jego oznaczenie rekomendowane jest przede wszystkim w trzech sytuacjach klinicznych:^[19,36,44]

1. Przed kwalifikacją do immunoterapii alergenowej na Alternaria – potwierdzenie pierwotnego uczulenia i wykluczenie samych uczuleń krzyżowych przez panalergeny;
2. U pacjentów z pozytywnym IgE wobec m6 i niepewną istotnością kliniczną (wielouczulenia, niespójność wywiadu i wyników);
3. W diagnostyce różnicowej uczuleń grzybowych w celu ustalenia gatunku pierwotnie uczulającego.

Dostępne są także komponenty molekularne innych alergenów Alternaria (rAlt a 6, enolaza; u niektórych dostawców rAlt a 2) oraz w panelach ISAC/ALEX2 – co umożliwia pełną charakterystykę profilu uczulenia u pacjenta.

Testy prowokacyjne

Prowokacje nosowe (NPT – Nasal Provocation Test) i oskrzelowe (SBPT – Specific Bronchial Provocation Test) z ekstraktem Alternaria są wykonywane rzadko, przede wszystkim w ośrodkach referencyjnych i w kontekście badań klinicznych lub sytuacji niejednoznacznych. NPT jest cennym narzędziem w potwierdzaniu klinicznej istotności uczulenia w przypadku rozbieżności między wywiadem a wynikami testów in vitro, natomiast SBPT, ze względu na ryzyko zaostrzenia astmy, zarezerwowany jest dla ośrodków dysponujących pełnym zapleczem resuscytacyjnym.

Spirometria, FeNO, testy prowokacyjne nieswoiste

U pacjenta z uczuleniem na Alternaria i objawami ze strony dolnych dróg oddechowych wskazana jest ocena czynnościowa: spirometria z próbą rozkurczową, a w zależności od obrazu klinicznego także pomiar FeNO (wartości podwyższone, interpretowane zgodnie z wiekiem i kontekstem leczenia, wspierają rozpoznanie zapalenia typu 2) oraz test prowokacyjny z metacholiną przy podejrzeniu nadreaktywności oskrzeli mimo prawidłowej spirometrii. U pacjentów z astmą ciężką należy rozważyć pomiar eozynofilii we krwi obwodowej oraz – w ośrodkach dysponujących odpowiednim zapleczem – eozynofilii w plwocinie indukowanej.^[34,35]

Obrazowanie

U pacjentów z podejrzeniem SAFS lub AFRS konieczne jest wykonanie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości klatki piersiowej (TKWR) – z uwzględnieniem poszukiwania rozstrzeni oskrzeli, zagęszczeń mucinowych, zmian obwodowych – oraz TK zatok przynosowych w ocenie AFRS. TKWR jest także użyteczna w różnicowaniu z ABPA.^[6]

Tabela 4. Algorytm diagnostyczny uczulenia na Alternaria
Etap	Badanie	Interpretacja
1	Wywiad sezonowy i ekspozycyjny	Podejrzenie uczulenia na Alternaria
2	SPT z ekstraktem A. alternata	Bąbel ≥ 3 mm ponad kontrolę ujemną = pozytywny
3	sIgE wobec m6 (ekstrakt)	> 0,35 kU/l = dodatni; ocena kl. 2–3+ jako istotna klinicznie
4	sIgE wobec rAlt a 1 (m229)	Potwierdzenie uczulenia pierwotnego; wspiera kwalifikację do AIT
5 (opcjonalnie)	rAlt a 6, ISAC/ALEX2	Pełny profil komponentów; różnicowanie krzyżowości
6 (w razie wątpliwości)	NPT z ekstraktem Alternaria	Potwierdzenie klinicznej istotności uczulenia
7 (DDO)	Spirometria, FeNO, metacholina	Ocena astmy; identyfikacja fenotypu
8 (podejrzenie SAFS)	TKWR klatki, IgE całk., sIgE A. fumigatus, precypityny	Wykluczenie ABPA; kwalifikacja SAFS

Rozdział 11. Farmakoterapia objawowa

Postępowanie farmakologiczne u pacjentów z uczuleniem na Alternaria opiera się na wytycznych ARIA dla alergicznego nieżytu nosa oraz wytycznych GINA dla astmy oskrzelowej – które to wytyczne nie mają osobnych rekomendacji dla uczuleń grzybowych, ale są stosowane z wiedzą o specyfice patomechanizmów.^[34,35] Należy jednak pamiętać, że w przypadku uczulenia na Alternaria pewne elementy postępowania wymagają szczególnego uwzględnienia – zwłaszcza planowanie sezonowe leczenia, uwzględnienie montelukastu oraz rozważenie wcześniejszego wprowadzenia leczenia przeciwzapalnego.

Alergiczny nieżyt nosa – postępowanie

W AR wywołanym uczuleniem na Alternaria leczeniem pierwszego rzutu są glikokortykosteroidy donosowe (INCS – mometazonu furoinian, flutykazonu furoinian, flutykazonu propionian, budezonid, beklometazon) stosowane regularnie przez cały sezon zarodnikowania. U pacjentów z objawami łagodnymi do umiarkowanych skuteczne mogą być nowoczesne leki przeciwhistaminowe drugiej generacji (bilastyna, lewocetyryzyna, feksofenadyna, rupatadyna, desloratadyna) w postaci doustnej lub donosowej (azelastyna, lewokabastyna). W cięższych postaciach preferowane są preparaty kombinowane INCS+azelastyna, wykazujące istotną przewagę skuteczności nad monoterapią. Krótkotrwałe stosowanie doustnych glikokortykosteroidów należy zarezerwować dla szczególnie ciężkich zaostrzeń.^[35]

Antagoniści receptorów leukotrienowych (LTRA – montelukast) mogą być rozważani jako leczenie dodatkowe u wybranych pacjentów z uczuleniem na Alternaria, współistniejącą astmą i objawami nieżytu nosa, zwłaszcza gdy obecny jest komponent wysiłkowy lub nadwrażliwość na NLPZ; nie powinni jednak zastępować leczenia przeciwzapalnego opartego na glikokortykosteroidach wziewnych w astmie. Przy wyborze montelukastu należy uwzględnić aktualne ostrzeżenia dotyczące możliwych działań neuropsychiatrycznych i omówić je z pacjentem lub opiekunem. Dla pacjentów z objawami ocznymi skuteczne są miejscowe leki przeciwhistaminowe (olopatadyna, ketotifen) lub stabilizatory mastocytów (kromoglikan).

