Zażywam modulatory CFTR. Czy mogę zrezygnować z części dotychczasowego leczenia? Obawy i fakty

Wprowadzenie wysoce skutecznych modulatorów CFTR – przede wszystkim preparatu Kaftrio (eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor) – fundamentalnie zmieniło przebieg mukowiscydozy. Wielu pacjentów po raz pierwszy w życiu oddycha swobodnie, przybiera na wadze, a ich spirometria pokazuje wartości zbliżone do normy. Naturalnie pojawia się pytanie: skoro czuję się tak dobrze, to czy naprawdę muszę dalej robić inhalacje, łykać enzymy i codziennie wykonywać fizjoterapię? Niniejszy artykuł przedstawia aktualny stan wiedzy naukowej – co mówią badania kliniczne, jakie stanowiska zajmują międzynarodowe towarzystwa ekspertów i gdzie wciąż brakuje odpowiedzi.

Uwaga: Artykuł ma charakter edukacyjny i nie zastępuje indywidualnej konsultacji z zespołem leczącym. Każda zmiana w terapii powinna być omówiona z Twoim ośrodkiem CF.

Wprowadzenie: nowa era, stare pytania

Osoba żyjąca z mukowiscydozą przed erą modulatorów CFTR spędzała średnio dwie do trzech godzin dziennie na czynnościach leczniczych – nebulizacjach, fizjoterapii oddechowej, połykaniu enzymów i witamin, a często także na podawaniu antybiotyków wziewnych czy insuliny [1]. Schemat obejmował zazwyczaj siedem lub więcej leków, a w ciągu roku do tego dochodziło przeciętnie trzynaście dni hospitalizacji [1]. To leczenie, choć ratujące życie, stanowiło ogromne obciążenie – nie tylko fizyczne, ale też psychiczne i społeczne.

Pojawienie się wysoce skutecznych terapii modulatorowych (ang. highly effective modulator therapy, HEMT), a zwłaszcza terapii potrójnej eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor (w Europie Kaftrio, w USA Trikafta), zmieniło ten obraz w sposób bezprecedensowy. Pacjenci, którzy przez lata walczyli z postępującą niewydolnością oddechową, nagle doświadczyli dramatycznej poprawy czynności płuc, zmniejszenia produkcji wydzieliny, przyrostu masy ciała i zdecydowanego polepszenia jakości życia [2]. W naturalny sposób pojawiło się pytanie, które pada dziś w gabinetach lekarskich na całym świecie: „Skoro czuję się tak dobrze, czy mogę zrezygnować z części dotychczasowego leczenia?”.

Pytanie to jest niezwykle ważne i uzasadnione. Zmniejszenie obciążenia leczeniem (ang. treatment burden) zostało wskazane jako priorytet badawczy numer jeden przez pacjentów, ich rodziny i personel medyczny w sondażu James Lind Alliance jeszcze w 2017 roku [3]. Jednocześnie jest to pytanie, na które odpowiedź musi być oparta na solidnych dowodach naukowych – bo konsekwencje pochopnej decyzji mogą być nieodwracalne.

Równocześnie jest to temat, który budzi silne emocje – zarówno wśród pacjentów, jak i wśród lekarzy. Pacjenci czują frustrację: „Czuję się zdrowy, a muszę tracić godziny na leczenie, którego sensowności nie widzę”. Lekarze z kolei obawiają się: „A co, jeśli za rok okaże się, że odstawienie nebulizacji przyspieszyło progresję choroby?”. W tle słychać też głos rodziców dzieci z CF, dla których każda zmiana w leczeniu dziecka wiąże się z lękiem i poczuciem odpowiedzialności, którego ciężar trudno przecenić.

Warto przy tym pamiętać, że obciążenie leczeniem w CF nie jest tylko kwestią czasu poświęconego na procedury. Systematyczny przegląd z 2024 roku opisuje jego wielowymiarowość – to także koszty finansowe (np. zakup nebulizatorów, dojazdy do ośrodka), koszty społeczne (rezygnacja z pracy, izolacja), koszty psychiczne (przewlekły stres, poczucie odmienności od rówieśników) i koszty relacyjne (wpływ na partnerów, rodzeństwo) [1]. Jakościowe badanie QUEST, przeprowadzone wśród 114 uczestników badania SIMPLIFY, ujawniło, że 67% pacjentów odczuło zmniejszenie obciążenia leczeniem po rozpoczęciu terapii ETI, ale 30% zgłaszało nowe lub utrzymujące się obciążenia – w tym niepokojący przyrost masy ciała, zmiany nastroju i lęk o bezpieczeństwo długoterminowe [56].

W niniejszym artykule przeanalizujemy – terapia po terapii – aktualny stan wiedzy na temat bezpieczeństwa redukcji lub odstawienia poszczególnych elementów leczenia u pacjentów przyjmujących modulatory CFTR. Odniesiemy się do kluczowych badań klinicznych (SIMPLIFY, CF-STORM, PROMISE), stanowisk międzynarodowych towarzystw naukowych (CFF, ECFS, CF Trust) oraz realnych danych o tym, jak pacjenci już teraz modyfikują swoje leczenie – często bez wiedzy zespołu leczącego. Naszym celem jest dostarczenie rzetelnej, wyważonej informacji, która pomoże Ci podjąć świadomą rozmowę z Twoim zespołem CF – nie zaś zachęcenie do samodzielnych zmian w leczeniu.

Modulatory CFTR – krótkie przypomnienie

Zanim przejdziemy do meritum, warto pokrótce przypomnieć, czym są modulatory CFTR i jak działają. Białko CFTR (ang. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) jest kanałem chlorkowym, którego prawidłowe działanie warunkuje odpowiednie nawodnienie wydzieliny w płucach, trzustce, przewodzie pokarmowym i innych narządach. Mutacje genu CFTR powodują, że białko to jest albo nieobecne, albo nieprawidłowo zbudowane, albo zbyt szybko degradowane – a gęsta, lepka wydzielina prowadzi do postępującego uszkodzenia narządów.

Modulatory CFTR działają na poziomie molekularnym – pomagają wadliwemu białku prawidłowo się złożyć (korektory) lub zwiększają aktywność kanału, który już dotarł na powierzchnię komórki (potencjatory). Dostępne preparaty to iwakaftor (Kalydeco, potencjator), lumakaftor/iwakaftor (Orkambi, korektor + potencjator), tezakaftor/iwakaftor (Symkevi) oraz najskuteczniejszy eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor (Kaftrio/Trikafta, podwójny korektor + potencjator) [2].

Preparat Kaftrio/Trikafta jest przeznaczony dla pacjentów z co najmniej jedną mutacją F508del – a to aż ok. 85–90% populacji CF w Polsce. Lek ten przywraca funkcję białka CFTR do około 50–60% normy, co klinicznie przekłada się na średni wzrost FEV₁ o 10–14 punktów procentowych, istotne zmniejszenie częstości zaostrzeń płucnych i poprawę stanu odżywienia [2].

Aby lepiej zrozumieć kontekst – przed erą modulatorów mediana przeżycia w mukowiscydozie wynosiła około 40 lat. Według najnowszych danych CFF Patient Registry z 2024 roku, mediana przewidywanego przeżycia dla dzieci urodzonych w latach 2020–2024 wynosi już 65 lat [6]. To rewolucyjna zmiana, która przekształca CF z choroby śmiertelnej w młodym wieku dorosłym w chorobę przewlekłą, z którą pacjenci będą żyć przez dekady. A to z kolei sprawia, że pytanie o jakość życia i obciążenie leczeniem staje się jeszcze bardziej palące – bo perspektywa wieloletniej terapii nabiera zupełnie innego wymiaru.

Wyraźnym wskaźnikiem skuteczności modulatorów jest też dramatyczny spadek liczby przeszczepień płuc – w USA średnia roczna spadła z 243 (lata 2009–2019) do zaledwie 57 w latach 2021–2023 [6]. Odsetek pacjentów z przewlekłym zakażeniem Pseudomonas aeruginosa – przez dekady zmorą CF – spadł do 23%, a MRSA do 13% [6].

Kluczowe jest jednak zrozumienie, że modulatory nie naprawiają uszkodzeń, które już powstały. Rozstrzenie oskrzeli, zwłóknienie, niewydolność trzustki, cukrzyca CF – to zmiany strukturalne, które w dużej mierze są nieodwracalne, szczególnie u dorosłych. Dlatego pytanie o odstawianie terapii towarzyszących nie ma jednej, uniwersalnej odpowiedzi – zależy od indywidualnego stanu narządowego każdego pacjenta.

Warto też podkreślić, czym modulatory CFTR nie są: nie są lekiem przyczynowym w sensie genowym (nie naprawiają samego DNA), nie działają u ok. 7–10% pacjentów z rzadkimi mutacjami niekwalifikującymi się do żadnego modulatora [6] i wymagają przyjmowania do końca życia – przerwanie terapii modulatorowej prowadzi do szybkiego pogorszenia stanu klinicznego, często w ciągu kilku tygodni. Jak trafnie ujęli to Mingora i Flume: „Chociaż modulatory CFTR zmniejszają powikłania CF, nie są leczeniem przyczynowym, więc przewidujemy, że ryzyko powikłań płucnych pozostanie u osób z zaawansowanymi stadiami choroby płuc” [57].

Co mówią towarzystwa naukowe?

Odpowiedź jest dość zaskakująca: żadne duże towarzystwo CF nie wydało dotąd formalnych wytycznych rekomendujących konkretny algorytm odstawiania terapii towarzyszących u pacjentów na modulatorach CFTR – i to mimo kilku lat od upowszechnienia preparatu Kaftrio.

Cystic Fibrosis Foundation (CFF, USA) opublikowała w 2018 roku wytyczne dotyczące stosowania modulatorów CFTR [4], ale powstały one jeszcze przed zatwierdzeniem terapii potrójnej. W 2024 roku CFF opublikowała dokument dotyczący reorganizacji modelu opieki nad pacjentami na modulatorach [5], jednak jak wyraźnie zaznaczono w treści dokumentu: wytyczne „nie odnoszą się do tego, kiedy rozpoczynać lub kończyć leczenie, w tym modulatory czy oczyszczanie dróg oddechowych” [5]. W podsumowaniu rocznym za 2024 rok odnotowano jedynie, że klinicyści mogą rozważyć wspólne podejmowanie decyzji o odstawieniu dornazy alfa lub hipertonicznego roztworu soli u odpowiednich pacjentów [6] – to jednak wyłącznie sugestia kliniczna, a nie formalna rekomendacja.

European Cystic Fibrosis Society (ECFS) przyjęło ostrożne stanowisko. W standardach opieki dotyczących terapii celowanej wariantowo z 2023 roku, opracowanych metodą Delphi, zapisano, że pacjenci na modulatorach „mogą potrzebować dostosowania i optymalizacji technik oczyszczania dróg oddechowych” we współpracy z fizjoterapeutą, zaś leczenie cukrzycy CF „powinno być zrewidowane i dostosowane indywidualnie” [7]. W kolejnym dokumencie standardów z 2024 roku ECFS odnotowało wyniki badania SIMPLIFY, ale zastrzegło: „Dane z SIMPLIFY dają krótkoterminowe uspokojenie, ale potrzebne są dalsze dane do oceny wpływu odstawienia terapii na wyniki długoterminowe. Terapie mukoaktywne (…) powinny pozostać dostępne dla osób z CF na ETI” [8].

CF Trust (Wielka Brytania) nie opublikowało specyficznych wytycznych, ale aktywnie wspiera badanie CF-STORM i udostępnia dane UK CF Registry dla projektów badawczych nad redukcją leczenia [9].

Polskie Towarzystwo Mukowiscydozy (PTM) nie wydało własnych wytycznych dotyczących deprescribingu (zaplanowanego odstawiania leków). W 2024 roku opublikowało polskie tłumaczenie standardów ECFS [10] i odnosi się do nich jako obowiązujących w polskiej praktyce klinicznej.

Brak formalnych wytycznych nie oznacza braku refleksji – oznacza, że eksperci uznali dotychczasowe dowody za niewystarczające do sformułowania kategorycznych rekomendacji. To stanowisko jest jednocześnie odpowiedzialne i frustrujące dla pacjentów, którzy potrzebują jasnych odpowiedzi. Dlatego tak ważne są badania kliniczne, do których teraz przejdziemy.

Badanie SIMPLIFY – kamień milowy

Badanie SIMPLIFY to pierwsze i jak dotąd jedyne zakończone randomizowane badanie kliniczne (RCT), które bezpośrednio testowało bezpieczeństwo odstawienia leków wziewnych u pacjentów przyjmujących Kaftrio/Trikaftę. Jego wyniki, opublikowane w prestiżowym Lancet Respiratory Medicine w 2023 roku, są prawdziwym fundamentem dzisiejszej dyskusji o upraszczaniu leczenia mukowiscydozy [11].

Jak wyglądało badanie? W ramach jednego protokołu badawczego przeprowadzono jednocześnie dwa równoległe badania typu non-inferiority (mające na celu wykazanie, że odstawienie leku „nie jest gorsze” niż jego dalsza kontynuacja) – jedno dla hipertonicznego roztworu soli (HTS), a drugie dla dornazy alfa (DA, Pulmozyme). W projekcie uczestniczyło 80 ośrodków w USA, a badanie było finansowane ze środków Cystic Fibrosis Foundation [11, 12].

