Synteza neosorangicyny A przybliża opracowanie nowego antybiotyku rezerwowego

Chemicy z Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg opracowali konwergentną strategię syntezy kluczowych fragmentów neosorangicyny A – naturalnej substancji hamującej bakteryjną polimerazę RNA. Uzyskanie chemicznego dostępu do tego wyjątkowo złożonego związku może umożliwić projektowanie jego stabilniejszych pochodnych i ocenę ich potencjału jako nowych antybiotyków stosowanych wobec drobnoustrojów opornych na leczenie.

Kluczowy etap na drodze do nowego antybiotyku rezerwowego

W walce z bakteriami opornymi na antybiotyki chemicy z Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg osiągnęli istotny sukces badawczy. Zespołowi kierowanemu przez prof. dr. Dietera Schinzera z Institut für Chemie po raz pierwszy udało się wytworzyć w laboratorium kluczowe elementy strukturalne naturalnego związku określanego jako neosorangicyna A.

Opracowany dostęp syntetyczny tworzy podstawę do dalszych badań nad neosorangicyną A jako potencjalnym kandydatem do rozwoju nowych antybiotyków rezerwowych, przeznaczonych między innymi do zwalczania zakażeń wywoływanych przez bakterie oporne na dostępne leczenie.

Do sztucznego otrzymania fragmentów naturalnie występującej substancji naukowcy wykorzystali tak zwaną syntezę przekaźnikową, określaną w publikacji jako relay approach. Zamiast od razu próbować wytworzyć całą, niezwykle złożoną cząsteczkę, badacze najpierw zsyntetyzowali jej najważniejsze części. Poszczególne fragmenty pełniły funkcję etapów pośrednich prowadzących do odtworzenia kompletnego szkieletu węglowego związku.

Znaczenie osiągnięcia nie ogranicza się zatem do otrzymania określonych fragmentów cząsteczki. Badacze wykazali również, że możliwe jest przeprowadzenie zaplanowanej sekwencji reakcji chemicznych prowadzącej do budowy struktury neosorangicyny A.

Wyniki prac opublikowano w czasopiśmie naukowym Chemistry – A European Journal, wydawanym przez Wiley-VCH.

Czym jest neosorangicyna A

Neosorangicyna A jest metabolitem wtórnym wytwarzanym przez myksobakterie. Mikroorganizmy te produkują biologicznie czynne związki, które pomagają im konkurować z innymi drobnoustrojami występującymi w tym samym środowisku.

Naturalne metabolity myksobakterii są przedmiotem zainteresowania chemii medycznej i mikrobiologii ze względu na ich często nietypową budowę przestrzenną oraz zdolność do oddziaływania z ważnymi celami molekularnymi komórek bakteryjnych. Neosorangicyna A należy do związków, które mogą stać się strukturami wyjściowymi do projektowania nowych substancji przeciwdrobnoustrojowych.

Takie naturalne cząsteczki nie zawsze mogą być jednak bezpośrednio stosowane jako leki. Problemami bywają między innymi ich niestabilność, szybki metabolizm w organizmie, trudności z uzyskaniem odpowiedniego stężenia w miejscu zakażenia oraz skomplikowany proces produkcji.

Hamowanie bakteryjnej polimerazy RNA

Zgodnie z dotychczasowymi badaniami neosorangicyna A ingeruje w jeden z podstawowych procesów zachodzących w komórkach bakteryjnych. Substancja hamuje aktywność bakteryjnej polimerazy RNA – enzymu niezbędnego do przepisywania informacji genetycznej z DNA na RNA.

Proces ten, określany jako transkrypcja, umożliwia komórce bakteryjnej wytwarzanie RNA potrzebnego między innymi do syntezy białek. Zablokowanie polimerazy RNA może zahamować ekspresję genów, wzrost oraz namnażanie bakterii.

Według informacji przedstawionych przez zespół badawczy neosorangicyna A wykazuje aktywność wobec różnych grup bakterii, w tym również wobec niektórych drobnoustrojów Gram-ujemnych. Patogeny te stanowią szczególne wyzwanie terapeutyczne, ponieważ posiadają dodatkową błonę zewnętrzną, która ogranicza przenikanie wielu substancji przeciwbakteryjnych do wnętrza komórki.

Z tego względu związki o nowych strukturach chemicznych i odmiennych sposobach oddziaływania z bakteriami są szczególnie interesujące w badaniach nad przyszłymi antybiotykami rezerwowymi.