Astma – postępowanie według GINA

Leczenie astmy u pacjentów uczulonych na Alternaria prowadzone jest według aktualnych raportów GINA. Kluczowe założenie pozostaje takie samo jak w innych fenotypach astmy: każdy pacjent powinien otrzymywać leczenie zawierające glikokortykosteroid wziewny, a strategia samego SABA bez leczenia przeciwzapalnego nie jest zalecana. W preferowanej ścieżce GINA dla dorosłych i młodzieży od 12. roku życia doraźny niskodawkowy ICS-formoterol jest zalecanym lekiem ratunkowym; schemat MART/SMART (ICS-formoterol jako leczenie podtrzymujące i doraźne) dotyczy przede wszystkim pacjentów wymagających leczenia podtrzymującego na wyższych stopniach, zwłaszcza z astmą umiarkowaną i cięższą. U pacjentów z astmą cięższą stosuje się średnio- lub wysokodawkowe ICS+LABA, z rozważeniem LTRA, tiotropium i terapii biologicznych zgodnie z fenotypem zapalenia.^[34]

U pacjentów uczulonych na Alternaria ze względu na silny sezonowy charakter ekspozycji uzasadnione jest rozważenie wzmocnienia terapii przeciwzapalnej z wyprzedzeniem – od początku czerwca do połowy października – u pacjentów z udokumentowanymi sezonowymi zaostrzeniami. Pacjenci powinni być zaznajomieni z komunikatami aerobiologicznymi dostępnymi w Polsce (Ośrodek Badania Alergenów Środowiskowych, strony monitoringu pyłkowego) i wiedzieć, że dni z szczególnie wysokimi stężeniami Alternaria (powyżej 500 zarodników/m³) wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zaostrzenia.

Leczenie przeciwgrzybicze w SAFS

U wybranych pacjentów z SAFS, u których pomimo optymalnego leczenia astmy kontrola choroby pozostaje niewystarczająca, wytyczne pozwalają rozważyć leczenie itrakonazolem w dawce 200 mg dwa razy dziennie przez kilka miesięcy – na podstawie wyników badania FAST (Denning i wsp., AJRCCM 2009).^[8] Decyzja powinna być indywidualizowana, wymaga monitorowania enzymów wątrobowych, uwzględnienia licznych interakcji lekowych (CYP3A4) i powinna być prowadzona w ośrodku doświadczonym. Leczenie nie jest rekomendowane rutynowo i powinno być zarezerwowane dla ośrodków referencyjnych dla astmy ciężkiej.

Praktyczna uwagaW polskich warunkach farmakoterapia pacjenta z uczuleniem na Alternaria powinna uwzględniać wyraźnie sezonowy charakter choroby – warto pacjentowi zaproponować pisemny plan leczenia na sezon, rozpoczynający INCS na 2–4 tygodnie przed oczekiwanym początkiem sezonu (tj. w pierwszej połowie czerwca) i kontynuowany do końca października, a w astmie – rozważyć czasowe wzmocnienie leczenia kontrolującego zgodnie z planem leczenia i stopniem kontroli choroby.

Rozdział 12. Immunoterapia alergenowa w uczuleniu na Alternaria

Immunoterapia alergenowa (AIT – Allergen Immunotherapy) jest jedyną metodą leczenia modyfikującą przebieg naturalny chorób alergicznych, a jej rola w uczuleniu na Alternaria – historycznie kontrowersyjna z powodu wyzwań ze standaryzacją ekstraktów – została w ostatnich dwóch dekadach istotnie umocniona dzięki wysokiej jakości badaniom randomizowanym oraz postępowi technologicznemu, w tym zastosowaniu rekombinowanego rAlt a 1.

Formy AIT – SCIT i SLIT

Dwie główne formy immunoterapii alergenowej – podskórna (SCIT) i podjęzykowa (SLIT) – były badane lub stosowane także w uczuleniu na Alternaria, choć ich dostępność zależy od kraju, producenta i rejestracji konkretnego preparatu. Historycznie SCIT dominuje ze względu na dłuższą tradycję kliniczną, bardziej zróżnicowane protokoły dawkowania oraz lepszą dokumentację badań randomizowanych. SLIT, szeroko stosowana w uczuleniach pyłkowych i roztoczowych, ma w uczuleniu na grzyby słabszą i mniej jednorodną bazę dowodową niż SCIT.^[32]

Badania randomizowane SCIT z Alternaria

Kilka kluczowych badań randomizowanych kontrolowanych placebo (RCT) udokumentowało skuteczność SCIT z Alternaria:

Lizaso i wsp. (2008) – badanie podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, u dzieci z uczuleniem na A. alternata i AR ± astmą, wykazało istotną poprawę w parametrach klinicznych (skala nasilenia objawów, zapotrzebowanie na leki) oraz w parametrach immunologicznych (zmniejszenie reaktywności SPT, wzrost IgG4 swoistego) w grupie SCIT w porównaniu z placebo, po 12 miesiącach leczenia.^[9]

Kuna i wsp. (2011) – polskie wieloośrodkowe badanie kontrolowane placebo u dzieci z AR i/lub astmą z uczuleniem na Alternaria, opublikowane w Journal of Allergy and Clinical Immunology, potwierdziło skuteczność SCIT ze zmodyfikowanym ekstraktem A. alternata po 12 miesiącach, z wyraźną poprawą w indeksie objawów i zapotrzebowaniu na leki oraz z akceptowalnym profilem bezpieczeństwa. Badanie to – ze względu na swoje pochodzenie z polskich ośrodków alergologicznych – ma szczególne znaczenie dla praktyki krajowej.^[10]

Prieto i wsp. (2010) – badanie randomizowane oceniające wpływ AIT z oczyszczonym Alt a 1 na reaktywność na AMP (adenozynomonofosforan), stężenie tlenku azotu w wydychanym powietrzu (FeNO) i pH kondensatu wydechowego u pacjentów uczulonych na Alternaria. Badanie to pokazało, że AIT z Alt a 1 nie tylko poprawia parametry kliniczne, ale także modyfikuje biomarkery zapalenia dróg oddechowych, wskazując na rzeczywistą modyfikację patogenezy alergicznej.^[11]

Tabar i wsp. (2019) – przełomowe wieloośrodkowe badanie randomizowane kontrolowane placebo z Alt a 1, opublikowane w Journal of Allergy and Clinical Immunology. Badanie oceniło skuteczność SCIT z oczyszczonym Alt a 1 u pacjentów z AR z/bez astmy i wykazało istotną poprawę w ocenie kombinowanej objawów i leków (CSMS – Combined Symptom and Medication Score) oraz wyraźną odpowiedź immunologiczną (wzrost IgG4, zmniejszenie reaktywności SPT). Ta praca jest ważnym kamieniem milowym, ponieważ potwierdza skuteczność immunoterapii skierowanej na pojedynczy, zdefiniowany molekularnie alergen – co jest modelem dla przyszłej immunoterapii precyzyjnej.^[12]