Kto mógł wziąć udział? Do badania kwalifikowano osoby od 12. roku życia, przyjmujące Kaftrio/Trikaftę przez co najmniej 90 dni, z wartością FEV₁ wynoszącą co najmniej 70% (dla grupy wiekowej 12–17 lat) lub 60% (dla pacjentów dorosłych). W praktyce średnie FEV₁ wszystkich uczestników wynosiło aż 96,9% – były to zatem osoby w bardzo dobrej kondycji oddechowej [11].

Co dokładnie mierzono? Uczestnicy badania byli losowo przydzielani do grupy odstawiającej dany lek lub do grupy kontynuującej jego przyjmowanie przez równe 6 tygodni. Głównym punktem końcowym badania była zmiana parametru FEV₁ – margines dopuszczalnej niższości (non-inferiority) ustalono na równe −3 punkty procentowe [11, 12].

• Wyniki dla hipertonicznego roztworu soli (HTS): W ramieniu HTS zrandomizowano 370 osób (184 w grupie odstawiającej, 186 w grupie kontynuującej). Różnica w zmianie FEV₁ między oboma grupami wyniosła zaledwie −0,32 punktu procentowego (przedział ufności 95%: od −1,25 do 0,60), co w pełni i jednoznacznie spełniło kryterium non-inferiority. Innymi słowy, odstawienie HTS na 6 tygodni nie pogorszyło czynności płuc u badanych pacjentów [11].
• Wyniki dla dornazy alfa (DA): W ramieniu dotyczącym dornazy alfa zrandomizowano 477 osób (240 w grupie odstawiającej, 237 w grupie kontynuującej). Tutaj uzyskany wynik był jeszcze bardziej wymowny: różnica w pojemności płuc wyniosła +0,35 punktu procentowego na wyraźną korzyść grupy odstawiającej lek – choć z naukowego punktu widzenia różnica ta nie była istotna statystycznie. Kryterium non-inferiority zostało tu jednak wykazane z bardzo dużym marginesem bezpieczeństwa [11].

Subbadanie dotyczące klirensu śluzowo-rzęskowego (SIMPLIFY-MCC): W uzupełniającym subbadaniu, z wykorzystaniem specjalistycznej scyntygrafii perfuzyjnej, oceniano wpływ odstawienia leków na tzw. klirens śluzowo-rzęskowy (MCC) – czyli naturalną zdolność płuc do usuwania zalegającej wydzieliny [13]. Badacze wykazali, że odstawienie HTS nie wpłynęło na MCC w żaden sposób. Co jednak zaskakujące, odstawienie dornazy alfa wiązało się wręcz z poprawą klirensu śluzowo-rzęskowego – odnotowano tu wzrost o 6,1% w ujęciu bezwzględnym, co stanowiło aż 41% wzrostu względnego [13]. Wynik ten wyraźnie sugeruje, że w warunkach fizjologicznie przywróconej przez leki (Kaftrio) funkcji białka CFTR, dornaza alfa może paradoksalnie zaburzać naturalne mechanizmy oczyszczania dróg oddechowych.

Co działo się po zakończeniu badania? Zespół odpowiedzialny za SIMPLIFY sprawdził również, jak uczestnicy postępowali 24 tygodnie po zakończeniu formalnej obserwacji klinicznej [14]. Okazało się, że 35,6% pacjentów z ramienia dornazy alfa i 24,6% pacjentów z ramienia HTS już nigdy nie wróciło do odstawionego wcześniej leku. Co więcej, sam fakt wylosowania (randomizacji) do grupy odstawiającej dany preparat, zwiększał szansę na jego późniejsze, przewlekłe niestosowanie (w przypadku dornazy) aż 8,7-krotnie [14]. Fakt ten dobitnie pokazuje, że sam udział w badaniu dał wielu pacjentom swego rodzaju psychologiczne „pozwolenie” na podjęcie ostatecznej decyzji, którą rozważali już od dawna.

Ograniczenia badania SIMPLIFY – i dlaczego są tak istotne:

• Badanie trwało jedynie 6 tygodni – to stanowczo zbyt krótki czas, aby móc w pełni ocenić rzeczywisty wpływ odstawienia leków na liczbę zaostrzeń płucnych czy ostateczny postęp samej choroby.
• Uczestnikami byli wyłącznie pacjenci z bardzo dobrą czynnością płuc (średnie FEV₁ wynosiło ok. 97%), co w praktyce oznacza, że uzyskanych tu wyników nie można wprost przenosić na osoby z zaawansowanym stadium mukowiscydozy.
• Schemat całego badania był otwarty (sami uczestnicy doskonale wiedzieli, w której grupie się znajdują, co mogło wpływać na ich odczucia).
• Wreszcie, pacjenci biorący udział w tym projekcie nieprzerwanie kontynuowali fizjoterapię oddechową i inne zalecone terapie – badacze testowali bowiem wyłącznie odstawienie tylko jednego leku wziewnego naraz [11, 15].

Jak celnie podkreśla dr Bradley Quon z University of British Columbia w swoim komentarzu redakcyjnym, opublikowanym w Annals of the American Thoracic Society, przenoszenie rewelacyjnych wyników SIMPLIFY na populacje pacjentów z niższym wynikiem FEV₁ wymaga ogromnej ostrożności [15]. Warto odnotować, że w badaniu zaplanowano co prawda subbadanie dla pacjentów z wartością FEV₁ na poziomie 40–59%, jednak ostatecznie udało się do niego zrekrutować zaledwie 23 z zaplanowanych pierwotnie 120 uczestników. Jest to liczba zdecydowanie zbyt mała, aby można było na jej podstawie wyciągnąć jakiekolwiek wiarygodne wnioski [15]. Stanowi to obecnie fundamentalną lukę w naszej wiedzy: pacjenci z umiarkowaną oraz ciężką chorobą płuc – czyli dokładnie ci, u których decyzja o odstawieniu jest bezwzględnie najtrudniejsza do podjęcia – są właśnie tą grupą, o której wiemy dziś najmniej.

Istnieje też bardzo subtelny, ale niezwykle ważny punkt metodologiczny. Badanie typu non-inferiority z założonym marginesem −3 punktów procentowych dla parametru FEV₁ mierzy w istocie jedynie to, czy średnia zmiana w danej grupie odstawiającej lek nie jest gorsza niż w grupie kontynuującej terapię o wartość wyższą niż rzeczone 3 punkty. Absolutnie nie oznacza to jednak, że żaden, pojedynczy pacjent nie pogorszył się bezpośrednio po odstawieniu leku – po prostu ogólna, duża statystyka grupowa może bardzo łatwo maskować pojedyncze przypadki istotnego pogorszenia stanu zdrowia. To właśnie z tego powodu tak ważne jest ścisłe monitorowanie indywidualnej odpowiedzi każdego chorego po dokonaniu jakiejkolwiek zmiany w schemacie leczenia.

Pomimo wszystkich wymienionych ograniczeń, projekt SIMPLIFY bezsprzecznie pozostaje kamieniem milowym w historii medycyny. Po raz pierwszy udało się udowodnić w obiektywnym, randomizowanym badaniu klinicznym, że u starannie wyselekcjonowanych pacjentów przyjmujących modulatory, krótkoterminowe odstawienie nebulizacji mukoaktywnych wcale nie powoduje klinicznie istotnego pogorszenia czynności płuc. Sukces ten stworzył wreszcie twardą, naukową podstawę do podjęcia realnych rozmów o ułatwieniu życia, które to rozmowy pacjenci i ich lekarze prowadzili nieoficjalnie już od lat [11].

Badanie CF-STORM – odpowiedzi na dłuższą metę

Wyraźne ograniczenia badania SIMPLIFY – w tym głównie jego bardzo krótki czas obserwacji oraz wyjątkowo wąska populacja pacjentów – usilnie próbuje obecnie nadrobić nowe, brytyjskie badanie CF-STORM (Streamlining Treatment Or Reducing Medication). Jest to dziś prawdopodobnie najważniejsze z trwających badań klinicznych, w pełni poświęcone zagadnieniu bezpiecznej deeskalacji terapii (zaplanowanemu odstawianiu leków) w przebiegu mukowiscydozy [9, 16].

CF-STORM to wysoce zorganizowane, randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie typu non-inferiority, które jest aktywnie prowadzone we współpracy z wielkim brytyjskim rejestrem mukowiscydozy (UK CF Registry). Imponujące finansowanie dla tego przedsięwzięcia, w kwocie aż 1,5 miliona funtów, zapewnił brytyjski instytut NIHR (National Institute for Health and Care Research) wraz ze wsparciem fundacji Cystic Fibrosis Trust [16, 17]. Głównymi badaczami stojącymi na czele tego projektu są szanowany profesor Kevin Southern z University of Liverpool oraz doktor Gwyneth Davies, reprezentująca uczelnię UCL Great Ormond Street Institute of Child Health [16].

Kluczowe różnice w bezpośrednim porównaniu z badaniem SIMPLIFY: Badanie CF-STORM obserwuje pacjentów przez pełne i równe 12 miesięcy (jest to czas sześciokrotnie dłuższy niż wynosiła obserwacja w SIMPLIFY). Po drugie, włącza ono do udziału dzieci począwszy już od 6. roku życia (a nie dopiero od lat 12). Po trzecie, i co w tym zestawieniu najważniejsze – badacze przyjmują tu pacjentów z wynikiem FEV₁ już od wartości 40% wzwyż. Oznacza to, że projekt CF-STORM wreszcie obejmuje w swoich statystykach także osoby zmagające się z umiarkowaną oraz umiarkowanie ciężką chorobą płuc [16, 17]. Łącznie w ramach tego programu zrekrutowano już 591 pełnoprawnych uczestników pochodzących z ośrodków klinicznych zlokalizowanych w całej Anglii oraz Irlandii Północnej [16].

W omawianym badaniu pacjenci są losowo przydzielani albo do ramienia zakładającego odstawienie, albo do kontynuacji swoich dotychczasowych, nebulizowanych terapii mukoaktywnych – konkretnie dornazy alfa, hipertonicznego roztworu soli (HTS), bądź też obu tych leków jednocześnie. Nadrzędnym punktem końcowym jest oczywiście dokładna zmiana pojemności płuc (FEV₁) obserwowana w ciągu pełnego roku, ale w takcie wizyt sumiennie zbierane są również obszerne dane informujące o ewentualnych zaostrzeniach płucnych, odbytych hospitalizacjach, stosowaniu dodatkowych antybiotyków, zmianach w subiektywnej jakości życia, a także realnych kosztach z tym związanych [16, 17].

Wstępne, bardzo oczekiwane wyniki z tego badania zostały zaprezentowane podczas konferencji NACFC (North American Cystic Fibrosis Conference), która odbyła się w październiku 2025 roku, i z miejsca wzbudziły ogromne zainteresowanie całego środowiska medycznego [18]. Oficjalny komunikat wydany przez fundację Cystic Fibrosis Trust podsumował je w tak optymistyczny sposób: „Średnio osoby, które całkowicie odstawiły nebulizowane terapie mukoaktywne, w ogóle nie doświadczyły spadku parametru FEV₁ w ciągu obserwowanych 12 miesięcy” [18]. Wynik ten, z naukowego punktu widzenia, dotyczył w równej mierze zarówno dzieci, jak i starszych, dorosłych pacjentów, a także tych osób, które posiadały zgoła odmienny poziom wyjściowej czynności swoich płuc [18].

Stanowi to ogromnie ważną informację dla całego świata medycznego, ponieważ po raz pierwszy dysponujemy tak twardymi, średnioterminowymi danymi statystycznymi pochodzącymi z rygorystycznego badania randomizowanego, które obejmowało w swoim zasięgu również pacjentów charakteryzujących się znacznie niższym FEV₁. Pełna publikacja tego projektu, obfitująca w niezwykle szczegółową analizę wpływu na zaostrzenia, poprawę jakości życia pacjentów, a także na wydajność ekonomiczną systemów ochrony zdrowia, jest spodziewana już w połowie 2026 roku [18]. Zapewne stanie się ona jednym z najważniejszych i najczęściej cytowanych artykułów pulmonologicznych publikowanych w całym tym roku.

Porównanie SIMPLIFY i CF-STORM – dlaczego badanie CF-STORM jest tak istotne: Niewątpliwe różnice między tymi dwoma projektami najlepiej uwidacznia ich bezpośrednie zestawienie w kontekście najważniejszych parametrów klinicznych. Podczas gdy SIMPLIFY obserwowało swoich pacjentów przez zaledwie 6 tygodni, badanie CF-STORM dumnie prowadzi pełną obserwację przez okrągłe 12 miesięcy. Startowy próg wiekowy w SIMPLIFY ustalono sztywno na 12 lat, natomiast brytyjski projekt CF-STORM odważnie włącza małe dzieci poczynając już od 6. roku życia. Z kolei minimalne dopuszczalne FEV₁ wymagane w badaniu SIMPLIFY wynosiło od 60% do 70% (w zależności od wieku chorego), a CF-STORM bez problemu akceptuje pacjentów z wynikiem FEV₁ już od 40% – chętnie obejmując tym samym swym ramieniem również osoby z istotnie upośledzoną czynnością oddechową płuc. Co równie istotne, SIMPLIFY testowało zaledwie odstawienie tylko jednego leku naraz (osobno HTS lub osobno dornazy), tymczasem nowszy CF-STORM elastycznie pozwala na odstawienie zarówno jednego z nich, jak i obu tych leków dokładnie w tym samym czasie. Na sam koniec warto odnotować, że podczas gdy eksperyment SIMPLIFY był prowadzony w wyselekcjonowanych 80 ośrodkach w USA, projekt CF-STORM dumnie operuje w wielu ośrodkach brytyjskich, dodatkowo z bezpośrednim wykorzystaniem krajowego rejestru UK CF Registry do zbierania wyników leczenia. Czyni to nowsze badanie bezsprzecznie bardziej pragmatycznym i zdecydowanie bliższym warunkom występującym w rzeczywistej, codziennej praktyce klinicznej [11, 16, 17, 18].