Protokoły dawkowania

SCIT z ekstraktem A. alternata prowadzi się zazwyczaj w schemacie klasycznym: faza nabierania (up-dosing) trwająca 8–16 tygodni z cotygodniowymi wstrzyknięciami z narastaniem dawki, następnie faza podtrzymująca z wstrzyknięciami co 4–6 tygodni przez 3–5 lat. Dostępne są także schematy skrócone (rush, cluster), stosowane w wybranych ośrodkach z odpowiednim doświadczeniem i zapleczem. Dawkę podtrzymującą wyraża się w jednostkach biologicznych producenta, przy czym nowoczesne preparaty są standaryzowane na zawartość Alt a 1 (typowa docelowa ekspozycja kumulacyjna w fazie podtrzymania obejmuje μg Alt a 1 w skali roku). W Polsce dostępne są preparaty szeregu producentów europejskich.

SLIT z Alternaria

Dane randomizowane dla SLIT z Alternaria są mniej liczne i mniej jednoznaczne niż dla SCIT. Pojedyncze badania pilotażowe i obserwacje kliniczne sugerują możliwą skuteczność wybranych preparatów, ale w praktyce decyzja o SLIT powinna zależeć od dostępności zarejestrowanego produktu, standaryzacji ekstraktu, profilu bezpieczeństwa oraz doświadczenia ośrodka. Nie należy przenosić siły dowodów dla SLIT pyłkowej lub roztoczowej bezpośrednio na immunoterapię grzybową.^[32]

Bezpieczeństwo AIT z Alternaria

Reakcje niepożądane AIT z Alternaria są zbieżne z ogólnym profilem immunoterapii alergenowej – reakcje miejscowe (obrzęk i zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia SCIT; świąd i pieczenie w jamie ustnej w SLIT) oraz rzadziej reakcje ogólnoustrojowe (pokrzywka, nieżyt nosa, duszność, rzadko anafilaksja). Zawsze SCIT powinno być wykonywane w ośrodku z dostępnością adrenaliny, tlenoterapii i leków reanimacyjnych, z pacjentem pozostającym pod obserwacją co najmniej 30 minut po wstrzyknięciu. SLIT po pierwszej dawce w gabinecie może być kontynuowana w warunkach domowych.

Kwalifikacja do AIT

Kwalifikacja pacjenta do AIT z Alternaria obejmuje:^[32]

1. Potwierdzone IgE-zależne uczulenie na A. alternata (SPT i/lub sIgE m6, a w razie dostępności sIgE rAlt a 1 jako potwierdzenie uczulenia pierwotnego);
2. Klinicznie istotne objawy – AR umiarkowany do ciężkiego i/lub astma alergiczna kontrolowana farmakologicznie (astma ciężka niekontrolowana jest względnym przeciwwskazaniem dla SCIT);
3. Brak ogólnych przeciwwskazań lub okoliczności wymagających szczególnej ostrożności (niekontrolowane choroby autoimmunologiczne, aktywne choroby nowotworowe, ciężka niewydolność serca, stosowanie β-blokerów – zależnie od preparatu i oceny ryzyka);
4. Możliwość przestrzegania wieloletniego protokołu (3–5 lat);
5. Wiek ≥ 5 lat (wskazania zarejestrowane mogą różnić się dla poszczególnych preparatów).

Punkt kliniczny – AIT w praktyce polskiejW praktyce polskiej AIT z Alternaria jest prowadzona przez wyspecjalizowane ośrodki alergologiczne, zarówno w ramach NFZ, jak i w praktyce komercyjnej. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Alergologicznego potwierdza pozycję AIT jako opcji terapeutycznej u pacjentów z klinicznie istotnym uczuleniem pierwotnym. Kluczowym elementem kwalifikacji jest spójność wywiadu, testów skórnych lub sIgE wobec ekstraktu oraz – gdy badanie jest dostępne – oznaczenie sIgE wobec rAlt a 1 (ImmunoCAP m229) jako potwierdzenie uczulenia molekularnego i racjonalnej podstawy leczenia przyczynowego.

Rozdział 13. Terapie biologiczne w ciężkiej astmie z uczuleniem na Alternaria

Terapie biologiczne stanowią ważny element leczenia ciężkiej astmy, również u pacjentów z uczuleniem na Alternaria, jeśli spełniają kryteria astmy ciężkiej i mają odpowiedni fenotyp zapalenia. Uczulenie na grzyby może być elementem fenotypowania chorego, ale nie zastępuje standardowych kryteriów kwalifikacji do leczenia biologicznego. W Polsce dostępność refundowana zależy od aktualnego programu lekowego i obwieszczeń refundacyjnych; typowo obejmuje leki ukierunkowane na IgE, IL-5/IL-5Rα, IL-4Rα oraz TSLP.^[33,34,51]

Omalizumab – anty-IgE

Omalizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko wolnemu IgE, jest najstarszą terapią biologiczną w astmie ciężkiej alergicznej. Wskazania obejmują pacjentów z astmą ciężką alergiczną, z udokumentowanym uczuleniem IgE-zależnym oraz z IgE całkowitym w zakresie umożliwiającym dawkowanie, zgodnie z aktualnym programem lekowym. Samo sezonowe uczulenie na Alternaria zwykle nie wystarcza do wyboru omalizumabu; znaczenie ma całościowy fenotyp alergiczny, współuczulenia, ciężkość astmy i spełnienie kryteriów kwalifikacji. W badaniach i metaanalizach omalizumab zmniejsza częstość zaostrzeń u pacjentów z ciężką astmą alergiczną, ale wielkość efektu zależy od populacji i definicji punktu końcowego.^[33,34,51]

Mepolizumab i benralizumab – anty-IL-5 / anty-IL-5Rα

Mepolizumab i benralizumab są lekami biologicznymi celującymi w szlak eozynofilowy, odpowiednio poprzez IL-5 i receptor IL-5Rα. Reslizumab należy do tej samej grupy mechanistycznej, ale jego dostępność refundowana i praktyczne miejsce w terapii zależą od kraju oraz aktualnych decyzji refundacyjnych. Leki anty-IL-5/IL-5Rα są rozważane u pacjentów z astmą ciężką eozynofilową, zwykle przy eozynofilii krwi obwodowej spełniającej kryteria programu lekowego. U pacjentów z uczuleniem na Alternaria i dominacją zapalenia eozynofilowego mogą być właściwą opcją, ale nie dlatego, że pacjent jest uczulony na grzyb, tylko dlatego, że spełnia kryteria astmy eozynofilowej.^[33,34,51]

Dupilumab – anty-IL-4Rα

Dupilumab blokuje receptor IL-4Rα, hamując sygnalizację IL-4 i IL-13. Jest skuteczny w astmie ciężkiej z zapaleniem typu 2, także z uczuleniem na liczne alergeny, w tym grzyby. Dodatkową zaletą u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry lub przewlekłym zapaleniem zatok z polipami (PZZ z polipami) jest szerokie spektrum działania obejmujące wszystkie te jednostki chorobowe.

Tezepelumab – anty-TSLP

Tezepelumab jest lekiem biologicznym skierowanym przeciwko TSLP – alarminie nabłonkowej, której rola w patogenezie uczulenia na Alternaria jest szczególnie dobrze udokumentowana (patrz Rozdział 5). Z patofizjologicznego punktu widzenia tezepelumab jest szczególnie interesujący w astmie z ekspozycją na alergeny grzybowe, ponieważ blokuje jedną z alarmin nabłonkowych uczestniczących w inicjacji odpowiedzi typu 2; nie jest jednak lekiem swoistym dla uczulenia na Alternaria ani dla SAFS. Badania rejestracyjne wykazały skuteczność tezepelumabu jako leczenia dodanego w ciężkiej astmie, w tym u części pacjentów z niższymi biomarkerami typu 2, co czyni go opcją do rozważenia zgodnie z kryteriami programu lekowego i charakterystyką pacjenta.^[33]

Tabela 5. Leki biologiczne w astmie ciężkiej i ich potencjalna rola u pacjentów uczulonych na Alternaria
Lek	Cel molekularny	Wskazanie główne	Uwagi w kontekście Alternaria
Omalizumab	IgE	Astma ciężka alergiczna	Stosowany w astmie alergicznej z uczuleniami całorocznymi; może obejmować uczulenie na Alternaria w kontekście wielu uczuleń
Mepolizumab	IL-5	Astma ciężka eozynofilowa	Opcja, gdy współistnieje fenotyp eozynofilowy i spełnione są kryteria kwalifikacji
Benralizumab	IL-5Rα	Astma ciężka eozynofilowa	Opcja przy fenotypie eozynofilowym; nie jest leczeniem swoistym dla uczulenia grzybowego
Dupilumab	IL-4Rα	Astma ciężka typu 2; AZS; PZZ z polipami	Szerokie spektrum, skuteczny w atopii wieloobjawowej
Tezepelumab	TSLP	Ciężka astma niedostatecznie kontrolowana mimo leczenia standardowego	Patofizjologicznie interesujący; stosowany zgodnie ze wskazaniem do ciężkiej astmy, nie swoiście dla SAFS lub Alternaria

W Polsce terapie biologiczne są realizowane w ramach programu lekowego dla ciężkiej astmy w wyspecjalizowanych ośrodkach pulmonologicznych i alergologicznych. Kwalifikacja uwzględnia ścisłe kryteria kliniczne i immunologiczne określone w aktualnym programie lekowym, a wybór leku wynika z indywidualnego profilu pacjenta: fenotypu i endotypu zapalenia, liczby zaostrzeń, wyników badań czynnościowych, biomarkerów, chorób współistniejących oraz odpowiedzi na wcześniejsze leczenie.^[51]

Rozdział 14. Profilaktyka, kontrola środowiska i edukacja pacjenta

W odróżnieniu od alergenów wewnątrzdomowych (roztocze, pleśni domowe, zwierzęta), których ekspozycję można w znacznym stopniu kontrolować poprzez modyfikacje środowiska, Alternaria jest przede wszystkim alergenem atmosferycznym, a zarodniki w okresie sezonu są obecne w powietrzu wszędzie w sposób trudny do uniknięcia. Kontrola ekspozycji ma zatem ograniczone możliwości, ale kilka strategii jest wartych wdrożenia u pacjentów uczulonych.

Ekspozycja zewnętrzna

Pacjenci uczuleni na Alternaria powinni być poinformowani o okresie najwyższej ekspozycji – lipiec, sierpień, pierwsza połowa września w warunkach polskich – i zachęcani do śledzenia komunikatów aerobiologicznych (Ośrodek Badania Alergenów Środowiskowych, monitoring pyłkowy). W dni o szczególnie wysokich stężeniach zarodników (powyżej 500/m³) wskazane jest ograniczenie aktywności na zewnątrz, zwłaszcza pracy ogrodowej, koszenia trawy, pobytu na polach rolniczych w trakcie żniw. Po powrocie do domu zaleca się umycie twarzy, opłukanie nosa solą fizjologiczną, przebranie odzieży oraz prysznic i umycie włosów – co redukuje ekspozycję nocną.

Okienka w mieszkaniach powinny być zamykane w godzinach wczesnopopołudniowych (kiedy stężenia są najwyższe) oraz w dni z szczególnie wysokim ryzykiem. Samochód podczas jazdy w sezonie najlepiej wentylować w trybie z zamkniętym obiegiem powietrza z filtrem HEPA. Maski FFP2/FFP3 są skuteczne w redukcji ekspozycji podczas wysokich stężeń (np. praca rolnicza), choć ich stosowanie poza wskazaniami okazjonalnymi jest mało praktyczne.

Ekspozycja wewnątrzdomowa

Kontrola ekspozycji wewnątrzdomowej jest szczególnie istotna u pacjentów mieszkających w budynkach z wilgocią lub udokumentowaną obecnością pleśni. Zalecenia obejmują: monitorowanie i redukcję wilgotności względnej w pomieszczeniach do poziomu poniżej 50%, wentylację mechaniczną lub regularne wietrzenie (preferowane godziny wczesnoranne, kiedy stężenia zewnętrzne są najniższe), usuwanie widocznej pleśni ze ścian i elementów łazienek przy użyciu środków grzybobójczych, eliminację źródeł wilgoci (nieszczelności dachu, instalacji wodnej, kondensacja), ograniczenie liczby doniczkowych roślin w sypialniach, regularne pranie i wymianę pościeli, stosowanie filtrów HEPA w klimatyzacjach i oczyszczaczach powietrza.