Ta ostatnia, wymieniona różnica jest warta najdobitniejszego podkreślenia. Zespół CF-STORM z premedytacją wykorzystuje bowiem całą infrastrukturę brytyjskiego, krajowego rejestru pacjentów CF. W praktyce oznacza to tyle, że twarde dane o przebytych zaostrzeniach, odnotowanych hospitalizacjach i rutynowych pomiarach spirometrii są zbierane po prostu na co dzień w ramach zwykłej, rutynowej opieki klinicznej nad pacjentem, a w żadnym wypadku podczas wyjątkowych, specjalnych wizyt badawczych. Taki przemyślany manewr z miejsca czyni uzyskiwane wyniki nieporównywalnie bliższymi rzeczywistości (czyli mówiąc prościej – czyni je znacznie bardziej „realnymi”) i co za tym idzie, o wiele łatwiejszymi do w pełni bezpiecznego przeniesienia na realia codziennej praktyki gabinetowej.

Badanie PROMISE – 4,5 roku obserwacji

O ile SIMPLIFY i CF-STORM to badania randomizowane testujące konkretne odstawienie leku, o tyle badanie PROMISE to wielkie, prospektywne badanie obserwacyjne, śledzące pacjentów na terapii Kaftrio/Trikafta w warunkach realnych przez wiele lat [19]. Jego wartość polega na tym, że pokazuje to, co faktycznie dzieje się w codziennej praktyce klinicznej – a nie w ściśle kontrolowanych warunkach badania klinicznego.

Badanie PROMISE (NCT04038047) jest sponsorowane przez Cystic Fibrosis Foundation i obejmuje 479 uczestników w wieku od 12 lat wzwyż (czas obserwacji do 54 miesięcy) oraz 124 uczestników w wieku 6–11 lat (czas obserwacji do 36 miesięcy) [19]. To bez wątpienia jedno z największych i najdłuższych badań obserwacyjnych dotyczących terapii ETI na świecie.

Wyniki, opublikowane pod koniec 2025 roku, pokazują bardzo wyraźny trend: średnia liczba przewlekłych terapii oddechowych stosowanych przez pacjentów spadła z 2,6 na początku leczenia do zaledwie 1,4 po upływie 54 miesięcy [19]. Odsetek pacjentów stosujących zaledwie jedną terapię wziewną lub w ogóle z niej rezygnujących wzrósł z 13,8% (przed rozpoczęciem terapii ETI) do 53,4% po 4,5 roku. Różnica ta jest wysoce istotna statystycznie [19]. U dzieci w wieku 6–11 lat zaobserwowano bardzo podobne trendy w nieco krótszym okresie obserwacji.

Co kluczowe, badacze nie zaobserwowali żadnego niekorzystnego wpływu redukcji przyjmowanych leków na parametr FEV₁ ani na objawy oddechowe. Pacjenci, którzy po 4,5 roku nadal stosowali dwie lub więcej terapii towarzyszących, charakteryzowali się z reguły niższym, wyjściowym FEV₁ i częstszym zakażeniem bakterią Pseudomonas aeruginosa. Sugeruje to dobitnie, że to właśnie ciężkość przebiegu choroby determinowała decyzję o kontynuacji leczenia, a nie odwrotnie [19].

Badanie PROMISE ma jednak istotne ograniczenie, wynikające z jego charakteru jako badania obserwacyjnego: nie randomizuje ono pacjentów do grupy odstawienia lub kontynuacji. Decyzje o redukcji terapii były tutaj podejmowane całkowicie indywidualnie, przez samych pacjentów i ich lekarzy prowadzących. Oznacza to, że istnieje tu błąd systematyczny (ang. healthy user bias) – pacjenci, którzy odstawili leki, mogli być po prostu w znacznie lepszym zdrowiu już na samym starcie, a nie dlatego, że samo odstawienie było bezpieczne. Mimo tego ewidentnego ograniczenia, spójność wyników PROMISE z twardymi danymi z randomizowanych badań SIMPLIFY oraz CF-STORM znacząco wzmacnia ogólny obraz bezpieczeństwa redukcji terapii mukoaktywnych u stabilnych pacjentów [19].

Warto zwrócić szczególną uwagę na bardzo praktyczny aspekt danych z badania PROMISE: redukcja stosowania leków następowała tu u pacjentów stopniowo w ciągu lat, a nie w sposób nagły. Pacjenci i lekarze podejmowali decyzje krok po kroku, wnikliwie obserwując odpowiedź kliniczną organizmu na każdą pojedynczą zmianę. To jest dokładnie ten model postępowania, który eksperci rekomendują jako najbezpieczniejszy – w wyraźnym przeciwieństwie do jednorazowego, szybkiego odstawienia wielu terapii naraz.

Dornaza alfa (Pulmozyme) – czy mogę odstawić?

Dornaza alfa to rekombinowana, ludzka DNaza – enzym bezpośrednio rozkładający pozakomórkowe DNA, licznie obecne w gęstej wydzielinie oskrzelowej. Podawana wziewnie dwa razy dziennie (choć wiele osób z powodzeniem stosuje ją raz dziennie), przez minione dekady stanowiła absolutny filar leczenia mukoaktywnego w mukowiscydozie.

Stan dowodów w 2026 roku: Dornaza alfa posiada obecnie najsilniejsze dowody na bezpieczeństwo odstawienia spośród wszystkich znanych nam terapii towarzyszących. Badanie SIMPLIFY bezpiecznie wykazało brak pogorszenia (tzw. non-inferiority) przy odstawieniu leku w okresie 6 tygodni u pacjentów z dobrą wyjściową czynnością płuc [11]. Z kolei subbadanie SIMPLIFY-MCC wykazało nawet istotną poprawę klirensu śluzowo-rzęskowego zaraz po odstawieniu [13]. Wstępne wyniki badania CF-STORM sugerują ponadto bezpieczeństwo 12-miesięcznego odstawienia w jeszcze szerszej populacji chorych [18]. Jednoośrodkowa analiza badacza Guenthera i jego współpracowników również potwierdziła bezpieczeństwo zaplanowanej, algorytmicznej deeskalacji u 174 badanych pacjentów w okresie 12 miesięcy [20].

Należy jednak pamiętać o twardych danych pochodzących jeszcze sprzed ery modulatorów. Duńskie badanie zespołu Voldby i współpracowników z 2021 roku wyraźnie wykazało, że odstawienie dornazy alfa na zaledwie jeden miesiąc u dzieci w wieku szkolnym (które nie przyjmowały modulatorów) powodowało niebezpieczny wzrost niejednorodności wentylacji oraz widoczne pogorszenie parametru FEV₁ [21]. Wyniki te przypominają nam, że samo bezpieczeństwo odstawienia jest ściśle związane z rewolucyjnym kontekstem włączenia terapii modulatorowej – bez obecności modulatorów we krwi dornaza alfa zdecydowanie pozostaje lekiem kluczowym.

Praktyczna rekomendacja ekspertów (nieformalna): U stabilnych pacjentów na leczeniu Kaftrio/Trikafta, z dobrą wyjściową czynnością płuc (FEV₁ powyżej 70–80%), po uprzednim omówieniu tematu z zespołem CF, odstawienie dornazy alfa może być bezpiecznie rozważone. Niektórzy eksperci otwarcie sugerują tu przejście na model „w razie potrzeby”, zamiast kontynuowania przewlekłego stosowania – oznacza to w praktyce, że pacjent nadal miałby dostęp do leku i mógłby go szybko wznowić w okresach nasilenia objawów oddechowych lub podczas sezonowych infekcji. Konieczne jest tu jednak systematyczne monitorowanie FEV₁ oraz zgłaszanych objawów tuż po odstawieniu, z gotowością do natychmiastowego, ponownego włączenia leku do planu dnia [6, 15].

Warto w tym miejscu zwrócić uwagę na jedno subtelne, ale z biologicznego punktu widzenia istotne rozróżnienie. Dornaza alfa rozkłada DNA pochodzące z rozpadłych neutrofili (komórek układu odpornościowego), które obficie gromadzą się w ropnej wydzielinie płucnej. Na modulatorach CFTR wydzielina staje się u pacjentów znacznie mniej ropna – a to automatycznie i drastycznie zmniejsza ilość pozakomórkowego DNA, które stanowi przecież główny substrat (cel) do działania dla samej dornazy. Innymi słowy, sam pierwotny cel terapeutyczny dornazy ulega całkowitemu zmniejszeniu w warunkach prawidłowo i skutecznie działającej terapii modulatorowej. Stanowi to wyborne biologiczne uzasadnienie obserwacji, zgodnie z którą u wielu pacjentów leczonych Kaftrio dornaza po prostu nie przynosi już żadnej istotnej korzyści, a w nowym świetle danych płynących z projektu SIMPLIFY-MCC może wręcz przynosić efekt odwrotny do zamierzonego [13].

Przeprowadzona analiza ekonomiczna wykazała również, że bezpieczne odstawienie dornazy alfa u kwalifikujących się do tego pacjentów na terapii ETI mogłoby w ujęciu rocznym zaoszczędzić w samych tylko Stanach Zjednoczonych około 1,21 miliarda dolarów [22]. W ogólnym kontekście europejskim te oszczędności byłyby proporcjonalnie mniejsze ze względu na populację, jednak nadal bardzo istotne z punktu widzenia systemów opieki zdrowotnej – należy bowiem pamiętać, że dornaza alfa do dziś pozostaje jednym z najdroższych leków objętych schematem leczenia mukowiscydozy.

Hipertoniczny roztwór soli – co wiemy?

Hipertoniczny roztwór soli (najczęściej jest to stężenie 7%) to standardowa terapia mukoaktywna, bezpośrednio działająca na czystej zasadzie osmotycznej – fizycznie przyciąga wodę do warstwy płynu prawidłowo pokrywającego nabłonek oddechowy, dzięki czemu nawadnia zalegającą wydzielinę i znacznie ułatwia jej skuteczną ewakuację z płuc. Jest to środek powszechnie stosowany u chorych na CF, choć historycznie jego faktyczna rola zawsze była w świecie medycyny postrzegana jako jednak nieco mniej kluczowa, niż to miało miejsce w przypadku enzymu dornazy alfa.

Wyniki przełomowego badania SIMPLIFY w odniesieniu do soli HTS były w pełni analogiczne do tych uzyskanych dla dornazy – wykazano bezpieczne odstawienie (brak pogorszenia), z różnicą FEV₁ wynoszącą zaledwie i dokładnie −0,32 punktu procentowego [11]. Wspominane wcześniej subbadanie SIMPLIFY-MCC również nie wykazało jakiegokolwiek pogorszenia klirensu śluzowo-rzęskowego po pełnym odstawieniu inhalacji HTS [13]. Co więcej, szczegółowa analiza przeprowadzonego jednoczesnego odstawienia zarówno HTS, jak i dornazy u 43 pacjentów (wobec 63 chorych kontynuujących oba leczenia), wykazała jedynie minimalną, pomijalną różnicę w pojemności płuc rzędu zaledwie 0,22 punktu procentowego przy jednoczesnym, istotnym i wyraźnym zmniejszeniu obciążenia leczeniem (co zostało precyzyjnie zmierzone ustandaryzowaną skalą CFQ-R) [23].

Najnowsze dane płynące wprost z CF-STORM w pełni potwierdzają te optymistyczne obserwacje w dłuższej, 12-miesięcznej perspektywie czasowej [18]. Natomiast najnowsze dane z badania obserwacyjnego PROMISE dobitnie pokazują w pełni systematyczny spadek stosowania soli HTS przez pacjentów w ciągu 4,5 roku, bez żadnych negatywnych konsekwencji obserwowanych podczas badań spirometrycznych [19].

Z pewnością warto tu też dodać szeroki kontekst dotyczący samej historii stosowania HTS w przebiegu mukowiscydozy. W całkowitym przeciwieństwie do leku dornazy alfa, która posiada niezwykle jednoznaczny, chemiczny mechanizm działania (enzymatyczny rozkład DNA uwalnianego z neutrofili), hipertoniczny roztwór soli działa na organizm przede wszystkim i wyłącznie przez samo fizyczne nawodnienie powierzchni nabłonka oddechowego, za pośrednictwem znanego powszechnie z lekcji fizyki mechanizmu osmotycznego. To właśnie ten specyficzny i niezwykle ważny mechanizm jest w lwiej części fizjologicznie powielany przez zastosowane modulatory CFTR. Lek Kaftrio sam z siebie przywraca komórkowy transport chlorkowy, a tym samym całkowicie naturalne nawodnienie warstwy płynu bezpośrednio pokrywającego nabłonek (ang. airway surface liquid, ASL). Patrząc więc z czysto biologicznego punktu widzenia, podawanie wziewne roztworu HTS staje się zatem w pewnym, jakże jasnym sensie całkowicie zbyteczne u wszystkich tych pacjentów, u których wcześniej zmutowany kanał chlorkowy został właśnie funkcjonalnie naprawiony.

Co niezwykle ważne w codziennym życiu, inhalacja z roztworu HTS jest powszechnie uznawana przez pacjentów za jedną z najbardziej uciążliwych terapii wziewnych ze wszystkich istniejących. Sama nebulizacja zajmuje z reguły długie 15–20 minut, a u zdecydowanej większości pacjentów często i regularnie wywołuje męczący, napadowy kaszel oraz bolesny skurcz oskrzeli. Nic więc dziwnego, że to właśnie z inhalacji HTS pacjenci przebywający na modulatorach często rezygnują spontanicznie w pierwszej kolejności – a przedstawione nam dane płynące prosto z projektu SIMPLIFY całkowicie i jednoznacznie wspierają właśnie tę intuicję.

Praktyczna rekomendacja ekspertów (nieformalna): Z powyższych powodów sól HTS zdecydowanie może być rozważona przez pacjentów do bezpiecznego odstawienia na bardzo podobnych zasadach jak ujęto to w przypadku dornazy alfa. Należy to zawsze robić u stabilnych pacjentów cieszących się dobrą czynnością płuc, w pełnym i szczerym porozumieniu ze swoim zespołem medycznym CF. Wielu uznanych ekspertów uważa dziś właśnie HTS za zdecydowanie pierwszego w kolejności kandydata do bezpowrotnego odstawienia. Przemawiają za tym relatywnie najsłabsze obiektywne dowody potwierdzające niezależną skuteczność tej soli w erze działania modulatorów oraz omówione wcześniej, biologiczne powielanie jej mechanizmu działania przez zbawienną funkcję, jaką wreszcie spełnia w organizmie przywrócony kanał białkowy CFTR [15].

Antybiotyki wziewne – tu ostrożność jest kluczowa

To temat, w którym rozbieżność między oczekiwaniami pacjentów a stanem dowodów naukowych jest największa. Antybiotyki wziewne (tobramycyna, aztreonam, kolistyna) stosowane przewlekle u pacjentów z przewlekłym zakażeniem Pseudomonas aeruginosa to jedne z najbardziej obciążających elementów schematu leczenia – wymagają długich nebulizacji, mają działania niepożądane i są kosztowne. Naturalne jest zatem pytanie, czy na terapii lekami takimi jak Kaftrio można je odstawić.

Odpowiedź w 2026 roku: Nie istnieje żadne randomizowane badanie kliniczne dotyczące odstawienia antybiotyków wziewnych u pacjentów na modulatorach CFTR. To fundamentalna luka dowodowa.

Kluczowy przegląd Burgela i współpracowników z 2024 roku, opublikowany w BMJ Open Respiratory Research, analizuje dostępne dane i konkluduje jednoznacznie:

„Niewystarczające dane, aby wspierać odstawienie lub kontynuację antybiotyków wziewnych” [24].

Autorzy rekomendują, by antybiotyki wziewne nie były odstawiane u pacjentów z udokumentowanym przewlekłym zakażeniem P. aeruginosa, chyba że kolejne badania potwierdzą eradykację. Przegląd European Respiratory Review również to podkreśla: „Potrzebne są dedykowane badania – do tego czasu pacjenci powinni kontynuować przepisane leki” [25].

Skąd ta ostrożność?

Modulatory istotnie wpływają na kolonizację Pseudomonas, ale nie eliminują jej u wszystkich pacjentów.

• Dane z rejestru ECFS: Obejmowały 8 188 pacjentów z przewlekłym zakażeniem Pseudomonas przed rozpoczęciem terapii ETI (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor). Po roku leczenia 40,1% z nich przeszło do statusu niechronicznego [26].
• Niemieckie dane monocentryczne: Wskazują na konwersję z dodatniego na ujemny posiew w 36% przypadków po roku ETI [27].

Oznacza to jednak, że u około 60% pacjentów Pseudomonas utrzymuje się mimo terapii modulatorowej. U tych osób odstawienie antybiotyku wziewnego mogłoby prowadzić do niekontrolowanego nasilenia zakażenia.

Co niepokojące, ankieta ECFS-CTN z 2024 roku wykazała, że mimo braku dowodów, aż 35,3% pacjentów samodzielnie zaprzestało stosowania antybiotyków wziewnych (wobec zaledwie 19,6%, u których decyzję podjął lekarz) [28]. Jednocześnie 78,4% lekarzy zadeklarowało, że nie zmieniło schematów przepisywania tych leków.

Dlaczego Pseudomonas aeruginosa jest tak groźny?

Bakteria ta ma niezwykłą zdolność do tworzenia biofilmu – zorganizowanej struktury bakteryjnej, która osadza się w rozstrzeniach oskrzeli i staje się praktycznie nieosiągalna dla układu immunologicznego. Antybiotyki wziewne działają bezpośrednio na ten biofilm, osiągając w drogach oddechowych stężenia wielokrotnie wyższe, niż byłoby to możliwe przy podawaniu doustnym czy dożylnym. Modulatory CFTR poprawiają nawodnienie wydzieliny i mogą utrudniać bakterii tworzenie nowych kolonii, ale nie eliminują biofilmu, który już się uformował [24, 25].

Dane z Europejskiego Rejestru CF pomagają zrozumieć, kto ma największe szanse na konwersję do statusu niechronicznego:

• Najsilniejsze czynniki predykcyjne: Młodszy wiek i wyższe ppFEV1 na początku terapii modulatorowej. Im wcześniej pacjent rozpoczyna przyjmowanie modulatora i im lepsza jest jego czynność płuc, tym większa szansa, że Pseudomonas ustąpi.
• U dorosłych z wieloletnim przewlekłym zakażeniem i rozstrzeniami oskrzeli szansa na eradykację jest zdecydowanie mniejsza.

Praktyczna rekomendacja

Antybiotyki wziewne nie powinny być odstawiane samodzielnie, szczególnie u pacjentów z historią przewlekłego zakażenia Pseudomonas.

• Kiedy rozważyć próbę odstawienia? Wyłącznie przy udokumentowanej eradykacji, potwierdzonej co najmniej 3 kolejnymi ujemnymi posiewami plwociny w ciągu roku. Wymaga to ścisłego nadzoru mikrobiologicznego (posiewy co 3 miesiące) i gotowości do natychmiastowego powrotu do terapii w razie nawrotu zakażenia.
• Kiedy kontynuować? Pacjent, u którego Pseudomonas nadal jest obecny mimo modulatora, powinien bezwzględnie kontynuować antybiotyk wziewny [24].

Do czasu pojawienia się danych z RCT, zasada ostrożności powinna być nadrzędna [24, 25].

Fizjoterapia oddechowa – niezastąpiona?

Fizjoterapia oddechowa (ang. airway clearance therapy, ACT) – obejmująca techniki drenażu, oscylacje ściany klatki piersiowej, urządzenia PEP i inne – jest jednym z filarów leczenia mukowiscydozy (CF) stosowanym od kilkudziesięciu lat. Dla wielu pacjentów na modulatorach, którzy produkują znacznie mniej wydzieliny niż dawniej, codzienne sesje fizjoterapii wydają się coraz mniej potrzebne.

Jednak stan dowodów jest jednoznaczny: nie istnieje żadne randomizowane badanie ani nawet badanie obserwacyjne oceniające bezpieczeństwo redukcji lub odstawienia fizjoterapii oddechowej w erze modulatorów CFTR.

Przegląd Cochrane z 2023 roku wprost podkreśla tę lukę: „Nie udało się znaleźć żadnych badań oceniających efekty technik oczyszczania dróg oddechowych u osób leczonych nowymi modulatorami CFTR” [29].

Warto również zauważyć, że w głośnym badaniu SIMPLIFY pacjenci w obu ramionach kontynuowali fizjoterapię. Testowano tam wyłącznie odstawienie leków mukoaktywnych (dornazy i HTS), a nie samej fizjoterapii. Nawet po ich odstawieniu, mechaniczne oczyszczanie dróg oddechowych teoretycznie powinno zostać utrzymane.

Ćwiczenia fizyczne jako zamiennik ACT?

Badanie ankietowe Goetza i współpracowników z 2023 r. wykazało, że 59% pacjentów i 68% klinicystów uważa, iż ćwiczenia fizyczne mogą częściowo zastąpić tradycyjną ACT [30]. W praktyce wielu pacjentów na modulatorach zredukowało lub porzuciło formalne sesje fizjoterapii na rzecz sportu, robiąc to jednak bez jakichkolwiek twardych dowodów naukowych potwierdzających bezpieczeństwo takiego podejścia.

Argumenty „za” ćwiczeniami są intuicyjnie przekonujące: intensywny ruch (bieganie, pływanie, jazda na rowerze) przyspiesza oddychanie, zwiększa siłę kaszlu i pomaga mobilizować wydzielinę. Z naukowego punktu widzenia brak jest jednak dowodów, że ćwiczenia zapewniają taki sam klirens dróg oddechowych jak dedykowane techniki fizjoterapeutyczne – szczególnie w regionach płuc z rozstrzeniami oskrzeli i upośledzoną wentylacją. Ćwiczenia poprawiają ogólną kondycję i klirens w zdrowych drogach oddechowych, ale mogą nie docierać do obszarów z zaawansowanymi zmianami strukturalnymi. Rozstrzenia oskrzeli, nawet przy dobrej spirometrii, mogą wciąż pozostawać rezerwuarem wydzieliny i bakterii.

Dodatkowo, spirometria (ppFEV1) nie jest idealnym narzędziem do oceny drobnych zmian w drogach oddechowych. Bardziej czułe metody, takie jak wskaźnik niejednorodności wentylacji (LCI) czy obrazowanie MRI z gazami hiperpolaryzowanymi, mogą wykrywać pogorszenie, którego spirometria jeszcze nie ujawnia.

Debata na konferencji ECFS w 2025 r. („Be it resolved airway clearance cannot and should not be replaced by exercise in the era of CFTR modulators”) zakończyła się bez jednoznacznego rozstrzygnięcia, ale podkreślono, że międzynarodowe rekomendacje dotyczące ACT pozostają niezmienione [31]. Organizacja Cystic Fibrosis Canada w swoich zaleceniach z 2025 r. „zdecydowanie zaleca regularne ACT w celu utrzymania zdrowia płuc i maksymalizacji efektów modulatorów” [32].

Praktyczna rekomendacja

Przy braku jakichkolwiek dowodów na bezpieczeństwo redukcji, fizjoterapia oddechowa powinna być kontynuowana. Forma i intensywność mogą być dostosowane do aktualnego stanu klinicznego, ale całkowite odstawienie nie jest poparte danymi.

Aktywność fizyczna to wartościowe uzupełnienie, ale nie udowodniony zamiennik ACT. Rozsądnym podejściem jest łączenie fizjoterapii z aktywnością fizyczną, na przykład poprzez integrację elementów ćwiczeń z technikami drenażu, co czyni sesje bardziej angażującymi [29, 31, 32].

Enzymy trzustkowe (Kreon) – kiedy można zredukować?

Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki (ang. pancreatic insufficiency, PI) dotyczy około 85% pacjentów z CF i wymaga stałej suplementacji enzymami trzustkowymi (PERT) – najczęściej preparatem Kreon – przy każdym posiłku. Pytanie, czy modulatory mogą przywrócić funkcję trzustki na tyle, by móc te enzymy zmniejszyć lub odstawić, należy do najczęściej zadawanych przez pacjentów.

Odpowiedź jest silnie zależna od wieku. U małych dzieci uszkodzenie trzustki często nie zdążyło jeszcze stać się nieodwracalne, dlatego im młodsze dziecko w momencie rozpoczęcia terapii modulatorowej, tym większa szansa na odzyskanie funkcji egzokrynnej.

Jak kształtują się dane z badań?

• Dzieci w wieku 12–24 miesięcy (Badanie ARRIVAL, iwakaftor): Aż 6 z 9 pacjentów z wyjściową niewydolnością trzustki (67%) osiągnęło wartość elastazy kałowej (FE-1) powyżej 200 µg/g – co oznacza pełne odzyskanie wydolności trzustki [33].
• Dzieci w wieku 2–6 lat (Badanie brytyjskie, Kaftrio): 28% pacjentów z PI odzyskało wydolność trzustkową po 6 miesiącach terapii. Należy jednak zaznaczyć, że trzech z dwunastu powróciło do stanu niewydolności po 12 miesiącach, co sugeruje, że odwrócenie procesu może nie być trwałe [34].
• Starsze dzieci i nastolatki (Badanie Stephensona): Badanie na grupie 70 dzieci wykazało ogólny wzrost mediany FE-1, jednak tylko 21% z nich (15 pacjentów) przekroczyło próg wydolności trzustkowej [35].
• Dorośli: Szansa na konwersję u osób dorosłych jest minimalna. W jednym z badań wyniosła zaledwie 4,5% (1 na 22 pacjentów) [36].

Nawet jeśli pełna konwersja (z PI do PS, czyli wydolności trzustki) nie następuje, modulatory i tak odczuwalnie poprawiają parametry trawienia. W badaniach na osobach dorosłych zauważono, że średnia dawka potrzebnej lipazy istotnie się zmniejszyła, a częstość oddawania stolców spadła średnio o ponad jeden dziennie [36].

Praktyczna rekomendacja

Enzymy trzustkowe nie powinny być odstawiane empirycznie (na własną rękę), jednak ich dawka może wymagać korekty w trakcie leczenia modulatorami.