Edukacja pacjenta

Edukacja pacjenta powinna obejmować: zrozumienie natury uczulenia (alergen sezonowy, wysoki zasięg ekspozycji), rozpoznawanie objawów wczesnego zaostrzenia astmy, właściwe stosowanie inhalatorów i techniki inhalacyjnej, plan leczenia na sezon, kryteria wizyty pilnej oraz samorozpoznawania zagrażających zaostrzeń. W kontekście polskim cenne są broszury i materiały edukacyjne przygotowywane przez Polskie Towarzystwo Alergologiczne oraz kampanie skierowane do pacjentów.

Rozdział 15. Populacje szczególne – pediatria, rolnicy, pacjenci zawodowo eksponowani

Pediatria

Uczulenie na Alternaria u dzieci zasługuje na szczególną uwagę z kilku powodów. Po pierwsze, Alternaria jest jednym z najsilniejszych niezależnych czynników ryzyka rozwoju astmy u dzieci – zwłaszcza w klimacie suchym lub kontynentalnym – jak wykazała klasyczna praca Halonen i wsp. z Tucson.^[2] Po drugie, dzieci mieszkające w gospodarstwach rolnych lub na terenach wiejskich są szczególnie narażone na wysokie stężenia zarodników, co może modyfikować zarówno ryzyko rozwoju uczulenia, jak i jego klinicznego wyrazu. Po trzecie, immunoterapia alergenowa w uczuleniu na Alternaria u dzieci jest dobrze udokumentowana (m.in. polskie badanie Kuny i wsp.), a wczesna interwencja może modyfikować naturalny przebieg choroby i zapobiegać progresji do astmy.^[10]

W populacji pediatrycznej szczególnie istotne jest staranne zebranie wywiadu środowiskowego (dom na wsi, kontakt ze zwierzętami gospodarskimi, praca rodziców w rolnictwie), wczesne przeprowadzenie diagnostyki alergologicznej (SPT od 3. roku życia, sIgE w dowolnym wieku), monitorowanie wzrostu w kontekście przewlekłej terapii kortykosteroidowej oraz indywidualizacja planu leczenia z włączeniem rodziców w proces decyzyjny. U dzieci z ciężką astmą z uczuleniem na Alternaria aktualnie dostępne są także terapie biologiczne (omalizumab, dupilumab zarejestrowany od 6. r.ż., mepolizumab od 6. r.ż.).

Pacjenci zawodowo eksponowani

Ekspozycja zawodowa na Alternaria dotyczy przede wszystkim: rolników (zwłaszcza w okresie żniw zbożowych), pracowników magazynów zbóż, młynarzy, piekarzy, pracowników serowarstwa (niektóre procesy dojrzewania serów pleśniowych), ogrodników (zwłaszcza przy pomidorach i ziemniakach), pracowników zieleni miejskiej, pracowników dystrybucji owoców i warzyw, a także wykonawców remontów i prac rozbiórkowych w wilgotnych budynkach. W tych grupach zawodowych częstość uczulenia na Alternaria jest wyższa niż w populacji ogólnej, a konsekwencje kliniczne mogą obejmować astmę zawodową, alergiczny nieżyt nosa zawodowy oraz – rzadziej – zapalenie płuc nadwrażliwości (HP) w odpowiedzi na masywne ekspozycje.^[37]

Diagnostyka astmy zawodowej w związku z uczuleniem na Alternaria wymaga udokumentowania związku pomiędzy ekspozycją a objawami – klasycznie poprzez monitorowanie PEF w miejscu pracy i poza nim, a w razie wątpliwości przez specyficzne testy prowokacyjne w ośrodku specjalistycznym. Orzeczenie o chorobie zawodowej skutkuje określonymi konsekwencjami prawnymi, socjalnymi i zawodowymi, a w Polsce procedura prowadzona jest według ustawy o chorobach zawodowych przez wojewódzkie ośrodki medycyny pracy i instytuty resortowe (Instytut Medycyny Pracy w Łodzi, Instytut Medycyny Wsi w Lublinie).

Pacjenci z atopowym zapaleniem skóry

U części pacjentów z atopowym zapaleniem skóry wskazywano na potencjalną rolę uczulenia na Alternaria jako czynnika nasilającego przebieg choroby skóry. Współczesne rozumienie – oparte m.in. na identyfikacji Alt a 14 (MnSOD grzybowa) jako potencjalnego autoalergenu krzyżowo reagującego z ludzką MnSOD – wskazuje, że u wybranych pacjentów z ciężkim AZS i dodatnimi IgE wobec Alternaria należy rozważyć także ten kontekst patogenetyczny.^[22]

Ciąża

Ciężarne pacjentki uczulone na Alternaria wymagają zindywidualizowanego planu terapeutycznego. INCS (np. budezonid, flutykazon) są lekami o korzystnym profilu bezpieczeństwa w ciąży i stanowią filar terapii alergicznego nieżytu nosa. W astmie podstawą leczenia pozostają wziewne glikokortykosteroidy, których kontynuacja jest zwykle bezpieczniejsza dla matki i płodu niż utrata kontroli astmy. Leki przeciwhistaminowe drugiej generacji (cetyryzyna, loratadyna) są akceptowane. Immunoterapię alergenową można kontynuować, jeśli pacjentka jest na fazie podtrzymującej bez reakcji niepożądanych, natomiast nie rozpoczyna się jej w ciąży. Decyzje szczegółowe powinny być podejmowane indywidualnie.

Rozdział 16. Perspektywy badawcze i kierunki rozwoju

Alergologia Alternaria pozostaje aktywnie rozwijającą się dziedziną, w której w najbliższych latach należy spodziewać się istotnych postępów w kilku obszarach.

Immunoterapia precyzyjna

Przełomowe badanie Tabar i wsp. z Alt a 1^[12] otwiera drogę do immunoterapii precyzyjnej – opartej na dokładnie zdefiniowanych molekularnie składnikach, pozbawionej zmienności międzyprodukcentowej tradycyjnych ekstraktów. Przyszłe kierunki badań nad AIT mogą obejmować: hipoalergiczne warianty Alt a 1 z zachowanymi epitopami T, ale modyfikowanymi epitopami B, peptydy pochodzące z epitopów T, konjugaty Alt a 1 z adiuwantami TLR oraz alternatywne drogi podania. Na obecnym etapie są to przede wszystkim kierunki badawcze; ich wpływ na długość protokołów, bezpieczeństwo i skuteczność wymaga potwierdzenia w badaniach klinicznych.

Dokładniejsza diagnostyka komponentowa

Rozwój paneli wieloalergenowych (ISAC, ALEX2, FABER) umożliwia coraz bardziej precyzyjne profilowanie uczuleń u pacjenta. W przypadku Alternaria przyszłość może obejmować szerszą implementację panelu Alt a 1 + Alt a 6 + Alt a 14 jako standardowego badania różnicującego uczulenie pierwotne od krzyżowego. Rozwój sztucznej inteligencji i algorytmów uczenia maszynowego do interpretacji paneli wieloalergenowych będzie prawdopodobnie kolejnym krokiem.

Nowe leki biologiczne

Obok już dostępnych leków biologicznych (omalizumab, mepolizumab, benralizumab, dupilumab, tezepelumab), w fazach badań klinicznych są liczne inne molekuły – przeciwciała przeciwko IL-33 (itepekimab), IL-13 (tralokinumab, w astmie po nieudanych wynikach fazy 3 nie został zarejestrowany), kombinacje różnych szlaków, nowe cele szlaku Th2. W perspektywie kolejnych lat wachlarz opcji terapeutycznych dla astmy ciężkiej może się rozszerzyć; nie wiadomo jednak, czy przełoży się to na odrębne, swoiste postępowanie dla SAFS.

Aerobiologia w erze zmian klimatu

Dalszy rozwój polskiej i europejskiej aerobiologii obejmuje integrację klasycznego monitoringu z nowymi technologiami – automatyczne analizatory zarodników (np. metodą holografii cyfrowej lub fluorescencji), oznaczanie molekularne (qPCR dla konkretnych gatunków), pomiary bioaerozoli submikronowych zawierających Alt a 1 oraz integracja danych aerobiologicznych z modelami meteorologicznymi i prognozami zanieczyszczenia powietrza. Polskie ośrodki – szczecińskie, krakowskie, lubelskie, warszawskie – są aktywnie zaangażowane w te kierunki badawcze.^{[13,14,38,39,41]}

Mykobiom i mikrobiomowe strategie terapeutyczne

Badania nad mykobiomem dróg oddechowych mogą w przyszłości pomóc w lepszym fenotypowaniu pacjentów z astmą i uczuleniem na grzyby. Koncepcje modyfikacji flory grzybowej pozostają jednak na etapie badań i nie powinny być obecnie przedstawiane jako gotowa lub bliska praktyce strategia terapeutyczna.

Rola polskich badaczy

Polscy badacze aktywnie przyczyniają się do postępu w alergologii Alternaria. W aerobiologii na pierwszym planie znajdują się prace zespołów ze Szczecina (A. Grinn-Gofroń, M. Puc), Krakowa (D. Myszkowska, D. Stępalska), Lublina (E. Weryszko-Chmielewska, K. Piotrowska), Warszawy (P. Rapiejko, A. Lipiec), Rzeszowa (I. Kasprzyk). W alergologii klinicznej i immunoterapii – zespół prof. P. Kuny (Łódź), zespół prof. B. Samolińskiego (Warszawa – ECAP, ARIA), zespoły ośrodków referencyjnych astmy ciężkiej we Wrocławiu, Krakowie, Poznaniu, Łodzi i innych miastach. Polska epidemiologia chorób alergicznych dzięki projektowi ECAP pozostaje ważnym punktem odniesienia dla regionu.^[15,16]

Podsumowanie. Kluczowe wnioski dla praktyki klinicznej

Alternaria alternata stanowi jeden z najistotniejszych klinicznie alergenów grzybowych w Polsce i Europie Środkowej. Jej zarodniki dominują w powietrzu atmosferycznym zwykle od lipca do września, z najwyższymi stężeniami najczęściej w lipcu i sierpniu. W wielu lokalizacjach sezonowo dochodzi do przekroczeń orientacyjnego progu 100 zarodników/m³, ale interpretacja ekspozycji musi uwzględniać region, rok, lokalne rolnictwo i metodykę pomiaru. Uczulenie na ten grzyb dotyczy kilku procent populacji ogólnej oraz istotnej części pacjentów z astmą; w astmie ciężkiej uczulenie na grzyby, w tym Alternaria, jest szczególnie ważne przy rozważaniu fenotypu SAFS.

Główny alergen Alternaria – Alt a 1 – jest unikatowym, występującym u grzybów pleśniowych z rzędów Pleosporales i Capnodiales, dimerycznym białkiem β-barrel. Jego rekombinowana wersja (ImmunoCAP m229) jest markerem uczulenia pierwotnego i ważnym narzędziem nowoczesnej diagnostyki komponentowej. Uczulenie na Alt a 1 koreluje z kliniczną istotnością ekspozycji i pomaga odróżnić pierwotne uczulenie na Alternaria od reaktywności krzyżowej wobec panalergenów grzybowych; jest też szczególnie przydatne przy kwalifikacji do immunoterapii alergenowej.

Klinicznie uczulenie na Alternaria manifestuje się przede wszystkim sezonowym alergicznym nieżytem nosa i spojówek oraz astmą oskrzelową. Może współistnieć z atopowym zapaleniem skóry, alergicznym grzybiczym zapaleniem zatok oraz – w wybranych przypadkach – ciężką astmą z uczuleniem na grzyby (SAFS). Historyczna obserwacja O’Hollarena i wsp. z 1991 roku oraz kolejne badania populacyjne i epidemiologiczne wskazują Alternaria jako ważny czynnik ryzyka ciężkiego przebiegu astmy i zaostrzeń.^[1,24,29,48] Astma burzowa – szczególnie dramatyczna forma zaostrzenia – jest najczęściej wiązana z fragmentacją pyłku roślin, zwłaszcza traw, ale w wybranych sytuacjach cząstki grzybowe i alergeny Alternaria mogą współuczestniczyć w obciążeniu aeroalergenowym.

Nowoczesne postępowanie u pacjenta uczulonego na Alternaria opiera się na starannym wywiadzie, sezonowej farmakoterapii zgodnej z wytycznymi ARIA i aktualnymi raportami GINA, diagnostyce molekularnej z wykorzystaniem rAlt a 1, immunoterapii alergenowej w wybranych przypadkach oraz – w ciężkiej astmie – terapiach biologicznych dobranych do fenotypu zapalenia i obowiązujących kryteriów kwalifikacji. Tezepelumab jest patofizjologicznie interesujący ze względu na blokowanie TSLP, ale nie jest leczeniem swoistym dla uczulenia na Alternaria ani dla SAFS.

W perspektywie zmian klimatu i rosnącej zmienności sezonów aerobiologicznych rola Alternaria w praktyce alergologicznej i pulmonologicznej prawdopodobnie będzie rosła. Polski wkład w tę dziedzinę – aerobiologia, epidemiologia (ECAP), badania immunoterapii (Kuna i wsp.) – pozostaje znaczący i powinien być kontynuowany. Lekarz praktyk powinien uwzględniać Alternaria jako istotny czynnik etiologiczny u pacjenta z sezonowymi objawami letnio-jesiennymi, a szczególnie u pacjentów z astmą ciężką, astmą o wyraźnej sezonowości lub astmą trudną do kontroli.