• Zaleca się regularne monitorowanie poziomu elastazy kałowej (FE-1) co 6–12 miesięcy po rozpoczęciu terapii.
• Jeśli FE-1 utrzymuje się powyżej 200 µg/g w powtórnych pomiarach, a pacjent nie wykazuje objawów złego wchłaniania (takich jak biegunki tłuszczowe czy utrata masy ciała), można rozważyć stopniową redukcję dawki PERT, ale zawsze pod nadzorem gastroenterologa zespołu CF [35, 36].

Witaminy ADEK – paradoks nadmiaru

Pacjenci z mukowiscydozą (CF) z niewydolnością trzustki tradycyjnie wymagają suplementacji witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E, K) ze względu na upośledzone wchłanianie. Modulatory CFTR, poprawiając funkcję trzustki i wchłanianie, zmieniają ten bilans – i to nie zawsze w sposób przewidywalny.

Wzrost poziomu witamin po ETI

Dane z wielu ośrodków pokazują istotny wzrost poziomów witamin po rozpoczęciu terapii ETI (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor):

• Wieloośrodkowe badanie hiszpańskie (224 pacjentów): Wykazało znaczący wzrost poziomu witamin D i A w ciągu 6–12 miesięcy od rozpoczęcia terapii [37].
• Retrospektywna kohorta (264 dorosłych pacjentów): Potwierdziła wzrost stężenia witaminy A o średnio 40,7 µg/L na rok po rozpoczęciu leczenia ETI [38].

Realne zagrożenie: Hiperwitaminoza A

Paradoksalnie, poprawa wchłaniania może prowadzić do nadmiaru witaminy A – i jest to realne zagrożenie, a nie tylko teoretyczne obawy.

• W literaturze medycznej opisano przypadki piorunującego wtórnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego u nastolatek po rozpoczęciu ETI, spowodowanego właśnie hiperwitaminozą A [39].
• Seria wieloośrodkowa z 2024 roku zidentyfikowała 8 przypadków obrzęku tarczy nerwu wzrokowego u dzieci stosujących ETI [40].
• Badanie pediatryczne wykazało, że u 6% dzieci rozwinął się podwyższony poziom witaminy A po rozpoczęciu przyjmowania modulatora (wobec 0% na początku leczenia) [41].

Praktyczna rekomendacja

Suplementacja witamin powinna być kontynuowana, ale wymaga ścisłego monitorowania i w wielu przypadkach zredukowania dawek, szczególnie w odniesieniu do witaminy A.

Standardy ECFS z 2024 roku jednoznacznie podkreślają: „Poziomy witamin (szczególnie witaminy A) mogą czasem wzrosnąć powyżej normy, wymagając dostosowania suplementacji” [8].

Zalecany schemat monitorowania:

• Oznaczenie poziomów witamin na początku terapii modulatorowej,
• Kontrola po 3–6 miesiącach,
• Następnie regularne badania co 12 miesięcy.

Uwaga: Przy wystąpieniu objawów sugerujących hiperwitaminozę A (takich jak bóle głowy, zaburzenia widzenia, nudności) konieczne jest pilne sprawdzenie stężeń we krwi i ewentualna redukcja dawki [39, 40].

Azytromycyna – potrzebna czy zbędna na modulatorach?

Azytromycyna stosowana przewlekle (zwykle 3 razy w tygodniu) jest powszechnym elementem schematu leczenia CF – stosowanym w tym przypadku nie jako klasyczny antybiotyk, lecz jako lek o działaniu przeciwzapalnym i immunomodulującym. Modulatory CFTR same w sobie wykazują silne właściwości przeciwzapalne, co rodzi naturalne pytanie o sens kontynuacji podawania azytromycyny.

Co mówią badania?

Nie istnieje obecnie żadne randomizowane badanie kliniczne testujące bezpieczeństwo odstawienia azytromycyny u pacjentów leczonych ETI. Jednak dostępne dane dostarczają interesujących wskazówek:

• Badania in vitro (ERJ Open Research, 2024 r.): Wykazano, że samo ETI znacząco redukuje kluczowe cytokiny prozapalne (IL-8 o 38%, IL-6 o 45%, CXCL1 o 49%, GM-CSF o 65%). Co istotne, dodanie azytromycyny nie przynosiło dodatkowej korzyści przeciwzapalnej w obecności ETI [42]. Nie obserwowano również efektu antagonistycznego – azytromycyna nie przeszkadzała w działaniu modulatora, ale wydaje się być po prostu zbędna.
• Dane obserwacyjne z badania PROMISE: Potwierdzają ten kierunek. Częstość stosowania azytromycyny systematycznie malała w ciągu 54 miesięcy obserwacji pacjentów leczonych ETI, co nie miało negatywnego wpływu na czynność płuc (ppFEV1) ani na objawy oddechowe [19].
• Badania w toku: W Wielkiej Brytanii trwa obecnie badanie wykorzystujące metodę emulacji badania docelowego (ang. target trial emulation) na podstawie danych z UK CF Registry. Ma ono na celu rzetelną ocenę bezpieczeństwa odstawienia azytromycyny w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej [43].

Praktyczna rekomendacja

Zgromadzone dane są bardzo obiecujące, ale wciąż niewystarczające do sformułowania kategorycznej, ogólnej rekomendacji o odstawieniu leku.

Odstawienie azytromycyny może być rozważone w oparciu o indywidualną rozmowę z zespołem CF, szczególnie u pacjentów:

• bez przewlekłego zakażenia Pseudomonas aeruginosa,
• ze stabilną, dobrą czynnością płuc.

Należy pamiętać, że po ewentualnym odstawieniu leku konieczne jest uważne monitorowanie objawów i stanu klinicznego pacjenta [42, 43].

Cukrzyca związana z CF (CFRD) – nadzieja na mniejsze dawki insuliny

Cukrzyca związana z mukowiscydozą (CFRD) dotyka około 24% pacjentów i wynika głównie z postępującej destrukcji wysp trzustkowych. Modulatory CFTR, poprawiając funkcję trzustki, mogą wpływać na metabolizm glukozy – pytanie jednak brzmi: w jakim stopniu?

Najbardziej przekonujące dane pochodzą z badania fazy 3b, opublikowanego w American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine w 2025 roku [44]. U 69 pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy lub CFRD terapia ETI spowodowała obniżenie 2-godzinnego stężenia glukozy w teście tolerancji (OGTT) o średnio 35 mg/dl. Po 48 tygodniach u 37,7% pacjentów poprawiła się kategoria dysglikemii, a 35,5% miało prawidłową tolerancję glukozy (wobec zaledwie 13,0% na początku badania) [44].

W badaniu pediatrycznym Parka i współpracowników, obejmującym 7 dzieci z CFRD leczonych insuliną, aż 4 z nich (57%) całkowicie odstawiło insulinę po rozpoczęciu terapii ETI, a kolejnych dwoje istotnie zredukowało jej dawki [45]. Ważne ostrzeżenie: u dzieci, które przestały potrzebować insuliny, wykryto epizody hipoglikemii (niedocukrzenia). Wymaga to niezwykle ścisłego monitorowania glikemii w okresie modyfikacji leczenia [45].

Praktyczna rekomendacja: Terapia ETI nie eliminuje CFRD u wszystkich pacjentów, ale istotnie poprawia metabolizm glukozy. Dawki insuliny mogą wymagać redukcji, jednak powinno się to odbywać pod ścisłym nadzorem diabetologa lub endokrynologa specjalizującego się w CF. Konieczne jest intensywne monitorowanie poziomu cukru (w tym stosowanie systemów ciągłego monitorowania glikemii – CGM) i uwzględnienie ryzyka hipoglikemii. Samodzielna modyfikacja dawek insuliny jest bardzo niebezpieczna [44, 45].

Warto wyjaśnić, dlaczego hipoglikemia stanowi tutaj szczególne zagrożenie. Przed rozpoczęciem przyjmowania modulatora organizm pacjenta z CFRD przyzwyczaił się do określonego poziomu insuliny egzogennej (wstrzykiwanej) – dawkowanej tak, by kompensować niedobór insuliny endogennej, spowodowany uszkodzeniem trzustki. Kiedy modulator poprawia funkcję komórek beta wysp trzustkowych, organizm zaczyna produkować więcej własnej insuliny. Jeśli w takiej sytuacji pacjent kontynuuje przyjmowanie tej samej dawki insuliny egzogennej, łączna ilość hormonu (własna + podana z zewnątrz) może okazać się zbyt wysoka – i stąd bierze się hipoglikemia. Ryzyko to jest szczególnie duże w pierwszych tygodniach po rozpoczęciu terapii modulatorem, zanim organizm osiągnie nową równowagę metaboliczną.

Komentarz redakcyjny opublikowany we wspomnianym American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine podkreśla, że wczesne włączenie leczenia modulatorem – gdy masa komórek beta w trzustce jest jeszcze w miarę zachowana – może być kluczowe dla zapobiegania dysglikemii lub jej opóźnienia [44]. To kolejny argument przemawiający za jak najwcześniejszym rozpoczynaniem terapii modulatorami CFTR.

Dla pacjentów z CFRD, którzy rozważają modyfikację dawek insuliny, najważniejsze są trzy zasady:

1. Każda zmiana dawki musi być uzgodniona z diabetologiem CF.
2. W okresie przejściowym warto rozważyć zastosowanie systemów CGM, by mieć pełny i ciągły obraz glikemii.
3. W pierwszym roku po rozpoczęciu terapii modulatorem należy wykonywać regularne badania HbA1c oraz testy OGTT (co 3–6 miesięcy).

Populacje szczególne – kiedy ostrożność jest podwójna

Nie wszyscy pacjenci z mukowiscydozą przyjmujący modulatory znajdują się w takiej samej sytuacji klinicznej. Kilka specyficznych grup wymaga szczególnego, zindywidualizowanego podejścia do kwestii redukcji terapii.

Zaawansowana choroba płuc (FEV₁ poniżej 40%)

Pacjenci z ciężką chorobą płuc odnoszą z modulatorów ogromne korzyści, co jest jednym z najbardziej spektakularnych aspektów ery nowych terapii. Francuskie dane z programów wczesnego dostępu (ang. compassionate use), obejmujące pacjentów, którzy byli zbyt chorzy, by czekać na formalną rejestrację leku, wykazały średni wzrost FEV₁ o 15%, 50-procentową redukcję zapotrzebowania na tlenoterapię, 30-procentowy spadek konieczności stosowania nieinwazyjnej wentylacji i o 50% rzadszą potrzebę żywienia dojelitowego [46]. Włoskie badanie wieloośrodkowe z udziałem 124 pacjentów z FEV₁ poniżej 40% wykazało średni wzrost pojemności płuc o 11,8 punktu procentowego i pozwoliło na wykreślenie aż 50% tych chorych z listy oczekujących na przeszczep w ciągu 2 lat [47].

Te wyniki są niezwykłe, ale absolutnie nie oznaczają, że ci pacjenci powinni redukować terapie towarzyszące na takich samych zasadach, co osoby z dobrą czynnością płuc. Populacja ta była systematycznie wykluczana z badań nad odstawianiem leków (SIMPLIFY wymagało FEV₁ na poziomie co najmniej 60%, a CF-STORM od 40% – co oznacza, że nawet to drugie badanie nie objęło najcięższych przypadków). Jak trafnie podkreśla dr Damian Downey z Queen’s University Belfast: „Badania oceniające bezpieczeństwo odstawienia terapii u pacjentów na ETI wykluczyły osoby z ciężką chorobą płuc, reprezentujące grupę, w której lekarze byliby najbardziej ostrożni” [48].

Dlaczego ta ostrożność jest aż tak uzasadniona? U pacjentów z zaawansowaną chorobą rozstrzenie oskrzeli są rozległe, biofilm bakteryjny głęboko zakorzeniony, a rezerwa czynnościowa płuc pozostaje minimalna. W ich przypadku każde pogorszenie może mieć tragiczne konsekwencje. Nawet jeśli spirometria uległa znacznej poprawie po rozpoczęciu terapii modulatorem, uszkodzenia strukturalne w płucach wciąż istnieją. Ponadto chorzy ci często zmagają się ze złożonymi zakażeniami wywoływanymi przez patogeny wielolekooporne – takimi jak Burkholderia cepacia complex, Mycobacterium abscessus czy Stenotrophomonas maltophilia – na które modulatory CFTR mają niestety mocno ograniczony wpływ.

Rekomendacja: Pacjenci z zaawansowaną chorobą płuc powinni być ostatnią grupą braną pod uwagę przy rozważaniu redukcji leczenia, a wszelkie zmiany w tej populacji powinny odbywać się wyłącznie w ramach formalnych protokołów klinicznych. W codziennej praktyce oznacza to kontynuację wszystkich terapii towarzyszących. Ewentualna, wysoce ostrożna redukcja leków może być wdrożona jedynie po wielomiesięcznej, trwałej stabilizacji i po wyczerpującej dyskusji z całym zespołem wielodyscyplinarnym.

Dzieci rozpoczynające leczenie modulatorami wcześnie

To grupa z największym potencjałem korzyści i w pewnym sensie z najbardziej optymistyczną perspektywą. Wczesne włączenie modulatorów może zapobiec powstaniu niektórych nieodwracalnych uszkodzeń narządowych, co w dłuższej perspektywie zmniejszy potrzebę stosowania wielu terapii. Dane wskazujące na powrót do wydolności trzustki (z PI do PS) u dzieci poniżej 2. roku życia (67% na iwakaftorze) [33] wyraźnie sugerują, że tzw. okno terapeutyczne ma tu kluczowe znaczenie. Stanowi to bardzo silny argument za jak najwcześniejszym włączaniem modulatorów CFTR – najlepiej już w pierwszych miesiącach życia dziecka.

Badanie Nicholsa z 2020 roku wykazało, że u 7 z 17 dzieci poddanych długoterminowej terapii iwakaftorem nastąpiła konwersja do wydolności trzustki (w ciągu około 5 lat). Autorzy podkreślili jednak konieczność wieloletniego monitorowania elastazy (FE-1), obserwacji objawów i ostrożnego podchodzenia do stosowania enzymów [33]. Znajduje się tu jednak pewna przestroga: u części badanych dzieci konwersja okazała się niestabilna, a trzustka powracała do stanu niewydolności po kilku miesiącach pozornej poprawy [34]. Przypomina to o tym, że biologia mukowiscydozy jest złożona i wciąż bywa nieprzewidywalna, nawet w dobie nowych leków przyczynowych.

Dla rodziców dzieci rozpoczynających leczenie Kaftrio w bardzo młodym wieku kluczowe są dwie rzeczy: regularne monitorowanie funkcji narządów oraz cierpliwość. Nie należy pochopnie odstawiać enzymów ani witamin wyłącznie na podstawie jednego korzystnego wyniku badań. Trwała, wielomiesięczna stabilizacja jest bezwzględnym warunkiem do tego, by w ogóle zacząć rozważać jakąkolwiek redukcję leków.

Pacjenci po przeszczepieniu płuc

To szczególna, a jednocześnie na szczęście coraz mniej liczna grupa chorych. Dzięki modulatorom CFTR liczba przeszczepień płuc w USA spadła ze średnio 243 rocznie (w latach 2009–2019) do zaledwie 57 rocznie (w latach 2021–2023) [6]. Przeszczepione płuca pochodzą od zdrowego dawcy, więc nie posiadają zmutowanego genu i nie korzystają z korekcji CFTR. Z tego powodu modulatory stosuje się u biorców przeszczepu wyłącznie w celu łagodzenia manifestacji pozapłucnych (problemy z zatokami, trzustką, jelitami, potliwością). W badaniu CF Lung Transplant Consortium obejmującym 94 biorców przeszczepu stosujących ETI, 42% pacjentów przerwało tę terapię (po medianie 56 dni). Głównym powodem były interakcje z takrolimusem (silnym lekiem immunosupresyjnym), który wymagał niezwykle intensywnego monitorowania stężeń we krwi [49].

To bardzo ważna informacja: terapia ETI znacząco wpływa na metabolizm takrolimusu, powodując drastyczny wzrost jego stężenia w surowicy. Wymaga to natychmiastowej redukcji dawki leku immunosupresyjnego oraz bardzo częstego monitorowania. W przypadku biorców przeszczepu decyzja o wdrożeniu modulatora musi uwzględniać to ryzyko. Ankieta przeprowadzona w tej grupie wykazała, że 88% chorych znało leczenie ETI, a 80% uważało leczenie pozapłucnych objawów CF za bardzo ważne, jednak aż 77% z nich obawiało się zagrażających życiu interakcji lekowych [49].

Dla tej populacji nie istnieją formalne ramy bezpiecznego odstawiania leków (zarówno w kontekście samej terapii modulatorowej, jak i wszystkich terapii towarzyszących). Każda decyzja medyczna wymaga tutaj ścisłej współpracy pulmonologa-transplantologa z zespołem prowadzącym pacjenta pod kątem mukowiscydozy.

Pacjenci z mutacjami niekwalifikującymi się do leczenia modulatorami

Około 7–10% pacjentów z CF posiada mutacje, dla których wciąż nie istnieje zatwierdzony modulator białka CFTR [6]. Dla tych osób cały „tradycyjny” schemat leczenia – codzienne inhalacje, drenaż fizjoterapeutyczny, przyjmowanie enzymów i antybiotyków – pozostaje absolutnie kluczowy w walce o zdrowie i życie. W ich przypadku nie ma w ogóle miejsca na dyskusje o deeskalacji terapii. W kontekście ogólnoświatowych rozmów o upraszczaniu schematów leczenia mukowiscydozy, ta grupa chorych nie może zostać zepchnięta na margines. Obciążenie terapeutyczne tych pacjentów pozostaje równie przytłaczające, co przez minione dekady, i zasługują oni na równą, o ile nie większą, uwagę i wsparcie ze strony całego systemu opieki medycznej oraz zespołów specjalistów CF.

Pacjenci sami odstawiają leki – co mówią dane?

Być może najważniejszą – i najbardziej niepokojącą – obserwacją ostatnich lat jest fakt, że pacjenci masowo modyfikują swoje leczenie samodzielnie, często bez wiedzy zespołu leczącego. Skala tego zjawiska jest znacznie większa, niż przypuszcza wielu klinicystów.

Ankieta przeprowadzona przez Niemieckie Stowarzyszenie Mukowiscydozy w 2025 roku, obejmująca 276 respondentów stosujących terapię ETI, wykazała, że aż 80,4% z nich zgłosiło obecną lub przeszłą redukcję terapii towarzyszących (szczególnie inhalacji mukoaktywnych i antybiotyków) [50]. Jednocześnie 93% badanych zgłaszało zmniejszony lub całkowicie nieobecny kaszel, a 91% zmniejszoną produkcję plwociny – co tłumaczy ich motywację do odstawiania leków. Decyzje te były jednak podejmowane bez jasnych wytycznych klinicznych [50]. Co więcej, pacjenci z FEV₁ powyżej 50% istotnie częściej redukowali terapie mukoaktywne niż ci z gorszą czynnością płuc. Sugeruje to pewną racjonalność w ich działaniach, ale w żadnym wypadku nie gwarantuje bezpieczeństwa.

Greckie badanie z 2024 roku, przeprowadzone na 71 dorosłych pacjentach, wykazało istotny spadek wskaźnika posiadania leków (MPR) po rozpoczęciu terapii ETI: dla dornazy alfa spadł on z 67% do 48%, a dla antybiotyków wziewnych z 62% do 41% [51]. Włoskie badanie z trzech dużych ośrodków leczenia CF potwierdziło podobny spadek wskaźnika realizacji recept (PRR): dla dornazy z 74% do 61%, dla tobramycyny z 92% do 80%, a dla aztreonamu z 71% aż do 48% [52].

Ogólnokrajowe dane z duńskiego rejestru pacjentów wykazały istotne redukcje stosowania terapii rutynowych w skali całego kraju w ciągu dwóch lat od wprowadzenia ETI, przy czym największe spadki odnotowano w lekach oddechowych i antybiotykach [58]. W USA dane z rejestru CFF (Cystic Fibrosis Foundation) pokazują spadek stosowania soli hipertonicznej (HTS) z 74,6% w 2019 roku do 64,2% w roku 2023, a dornazy alfa z poziomu około 90% do 82,9% [6].

Powyższe dane ujawniają istotny paradoks: brak formalnych wytycznych wcale nie powstrzymuje pacjentów przed podejmowaniem decyzji o redukcji leczenia – sprawia jedynie, że robią to bez nadzoru medycznego i bez oparcia w dowodach naukowych. Ryzyko jest tu szczególnie wysokie w przypadku antybiotyków wziewnych i enzymów trzustkowych, dla których dowody na bezpieczeństwo odstawienia są niewystarczające lub wręcz żadne.

Zjawisko to ma również silny wymiar psychologiczny. Wielu pacjentów opisuje poczucie „wyzwolenia” po odstawieniu nebulizacji – zyskują czas, czują się mniej „chorzy” i mogą doświadczyć normalności. Jednak część z nich raportuje również lęk: „A co, jeśli za rok mój stan się pogorszy? Czy zdążę wrócić do leczenia?”. To emocjonalne napięcie jest dodatkowym, niezwykle ważnym argumentem za tym, by proces odstawiania leków był prowadzony w ścisłym partnerstwie z zespołem specjalistów, a nie w samotności pacjenta.

Jak trafnie podsumował dr Damian Downey: „Obecne badania sygnalizują, że w praktyce odstawianie terapii CF zachodzi u wielu pacjentów z zaawansowaną chorobą płuc rozpoczynających ETI” – a więc nie dotyczy to tylko osób z najlepszymi wynikami spirometrycznymi [48].

Deprescribing – jak robić to bezpiecznie?

Termin „deprescribing” (deeskalacja leczenia / zaplanowane odstawianie leków) oznacza nadzorowany proces zmniejszania dawek lub całkowitego odstawiania leków, które nie przynoszą już pacjentowi korzyści, lub w przypadku których ryzyko przewyższa potencjalne zyski. W kontekście leczenia mukowiscydozy przy użyciu modulatorów jest to stosunkowo nowa koncepcja, ale błyskawicznie zyskuje na znaczeniu.

Australijskie badanie jakościowe z 2025 roku, obejmujące 11 pracowników ochrony zdrowia, zidentyfikowało kluczowe bariery w tym procesie. Należą do nich: nawykowe przepisywanie leków (kontynuacja terapii z przyzwyczajenia), obawa lekarzy przed pogorszeniem stanu zdrowia pacjenta, brak formalnych algorytmów postępowania oraz niechęć do bycia pierwszym, który „podejmie ryzyko” [53]. Z drugiej strony, czynnikami sprzyjającymi deeskalacji były: pewność lekarza co do własnej oceny klinicznej, wykonalność procesu (np. proste i dostępne metody monitorowania pacjenta) oraz świadomość obciążenia, jakim dla pacjenta jest wielolekowa terapia.

Na podstawie przeglądu dostępnych dowodów naukowych, eksperci sugerują podejście oparte na stratyfikacji ryzyka. Terapie można uszeregować od tych niosących najniższe ryzyko przy odstawianiu, do tych najbardziej ryzykownych:

• Najniższe ryzyko: Odstawienie nebulizacji mukoaktywnych (dornazy alfa i HTS) u pacjentów ze stabilną i dobrą czynnością płuc – w tym przypadku dysponujemy wsparciem dwóch badań randomizowanych [11, 18].
• Umiarkowane ryzyko: Redukcja dawek inhibitorów pompy protonowej (leków na refluks), dostosowanie suplementacji witamin (przy ich prawidłowych poziomach we krwi) oraz, potencjalnie, odstawienie przewlekle stosowanej azytromycyny [42, 43].
• Wyższe ryzyko: Odstawienie antybiotyków wziewnych (szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem Pseudomonas), enzymów trzustkowych oraz insuliny. Dla tych terapii brakuje obecnie dowodów z randomizowanych badań klinicznych (RCT) [24, 35, 44].
• Elementy, których nie należy modyfikować: Przede wszystkim terapia samym modulatorem CFTR musi być kontynuowana bez przerw. Ponadto u pacjentów z zaawansowaną chorobą płuc terapie powinny być modyfikowane wyłącznie z zachowaniem najwyższej ostrożności [48].

Wszystkie dostępne źródła podkreślają kilka wspólnych, złotych zasad bezpiecznej deeskalacji leczenia:

1. Indywidualizacja: Nie istnieje jeden, uniwersalny schemat odstawiania leków dla wszystkich pacjentów.
2. Wspólne podejmowanie decyzji: To musi być proces dwustronny, w pełni oparty na dialogu pacjenta z zespołem CF.
3. Ścisły monitoring po odstawieniu: Niezbędna jest regularna spirometria, posiewy oraz odpowiednie badania laboratoryjne.
4. Plan awaryjny: Należy przygotować gotowy plan szybkiego powrotu do przerwanej terapii w przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu zdrowia.
5. Stratyfikacja według ciężkości choroby: Pacjenci z zaawansowaną chorobą płuc powinni być rozważani do jakichkolwiek redukcji na samym końcu.
6. Dokumentacja i praca zespołowa: Decyzje powinny być odpowiednio udokumentowane i uzgodnione z całym, wielodyscyplinarnym zespołem medycznym [15, 53].

Jak konkretnie powinna wyglądać rozmowa z zespołem CF?

Jeśli rozważasz redukcję jakiejkolwiek terapii, oto kilka praktycznych wskazówek. Na wizytę kontrolną warto przygotować się, tworząc listę leków, które chcesz omówić, oraz własnych argumentów: dlaczego uważasz, że dana terapia może nie być już potrzebna? Co zauważyłeś w kwestii objawów? Jak duże jest obciążenie (czasowe, fizyczne, psychiczne), które chcesz zmniejszyć?

Przed podjęciem decyzji o redukcji leków, zespół CF powinien ocenić kilka kluczowych parametrów: aktualną spirometrię (najlepiej analizując trend z ostatnich 6–12 miesięcy), wyniki posiewów plwociny (status zakażenia Pseudomonas i innymi patogenami), stan odżywienia pacjenta, wyniki badań laboratoryjnych (poziom elastazy FE-1, poziomy witamin ADEK, HbA1c) oraz ogólną stabilność kliniczną (czyli brak zaostrzeń choroby w ostatnich miesiącach).

Po podjęciu wspólnej decyzji o próbnym odstawieniu jednego elementu leczenia (nigdy nie należy odstawiać kilku terapii naraz – to kolejna złota zasada deprescribingu), ustalany jest dokładny harmonogram monitorowania. Zazwyczaj oznacza to wykonanie spirometrii po 4–6 tygodniach od odstawienia, a następnie co 3 miesiące przez cały pierwszy rok. Posiew plwociny powinien być wykonywany w podobnych odstępach czasu, zwłaszcza jeśli odstawiana terapia dotyczyła antybiotyku wziewnego. Kluczowe jest również uzgodnienie z lekarzem jasnych kryteriów ponownego włączenia leku – na przykład spadku FEV₁ o więcej niż 5%, pojawienia się nowych objawów ze strony układu oddechowego, zdiagnozowania nowego zakażenia lub wystąpienia zaostrzenia płucnego.