Dziesięć punktów dla praktyki

1. Alternaria alternata jest jednym z głównych alergenów grzybowych w polskim powietrzu atmosferycznym od lipca do września.
2. Próg 100 zarodników/m³ jest użyteczną wartością orientacyjną, ale objawy zależą od wrażliwości pacjenta, chorób współistniejących i lokalnych warunków ekspozycji.
3. Uczulenie dotyczy kilku procent populacji ogólnej oraz istotnej części chorych na astmę; w astmie ciężkiej należy szczególnie oceniać uczulenie na grzyby.
4. Uczulenie na Alternaria jest niezależnie związane z rozwojem i cięższym przebiegiem astmy w wielu badaniach epidemiologicznych.
5. Alt a 1 (rAlt a 1, ImmunoCAP m229) jest markerem uczulenia pierwotnego i ważnym badaniem pomocniczym przed AIT, ale kwalifikacja wymaga także zgodności z wywiadem klinicznym.
6. Sezonowy alergiczny nieżyt nosa i astma często wymagają zaplanowanego leczenia rozpoczętego z wyprzedzeniem sezonu.
7. SAFS to fenotyp astmy ciężkiej z uczuleniem na grzyby, który wymaga wykluczenia ABPA i indywidualizacji leczenia.
8. Immunoterapia alergenowa z Alternaria ma dane z badań randomizowanych, szczególnie dla SCIT, ale powinna być stosowana u starannie wybranych pacjentów z klinicznie istotnym uczuleniem pierwotnym.
9. W astmie ciężkiej dostępne są leki biologiczne; wybór zależy od fenotypu, biomarkerów, współchorobowości i kryteriów programu lekowego.
10. Zmiany klimatu i zmienność sezonów mogą zwiększać znaczenie monitoringu zarodników oraz edukacji pacjentów.