Model jednoośrodkowy – jak to robią w Ohio?

Jednoośrodkowe badanie Guenthera i jego współpracowników z Nationwide Children’s Hospital w Columbus (Ohio, USA) dostarcza świetnego przykładu systematycznego podejścia do deeskalacji leczenia [20]. W badaniu obejmującym 174 pacjentów w wieku od 6 lat, leczonych terapią ETI, zastosowano precyzyjny algorytm: po stabilizacji na modulatorze (trwającej co najmniej 3 miesiące), zespół CF inicjował z pacjentem rozmowę o potencjalnej redukcji terapii. Priorytetyzowano odstawienie leków, dla których istnieją najsilniejsze dowody naukowe (dornaza alfa, HTS), zaczynając od pacjentów z najwyższym FEV₁. Każda zmiana w schemacie leczenia była dokładnie dokumentowana i monitorowana na kolejnych wizytach kontrolnych.

Wyniki tego programu były bardzo zachęcające: średnie FEV₁ u badanych wzrosło z 67% na początku programu do 87% po roku, a mediana stosowanych terapii towarzyszących spadła z dwóch do jednej. Skutecznie wykazano tzw. non-inferiority (brak pogorszenia) w porównaniu z grupą kontynuującą wszystkie terapie [20]. Ten model amerykański dobitnie pokazuje, że zaplanowane odstawianie leków w mukowiscydozie jest możliwe, bezpieczne i może zostać usystematyzowane – wymaga to jednak odpowiedniej infrastruktury, zaangażowania całego zespołu medycznego i niezwykle ścisłego monitoringu.

Badanie ankietowe Gifforda z 2020 roku wykazało, że aż 80% respondentów ze społeczności chorych na CF i 95% klinicystów poparło konieczność przeprowadzenia kontrolowanych badań nad upraszczaniem leczenia [54]. Społeczność jest w pełni gotowa na tę zmianę – ale potrzebuje do tego twardych dowodów naukowych i bezpiecznych, formalnych ram klinicznych, w których cały ten proces będzie mógł się odbywać.

Czego jeszcze nie wiemy?

Mimo ogromnego postępu wiedzy, lista pytań bez odpowiedzi jest wciąż długa. Warto ją znać, by rozumieć, dlaczego eksperci zachowują tak dużą ostrożność – ale też po to, by wiedzieć, na jakie odpowiedzi z niecierpliwością czeka świat medycyny.

Do najważniejszych luk w dowodach naukowych należą następujące zagadnienia:

• Brak badań nad antybiotykami wziewnymi: Nie mamy żadnego randomizowanego badania klinicznego (RCT) dotyczącego odstawienia antybiotyków wziewnych u pacjentów z przewlekłym zakażeniem Pseudomonas aeruginosa, którzy są leczeni ETI. Jest to absolutnie najwyższy priorytet badawczy w dziedzinie deeskalacji leczenia w CF [24, 25]. Problem ten jest jednak bardzo złożony metodologicznie: zaprojektowanie badania wykazującego brak pogorszenia (ang. non-inferiority) dla antybiotyku jest znacznie trudniejsze niż dla leku mukoaktywnego. Głównym punktem końcowym musi być tu nie tylko pojemność płuc (spirometria), ale też częstość zaostrzeń i dynamika zmian mikrobiologicznych w drogach oddechowych. To z kolei wymaga dłuższego czasu obserwacji i znacznie większych grup pacjentów.
• Fizjoterapia oddechowa: Nie istnieje żadne badanie oceniające bezpieczeństwo redukcji fizjoterapii oddechowej w erze modulatorów [29]. Jest to o tyle zaskakujące, że fizjoterapia jest jedną z najczęściej samodzielnie redukowanych przez pacjentów terapii i stanowi jedno z ich największych obciążeń czasowych. Zaprojektowanie takiego badania jest jednak niezwykle wymagające pod kątem etycznym i metodologologicznym – bardzo trudno jest poprosić pacjentów, by całkowicie przestali wykonywać drenaż, nawet w ramach ściśle kontrolowanego badania klinicznego.
• Azytromycyna i enzymy trzustkowe: Brakuje dedykowanego badania RCT dla azytromycyny – obecnie trwa jedynie symulacja badania docelowego (ang. target trial emulation) z wykorzystaniem danych z Wielkiej Brytanii [43]. Nie dysponujemy również standardami redukcji enzymów trzustkowych – dane ograniczają się do monitorowania poziomu elastazy (FE-1), bez opracowanych, formalnych algorytmów postępowania [35, 36].
• Brak danych długoterminowych: Nie znamy wieloletnich (powyżej 2 lat) konsekwencji odstawienia terapii mukoaktywnych – przypomnijmy, że badanie SIMPLIFY trwało zaledwie 6 tygodni, a CF-STORM równy rok [11, 18].
• Wykluczeni najciężej chorzy: Nie mamy praktycznie żadnych danych o bezpiecznym odstawianiu leków u pacjentów z FEV₁ poniżej 40%, którzy byli systematycznie wykluczani z dotychczasowych badań [48].

Jest też ważna luka dotycząca samych narzędzi monitorowania. Spirometria – choć stanowi światowy standard – może nie być wystarczająco czuła, by wyłapywać bardzo wczesne pogorszenie stanu zdrowia po odstawieniu terapii. Bardziej czułe metody, takie jak wskaźnik oczyszczania płuc (LCI – Lung Clearance Index), obrazowanie płuc za pomocą tomografii komputerowej (TK) lub rezonansu magnetycznego (MR), czy badanie markerów stanu zapalnego w plwocinie, mogą ujawniać niepokojące zmiany na długo zanim spirometria w ogóle się pogorszy. Czy powinniśmy je rutynowo stosować w monitorowaniu pacjentów odstawiających leki? Na to pytanie również brak jednoznacznej odpowiedzi.

Istnieje także fundamentalne pytanie dotyczące biologii samej choroby: czy rozstrzenie oskrzeli ulegają jakiejkolwiek regresji u pacjentów na modulatorach CFTR? Wstępne dane z badań obrazowych sugerują, że u części chorych (szczególnie u dzieci, które bardzo wcześnie rozpoczęły leczenie) dochodzi do poprawy strukturalnej płuc. Nie jest jednak jasne, czy jest to faktyczna odwracalność uszkodzeń, czy jedynie skutek zmniejszenia obrzęku i stanu zapalnego tkanek. Odpowiedź na to pytanie ma ogromne implikacje dla procesu odstawiania leków: jeśli rozstrzenia rzeczywiście się cofają, fizjoterapia i antybiotyki wziewne mogą stać się z czasem mniej potrzebne; jeśli jednak pozostają nienaruszone (mimo świetnej poprawy wyników spirometrycznych) – terapie te nadal będą kluczowe dla ochrony płuc.

Co nadchodzi w najbliższych miesiącach i latach?

Pełna publikacja wyników badania CF-STORM, spodziewana w połowie 2026 roku, będzie prawdopodobnie najważniejszym nadchodzącym źródłem odpowiedzi. Dostarczy ona 12-miesięcznych danych o zaostrzeniach płucnych, hospitalizacjach i jakości życia w znacznie szerszej populacji pacjentów niż miało to miejsce w przypadku SIMPLIFY [18]. Innym ważnym, trwającym obecnie projektem jest badanie HERO-2 (NCT04798014), prowadzone w ponad 70 ośrodkach w USA. Ocenia ono wpływ odstawienia codziennych terapii na wartość FEV₁ po 12 miesiącach, opierając się na wynikach raportowanych bezpośrednio przez pacjentów [55].

Wspomniana symulacja badania docelowego (z wykorzystaniem brytyjskiego rejestru CF) dla azytromycyny powinna dostarczyć twardych danych jeszcze w 2026 roku [43]. Ponadto w Wielkiej Brytanii trwa badanie NEEMO (NCT05519020) – projekt obserwacyjny śledzący rzetelność przestrzegania zaleceń lekarskich w zakresie terapii prewencyjnych przed włączeniem leku Kaftrio oraz w trakcie jego stosowania.

Globalnie, środowisko medyczne zajmujące się mukowiscydozą coraz wyraźniej artykułuje potrzebę stworzenia długofalowej strategii badawczej poświęconej wyłącznie bezpiecznemu upraszczaniu leczenia. Kluczowi liderzy opinii w tej dziedzinie – w tym Nicole Mayer-Hamblett, Isabelle Fajac, Steven Rowe, Jennifer Taylor-Cousar, Patrick Flume i Damian Downey – ściśle ze sobą współpracują nad takim dokumentem, wspólnie identyfikując priorytety oraz optymalne schematy kolejnych badań [2, 15, 48]. W nadchodzących latach możemy z pewnością oczekiwać pierwszych prób klinicznych nad odstawieniem antybiotyków wziewnych oraz stworzenia pierwszych formalnych rekomendacji lekarskich – ich opracowanie wymaga jednak ogromnej cierpliwości i rygorystycznych dowodów naukowych.

Podsumowanie: 10 najważniejszych wniosków

1. Nowa era, ale stare zniszczenia: Modulatory CFTR fundamentalnie zmieniły leczenie CF, ale nie naprawiają uszkodzeń narządów, które już zdążyły powstać. Właśnie dlatego pytanie o redukcję terapii nie ma i nigdy nie będzie miało jednej, uniwersalnej odpowiedzi dla wszystkich [2].
2. Brak oficjalnych wytycznych: Żadne z dużych towarzystw zajmujących się mukowiscydozą nie wydało do tej pory formalnych wytycznych rekomendujących konkretny algorytm odstawiania terapii towarzyszących. Obecne dowody naukowe są wciąż uznawane za niewystarczające do wydania twardych zaleceń [7, 8].
3. Leki mukoaktywne to najbezpieczniejszy krok: Dornaza alfa i hipertoniczny roztwór soli (HTS) mają najsilniejsze dowody potwierdzające bezpieczeństwo ich odstawienia. Jest to wsparte badaniami SIMPLIFY (6 tygodni) oraz wstępnymi wynikami CF-STORM (12 miesięcy), ale dotyczy to wyłącznie stabilnych pacjentów poddawanych terapii modulatorami [11, 18].
4. Antybiotyki pod szczególnym nadzorem: Antybiotyki wziewne pod żadnym pozorem nie powinny być odstawiane bez udokumentowanej eradykacji (całkowitego pozbycia się) bakterii Pseudomonas. Brakuje w tym temacie jakichkolwiek danych z badań RCT, a bakteria ta potrafi utrzymywać się w płucach u około 60% pacjentów mimo stosowania terapii ETI [24, 26].
5. Fizjoterapia wciąż obowiązkowa: Fizjoterapia oddechowa powinna być bezwzględnie kontynuowana – obecnie nie ma absolutnie żadnych dowodów na bezpieczeństwo jej redukcji w erze nowych leków [29].
6. Enzymy trzustkowe zależą od wieku: Enzymy trzustkowe nie powinny być odstawiane wyłącznie „na wyczucie”, ale ich dawka może z czasem wymagać korekty. Szansa na odzyskanie pełnej funkcji trzustki zależy w ogromnej mierze od tego, w jakim wieku pacjent rozpoczął leczenie modulatorem [35, 36].
7. Uwaga na nadmiar witamin: Suplementacja witamin ADEK wymaga ścisłego monitorowania i – w wielu przypadkach – zredukowania przyjmowanej dawki. Ryzyko toksycznej hiperwitaminozy A jest u pacjentów na Kaftrio bardzo realne i zostało już wielokrotnie udokumentowane [39, 40].
8. Pacjenci działają na własną rękę: Ponad 80% pacjentów na terapii ETI samodzielnie redukuje swoje terapie towarzyszące, bardzo często robiąc to w tajemnicy przed zespołem leczącym. To niebezpieczna sytuacja, która wymaga pilnego nawiązania szczerego dialogu w gabinetach lekarskich [50].
9. Współpraca to podstawa: Każda zmiana w schemacie leczenia powinna być szczegółowo omówiona z zespołem CF i oparta na w pełni zindywidualizowanej ocenie pacjenta. Wspólne podejmowanie decyzji, ścisły monitoring wyników i posiadanie gotowego planu awaryjnego (szybkiego powrotu do przerwanej terapii) są tu absolutnie kluczowe [15, 53].
10. Czekamy na przełom: Pełna publikacja wyników badania CF-STORM (której spodziewamy się w połowie 2026 roku) będzie przełomowym źródłem twardych dowodów naukowych, które na lata ukształtuje codzienną, kliniczną praktykę odstawiania leków w mukowiscydozie [18].

Słowo na zakończenie

Żyjemy w niezwykłym momencie w całej historii medycyny i leczenia mukowiscydozy. Po raz pierwszy w dziejach tej choroby, najważniejsze pytanie pacjentów nie brzmi już „jak w ogóle przeżyć z CF?”, lecz „jak żyć z CF jak najlepiej?”. Zmniejszenie codziennego obciążenia leczeniem jest naturalną, piękną częścią tej wielkiej zmiany – i jest to cel, do którego zdecydowanie warto dążyć. Ale droga do tego celu musi być w pełni bezpieczna, oparta na twardych dowodach naukowych i zawsze realizowana we współpracy z profesjonalnym zespołem medycznym.