Bibliografia

Piśmiennictwo cytowane

1. O’Hollaren MT, Yunginger JW, Offord KP, et al. Exposure to an aeroallergen as a possible precipitating factor in respiratory arrest in young patients with asthma. N Engl J Med. 1991;324(6):359–363. PMID: 1987459; DOI: 10.1056/NEJM199102073240602.
2. Halonen M, Stern DA, Wright AL, Taussig LM, Martinez FD. Alternaria as a major allergen for asthma in children raised in a desert environment. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(4):1356–1361.
3. Denning DW, O’Driscoll BR, Hogaboam CM, Bowyer P, Niven RM. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence. Eur Respir J. 2006;27(3):615–626.
4. Denning DW, Pashley C, Hartl D, et al. Fungal allergy in asthma – state of the art and research needs. Clin Transl Allergy. 2014;4:14.
5. Bush RK, Prochnau JJ. Alternaria-induced asthma. J Allergy Clin Immunol. 2004;113(2):227–234.
6. Denning DW, Chakrabarti A. Pulmonary and sinus fungal diseases in non-immunocompromised patients. Lancet Infect Dis. 2017;17(11):e357–e366.
7. Agbetile J, Bourne M, Fairs A, et al. Effectiveness of voriconazole in the treatment of Aspergillus fumigatus-associated asthma (EVITA3 study). J Allergy Clin Immunol. 2014;134(1):33–39.
8. Denning DW, O’Driscoll BR, Powell G, et al. Randomized controlled trial of oral antifungal treatment for severe asthma with fungal sensitization: The Fungal Asthma Sensitization Trial (FAST) study. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(1):11–18. PMID: 18948425.
9. Lizaso MT, Tabar AI, García BE, et al. Double-blind, placebo-controlled Alternaria alternata immunotherapy: in vivo and in vitro parameters. Pediatr Allergy Immunol. 2008;19(1):76–81.
10. Kuna P, Kaczmarek J, Kupczyk M. Efficacy and safety of immunotherapy for allergies to Alternaria alternata in children. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(2):502–508.e1–6. PMID: 21281874; DOI: 10.1016/j.jaci.2010.11.036.
11. Prieto L, Palacios R, Aldana D, et al. Effect of allergen-specific immunotherapy with purified Alt a 1 on AMP responsiveness, exhaled nitric oxide and exhaled breath condensate pH: a randomized double blind study. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010;6(1):27.
12. Tabar AI, Prieto L, Alba P, et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled trial of allergen-specific immunotherapy with the major allergen Alt a 1. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(1):216–223.e3. PMID: 30879998.
13. Grinn-Gofroń A, Strzelczak A, Wolski T. The relationships between air pollutants, meteorological parameters and concentration of airborne fungal spores. Environ Pollut. 2011;159(2):602–608.
14. Grinn-Gofroń A, Bosiacka B. Effects of meteorological factors on the composition of selected fungal spores in the air. Aerobiologia. 2015;31:63–72.
15. Samoliński B, Sybilski AJ, Raciborski F, et al. Prevalence of rhinitis in Polish population according to the ECAP (Epidemiology of Allergic Disorders in Poland) study. Otolaryngol Pol. 2009;63(4):324–330.
16. Samoliński B, Raciborski F, Lipiec A, et al. Epidemiologia chorób alergicznych w Polsce (ECAP). Alerg Astma Immunol. 2014;19(2):111–116.
17. Achatz G, Oberkofler H, Lechenauer E, et al. Molecular cloning of major and minor allergens of Alternaria alternata and Cladosporium herbarum. Mol Immunol. 1995;32(3):213–227.
18. Chruszcz M, Chapman MD, Osinski T, et al. Alternaria alternata allergen Alt a 1: a unique β-barrel protein dimer found exclusively in fungi. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(1):241–247.e9.
19. Asturias JA, Ibarrola I, Ferrer A, et al. Diagnosis of Alternaria alternata sensitization with natural and recombinant Alt a 1 allergens. J Allergy Clin Immunol. 2005;115(6):1210–1217.
20. Twaroch TE, Arcalís E, Sterflinger K, Stöger E, Swoboda I, Valenta R. Predominant localization of the major Alternaria allergen Alt a 1 in the cell wall of airborne spores. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(4):1148–1149.
21. Kustrzeba-Wójcicka I, Siwak E, Terlecki G, Wolańczyk-Mędrala A, Mędrala W. Alternaria alternata and its allergens: a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol. 2014;47(3):354–365.
22. Gabriel MF, Postigo I, Tomaz CT, Martínez J. Alternaria alternata allergens: Markers of exposure, phylogeny and risk of fungi-induced respiratory allergy. Environ Int. 2016;89–90:71–80.
23. Kespohl S, Maryska S, Bünger J, Hagemeyer O, Jakob T, Joest M, et al. How to diagnose mould allergy? Comparison of skin prick tests with specific IgE results. Clin Exp Allergy. 2016;46(7):981–991.
24. Neukirch C, Henry C, Leynaert B, Liard R, Bousquet J, Neukirch F. Is sensitization to Alternaria alternata a risk factor for severe asthma? A population-based study. J Allergy Clin Immunol. 1999;103(4):709–711.
25. Downs SH, Mitakakis TZ, Marks GB, et al. Clinical importance of Alternaria exposure in children. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(3):455–459.
26. Pulimood TB, Corden JM, Bryden C, Sharples L, Nasser SM. Epidemic asthma and the role of the fungal mold Alternaria alternata. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(3):610–617.
27. Andersson M, Downs S, Mitakakis T, Leuppi J, Marks G. Natural exposure to Alternaria spores induces allergic rhinitis symptoms in sensitized children. Pediatr Allergy Immunol. 2003;14(2):100–105.
28. Feo Brito F, Alonso AM, Carnés J, et al. Correlation between Alt a 1 levels and clinical symptoms in Alternaria alternata-monosensitized patients. J Investig Allergol Clin Immunol. 2012;22(3):154–159.
29. Zureik M, Neukirch C, Leynaert B, Liard R, Bousquet J, Neukirch F. Sensitisation to airborne moulds and severity of asthma: cross sectional study from European Community respiratory health survey. BMJ. 2002;325(7361):411.
30. Bousquet J, Heinzerling L, Bachert C, et al. Practical guide to skin prick tests in allergy to aeroallergens. Allergy. 2012;67(1):18–24.
31. Pfaar O, Demoly P, Gerth van Wijk R, et al. Recommendations for the standardization of clinical outcomes used in allergen immunotherapy trials for allergic rhinoconjunctivitis. Allergy. 2014;69(7):854–867.
32. Roberts G, Pfaar O, Akdis CA, et al. EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy: Allergic rhinoconjunctivitis. Allergy. 2018;73(4):765–798.
33. Agache I, Akdis CA, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines – Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76(1):14–44.
34. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2025 update). GINA Report, 2025.
35. Bousquet J, Schünemann HJ, Togias A, et al. Next-generation Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) guidelines for allergic rhinitis based on Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) and real-world evidence. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(1):70–80.e3.
36. Matricardi PM, Kleine-Tebbe J, Hoffmann HJ, et al. EAACI Molecular Allergology User’s Guide. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27 Suppl 23:1–250.
37. Tarlo SM, Lemiere C. Occupational asthma. N Engl J Med. 2014;370(7):640–649.
38. Weryszko-Chmielewska E, Piotrowska-Weryszko K, Kalinovych N, Sulborska A, Dąbrowska A. Airborne Alternaria and Cladosporium spore concentrations in central Poland. Acta Agrobot. 2020;73(1):7312.
39. Kasprzyk I, Rodinkova V, Šaulienė I, Ritenberga O, Grinn-Gofroń A, Kluska K, et al. Air pollution by allergenic spores of the genus Alternaria in the air of central and eastern Europe. Environ Sci Pollut Res Int. 2015;22(12):9260–9274. PMID: 25592912.
40. Stępalska D, Myszkowska D, Wołek J, Piotrowicz K, Obtułowicz K. The influence of meteorological factors and airborne fungal spores on pollen concentrations in Cracow, Poland. Grana. 2008;47(1):49–60.
41. Piotrowska-Weryszko K, Weryszko-Chmielewska E. Meteorological factors affecting the concentrations of Alternaria spores in Lublin. Acta Agrobot. 2014;67(4):73–80.
42. Twaroch TE, Curin M, Valenta R, Swoboda I. Mold allergens in respiratory allergy: from structure to therapy. Allergy Asthma Immunol Res. 2015;7(3):205–220.
43. Bush RK, Yunginger JW. Standardization of fungal allergens. Clin Rev Allergy. 1987;5(1):3–21.
44. Postigo I, Gutiérrez-Rodríguez A, Fernández J, Guisantes JA, Suñén E, Martínez J. Diagnostic value of Alt a 1, fungal enolase and manganese-dependent superoxide dismutase in the component-resolved diagnosis of allergy to Pleosporaceae. Clin Exp Allergy. 2011;41(3):443–451.
45. Tham R, Vicendese D, Dharmage SC, et al. Associations between outdoor fungal spores and childhood and adolescent asthma hospitalizations. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(4):1140–1147.e4.
46. Targonski PV, Persky VW, Ramekrishnan V. Effect of environmental molds on risk of death from asthma during the pollen season. J Allergy Clin Immunol. 1995;95(5 Pt 1):955–961.
47. D’Amato G, Vitale C, D’Amato M, et al. Thunderstorm-related asthma: what happens and why. Clin Exp Allergy. 2016;46(3):390–396.
48. Black PN, Udy AA, Brodie SM. Sensitivity to fungal allergens is a risk factor for life-threatening asthma. Allergy. 2000;55(5):501–504.
49. Ezeh PC, Xu H, Wang SC, et al. Aeroallergens, allergic disease, and climate change: impacts and adaptation. Geohealth. 2023;7(4):e2023GH000816.

Źródła instytucjonalne i techniczne cytowane w tekście

Poniższe pozycje pełnią funkcję źródeł uzupełniających dla nomenklatury, diagnostyki komponentowej i kryteriów refundacyjnych. Daty dostępu podano przy pozycjach internetowych.

1. WHO/IUIS Allergen Nomenclature Sub-Committee. Official Allergen Database – oficjalna baza systematycznej nomenklatury alergenów zatwierdzona przez WHO/IUIS, obejmująca m.in. komponenty Alternaria alternata. Dostępne: www.allergen.org. Dostęp: 25.04.2026.
2. Ministerstwo Zdrowia. Programy lekowe – treść programów jako załączniki do obwieszczeń refundacyjnych; w tym program leczenia chorych z ciężką postacią astmy. Dostępne: www.gov.pl/web/zdrowie/programy-lekowe. Dostęp: 25.04.2026.
3. American Thoracic Society (ATS) / European Respiratory Society (ERS). International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343–373.
4. Thermo Fisher Scientific/Phadia. ImmunoCAP Allergen Encyclopedia: m6 – Alternaria alternata extract oraz m229 – rAlt a 1, Alternaria alternata allergen component; karty techniczne i kliniczne producenta. Dostęp: 25.04.2026.