Jeśli czujesz się bardzo dobrze, stosując modulatory i coraz częściej zastanawiasz się nad redukcją pozostałych uciążliwych terapii – to całkowicie naturalne i w pełni uzasadnione. Najlepsze, co możesz teraz zrobić, to porozmawiać o tym szczerze i otwarcie ze swoim lekarzem prowadzącym oraz fizjoterapeutą. Przygotuj się dobrze do tej wizyty: przeczytaj ten artykuł, zanotuj swoje pytania, przemyśl na spokojnie, które konkretnie terapie są dla Ciebie na co dzień najbardziej obciążające i dlaczego tak jest. Twój zespół CF powinien potraktować Twoje pytania niezwykle poważnie – ponieważ są to dylematy, z którymi w dzisiejszych czasach boryka się zdecydowana większość pacjentów leczonych modulatorami.

Pamiętaj jednocześnie, że każdy organizm funkcjonuje inaczej, każda historia choroby jest całkowicie unikalna i to, co okazało się bezpieczne dla jednego pacjenta, może stanowić ogromne zagrożenie dla drugiego. Właśnie z tego powodu pełna indywidualizacja podejścia – a nie ślepe stosowanie uniwersalnych schematów – jest kluczem do bezpiecznego upraszczania leczenia.

Uwaga: Niniejszy artykuł ma charakter wyłącznie edukacyjny. Przed dokonaniem jakiejkolwiek zmiany w swoim schemacie leczenia, bezwzględnie skonsultuj się z zespołem swojego ośrodka CF. Ostatnia aktualizacja: marzec 2026.

Bibliografia

[1] Sawicki GS, Sellers DE, Robinson WM. „High treatment burden in adults with cystic fibrosis: challenges to disease self-management.” Journal of Cystic Fibrosis 2009;8(2):91–96.
[2] Taylor-Cousar JL, Robinson PD, Shteinberg M, Downey DG. „Cystic fibrosis.” The Lancet 2023;402(10408):1171–1184. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01609-4.
[3] Rowbotham NJ, Smith S, Leighton PA et al. „The top 10 research priorities in cystic fibrosis developed by a partnership between people with CF and healthcare providers.” Thorax 2018;73(4):388–390.
[4] Ren CL, Morgan RL, Oermann C et al. „Cystic Fibrosis Foundation Pulmonary Guidelines: Use of CFTR Modulator Therapy in Patients with Cystic Fibrosis.” Annals of the American Thoracic Society 2018;15(3):271–280. PMID: 29342367.
[5] Goetz DM, Brown RF, Filigno SS et al. „Redefining the CF Care Model: Position Paper.” Journal of Cystic Fibrosis 2024. DOI: 10.1016/j.jcf.2024.10.004.
[6] Savant AP et al. „Cystic Fibrosis Year in Review 2024.” Pediatric Pulmonology 2025;60(8):e71222. DOI: 10.1002/ppul.71222.
[7] Southern KW, Castellani C, Lammertyn E et al. „Standards of care for CFTR variant-specific therapy (including modulators) for people with cystic fibrosis.” Journal of Cystic Fibrosis 2023;22(1):17–30. DOI: 10.1016/j.jcf.2022.10.002.
[8] Burgel P-R, Southern KW, Addy C et al. „Standards for the care of people with cystic fibrosis; recognising and addressing CF health issues.” Journal of Cystic Fibrosis 2024;23(2):187–202. DOI: 10.1016/j.jcf.2024.01.005.
[9] Cystic Fibrosis Trust. „CF STORM trial extends recruitment window as recent evidence shows promise for reducing treatment burden.” cysticfibrosis.org.uk, 2024.
[10] Polskie Towarzystwo Mukowiscydozy. „Standardy opieki nad pacjentami z mukowiscydozą – tłumaczenie wytycznych ECFS.” Pneumonologia Polska 2024;5(2).
[11] Mayer-Hamblett N, Ratjen F, Russell R et al. „Discontinuation versus continuation of hypertonic saline or dornase alfa in modulator treated people with cystic fibrosis (SIMPLIFY): results from two parallel, multicentre, open-label, randomised, controlled, non-inferiority trials.” The Lancet Respiratory Medicine 2023;11(4):329–340. DOI: 10.1016/S2213-2600(22)00434-9. PMID: 36343646.
[12] Mayer-Hamblett N et al. „Evaluating the Impact of Stopping Chronic Therapies after Modulator Drug Therapy in Cystic Fibrosis: The SIMPLIFY Clinical Trial Study Design.” Annals of the American Thoracic Society 2021;18(8):1397–1405. PMID: 33465316.
[13] Donaldson SH, Corcoran TE, Pilewski JM et al. „The effect of discontinuing hypertonic saline or dornase alfa on mucociliary clearance in elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor treated people with cystic fibrosis: The SIMPLIFY-MCC Study.” Journal of Cystic Fibrosis 2024;23(3):457–460. DOI: 10.1016/j.jcf.2024.02.003. PMID: 38355350.
[14] Gifford AH, Odem-Davis K, Kloster M et al. „Self-reported chronic therapy use after 24-weeks of follow-up by participants who completed the SIMPLIFY randomized, controlled trial.” Journal of Cystic Fibrosis 2025;24(1):91–97. DOI: 10.1016/j.jcf.2024.08.008. PMID: 39278759.
[15] Quon BS. „Reducing Treatment Burden in Cystic Fibrosis: Is There a Risk to OverSIMPLIFYing Therapies?” Annals of the American Thoracic Society 2024;21(11):1483–1484.
[16] Cystic Fibrosis Trust. „The CF STORM Trial: A trial investigating the effects of stopping nebulised therapies for people on Kaftrio.” cysticfibrosis.org.uk/get-involved/clinical-trials/trialstracker/tt005796.
[17] NIHR. „CF STORM Protocol V3.0, 13/01/2023.” njl-admin.nihr.ac.uk.
[18] Cystic Fibrosis Trust. „CF STORM early results.” cysticfibrosis.org.uk/news/cf-storm-early-results, 2025.
[19] Sagel SD et al. „Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor is associated with long-term reduction in use of chronic respiratory therapies in cystic fibrosis.” Journal of Cystic Fibrosis 2025 (online 29.11.2025). DOI: 10.1016/j.jcf.2025.11.016. PMID: 41320599.
[20] Guenther EL, McCoy KS, Eisner M et al. „Impact of chronic medication de-escalation in patients with cystic fibrosis taking elexacaftor, tezacaftor, ivacaftor: a retrospective review.” Journal of Cystic Fibrosis 2023. DOI: 10.1016/j.jcf.2023.03.018. PMID: 37069044.
[21] Voldby C, Green K, Philipsen L et al. „Withdrawal of dornase alfa in well-treated school-age children and adolescents with cystic fibrosis.” Journal of Cystic Fibrosis 2021;20:949–956.
[22] Gold LS et al. „The cost of simplifying treatments for cystic fibrosis: Implications of the SIMPLIFY trial.” Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy 2024;30(1):26–35. PMID: 38153868.
[23] Mayer-Hamblett N, Gifford AH, Kloster M et al. „Impact of Discontinuing Both Hypertonic Saline and Dornase Alfa after Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor in Cystic Fibrosis.” Annals of the American Thoracic Society 2024;21(11):1507–1515.
[24] Burgel PR et al. „Considerations for the use of inhaled antibiotics for Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis receiving CFTR modulator therapy.” BMJ Open Respiratory Research 2024;11(1):e002049. PMID: 38702073.
[25] „Role of inhaled antibiotics in the era of highly effective CFTR modulators.” European Respiratory Review 2023;32:220154.
[26] „Factors associated with sustained Pseudomonas aeruginosa infection following elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor treatment: Real-world data from the European cystic fibrosis society patient registry.” Journal of Cystic Fibrosis 2025. PMID: 40940261.
[27] „Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor treatment improves systemic infection parameters and Pseudomonas aeruginosa colonization rate in patients with cystic fibrosis: a monocentric observational study.” Heliyon 2023;9:e15756.
[28] „Inhaled antimicrobial prescribing for Pseudomonas aeruginosa infections in Europe.” Journal of Cystic Fibrosis 2024. Ankieta ECFS-CTN.
[29] Warnock L, Gates A. „Airway clearance techniques compared to no airway clearance techniques for cystic fibrosis.” Cochrane Database of Systematic Reviews 2023;4:CD001401.
[30] Goetz DM et al. „Airway clearance after highly effective CFTR modulators: Normalizing life and reducing treatment burden.” Pediatric Pulmonology 2023;58(8). DOI: 10.1002/ppul.26502.
[31] „Be it resolved airway clearance cannot and should not be replaced by exercise in the era of CFTR modulators – Summary of a Pro/Con debate.” Journal of Cystic Fibrosis 2025. DOI: 10.1016/j.jcf.2025.
[32] Cystic Fibrosis Canada. „CF Airway Clearance Therapy Recommendations in an Era of Modulators.” cysticfibrosis.ca, 2025.
[33] Rosenfeld M et al. „ARRIVAL study: Ivacaftor in infants aged 4 to <12 months with CF.” J Cyst Fibros 2022.
[34] Schembri L et al. „Real-world pancreatic function recovery and fluctuation in young children with cystic fibrosis on elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor.” Prezentacja ECFS 2025 WS12.05.
[35] Stephenson KG et al. „Changes in fecal elastase-1 following initiation of CFTR modulator therapy in pediatric patients with cystic fibrosis.” Journal of Cystic Fibrosis 2024;23(1). PMID: 37758535.
[36] Badanie retrospektywne kohortowe: wpływ ETI na dawki PERT i funkcję egzokrynną trzustki u dorosłych z CF. Journal of Cystic Fibrosis 2024. PMC: 11250406.
[37] Hiszpańskie SEGHNP – wieloośrodkowe badanie wpływu ETI na poziomy witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. JPGN Reports 2025;6:146–152. PMID: 40386324.
[38] Hergenroeder GE et al. „Impact of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor on fat-soluble vitamin levels.” Journal of Cystic Fibrosis 2024;23(1). PMID: 37563007.
[39] Wisniewski BL et al. „Fulminant secondary intracranial hypertension following initiation of ETI.” Journal of Cystic Fibrosis 2022;21(3):e217–e220. PMID: 35131172.
[40] Seria wieloośrodkowa: 8 przypadków obrzęku tarczy nerwu wzrokowego u dzieci na ETI. Journal of Cystic Fibrosis 2024. PMID: 39704064.
[41] „Impact of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor on fat-soluble vitamin levels in children with cystic fibrosis.” Journal of Cystic Fibrosis 2023.
[42] „Anti-inflammatory effects of ETI with and without azithromycin in CF airway epithelial cells.” ERJ Open Research 2024;10(6):00502-2024.
[43] „Target trial emulation of azithromycin discontinuation using UK CF Registry.” Journal of Cystic Fibrosis 2025. PMID: 40132841.
[44] Durieu I et al. „Effect of ETI on glucose tolerance in people with CF and CFRD.” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2025;211(10):1926–1934.
[45] Park J et al. „Impact of ETI on insulin requirements in pediatric CFRD.” Hormone Research in Paediatrics 2024.
[46] Burgel PR et al. „Real-life safety and effectiveness of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in people with cystic fibrosis and advanced lung disease.” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2021;204(1):64–73.
[47] Włoskie badanie wieloośrodkowe: ETI u pacjentów z FEV₁ <40% – dane 2-letnie. MDPI Biomedicines 2024.
[48] Downey DG. Komentarz redakcyjny w Annals of the American Thoracic Society 2024.
[49] CF Lung Transplant Consortium. „ETI use in lung transplant recipients.” PMC 2022.
[50] Ahting S et al. „Discontinuation of Supportive Therapies in People with Cystic Fibrosis treated with Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor – A Patient-Reported Outcomes’ Study.” Respiratory Medicine 2025.
[51] Manika K, Diamantea F, Tsakona A et al. „Medication adherence changes after ETI initiation in Greek CF centres.” Journal of Cystic Fibrosis 2024;23(1):29–31. DOI: 10.1016/j.jcf.2023.05.001.
[52] Gramegna A, Cimino G, Cipolli M et al. „Prescription refill rates for chronic therapies before and after ETI in Italian CF centres.” Respiratory Research 2025;26:19. DOI: 10.1186/s12931-024-03089-2.
[53] Lord L et al. „Barriers and facilitators to deprescribing in CF: qualitative study with healthcare professionals.” Respiratory Medicine 2025.
[54] Gifford AH, Mayer-Hamblett N, Pearson K, Nichols DP. „Evaluating the willingness of the CF community to participate in therapy simplification research.” Journal of Cystic Fibrosis 2020;19:762–767. DOI: 10.1016/j.jcf.2019.11.007.
[55] HERO-2 (NCT04798014). „Home-Reported Outcomes in Cystic Fibrosis 2: chronic daily therapy discontinuation study.” CFF Clinical Trials Tool.
[56] Maggs J, Sawicki GS, Bacon C et al. „The QUEST study: patient perspectives on treatment burden changes after ETI.” Contemporary Clinical Trials 2025;148:107752. DOI: 10.1016/j.cct.2024.107752.
[57] Mingora CM, Flume PA. „CFTR modulators: Does one size fit all?” Chest 2021;160(4):e419–e430.
[58] Råket HK, Jensen CB, Wang JN et al. „Changes in routine therapy use following ETI initiation: a nationwide Danish registry study.” Journal of Cystic Fibrosis 2025;24:105–111.