Szesnaście centrów chiralnych i złożona struktura przestrzenna

Jednym z największych wyzwań związanych z laboratoryjnym otrzymaniem neosorangicyny A jest jej rozmiar oraz wyjątkowo skomplikowana trójwymiarowa budowa. Cząsteczka zawiera 16 centrów chiralnych, czyli miejsc, w których atomy mogą być rozmieszczone przestrzennie na więcej niż jeden sposób.

W przypadku biologicznie czynnych substancji odpowiednia konfiguracja przestrzenna ma zasadnicze znaczenie. Nawet niewielka zmiana orientacji atomów może wpłynąć na zdolność cząsteczki do wiązania się z celem molekularnym. Związek o niewłaściwej konfiguracji może wykazywać znacznie słabszą aktywność, nie wykazywać jej wcale albo oddziaływać z innymi strukturami biologicznymi.

Dodatkowym problemem jest względna niestabilność neosorangicyny A. Związek może być szybko rozkładany w organizmie, co ograniczałoby możliwość osiągnięcia i utrzymania stężenia potrzebnego do działania przeciwbakteryjnego.

Chemiczna synteza pozwala nie tylko uniezależnić dalsze badania od niewielkich ilości substancji izolowanej z materiału biologicznego. Umożliwia także systematyczne modyfikowanie określonych fragmentów cząsteczki. Dzięki temu można poszukiwać analogów bardziej stabilnych, łatwiejszych do wytwarzania i potencjalnie skuteczniejszych wobec wybranych drobnoustrojów.

Konwergentna strategia budowy cząsteczki

Zespół prof. Dietera Schinzera opracował konwergentną strategię syntezy. Zamiast tworzyć całą cząsteczkę w jednej długiej, liniowej sekwencji reakcji, naukowcy przygotowali oddzielnie trzy złożone fragmenty centralne, a następnie połączyli je na późnym etapie procesu.

Takie podejście może zwiększać efektywność syntezy, ponieważ poszczególne części związku są wytwarzane równolegle, a nie kolejno. Pozwala również łatwiej modyfikować wybrane elementy struktury bez konieczności powtarzania całej sekwencji reakcji od początku.

Wytworzenie niektórych fragmentów wymagało przeprowadzenia nawet 19 etapów reakcji chemicznych. Następnie, z zastosowaniem specjalistycznych reakcji sprzęgania, badaczom udało się zbudować kompletny szkielet węglowy neosorangicyny A.

Antybiotykooporność jako globalne zagrożenie zdrowotne

Rosnąca oporność bakterii na antybiotyki należy do najpoważniejszych problemów współczesnego zdrowia publicznego. Zakażenia wywoływane przez drobnoustroje oporne na leczenie mogą prowadzić do wydłużenia hospitalizacji, zwiększenia ryzyka powikłań, konieczności stosowania bardziej toksycznych leków oraz wzrostu śmiertelności.

Przywołana przez autorów globalna analiza opublikowana w 2024 roku w The Lancet wskazuje, że w 2021 roku oporność bakterii na leki była bezpośrednio odpowiedzialna za około 1,14 mln zgonów. Z opornością przeciwdrobnoustrojową powiązano łącznie około 4,71 mln zgonów.

Zgodnie z przedstawionymi prognozami, jeżeli nie zostaną wdrożone skuteczniejsze działania zapobiegawcze i terapeutyczne, do 2050 roku liczba zgonów bezpośrednio spowodowanych opornymi zakażeniami bakteryjnymi może sięgać około 1,91 mln rocznie.

Poszukiwanie nowych antybiotyków nie ogranicza się do odkrywania kolejnych związków o działaniu bakteriobójczym lub bakteriostatycznym. Konieczne jest również opracowanie metod ich powtarzalnej syntezy, optymalizacji struktury, oceny mechanizmu działania oraz badania ryzyka szybkiego rozwoju oporności.

Od syntezy chemicznej do potencjalnego leku

Jak podkreśla prof. Dieter Schinzer, od udanej syntezy do opracowania skutecznego produktu leczniczego prowadzi długa droga. Obecne osiągnięcie zapewnia jednak ważną podstawę do dalszych prac, ponieważ czyni wcześniej trudno dostępny związek naturalny możliwym do otrzymywania i modyfikowania metodami chemicznymi.

Kolejne etapy mogą obejmować tworzenie analogów neosorangicyny A, porównywanie ich aktywności wobec różnych gatunków bakterii oraz ocenę stabilności chemicznej i metabolicznej. Niezbędne będzie również określenie toksyczności dla komórek człowieka, selektywności wobec bakteryjnej polimerazy RNA, właściwości farmakokinetycznych oraz możliwości osiągania odpowiednich stężeń w zakażonych tkankach.

Dopiero związki o korzystnym profilu biologicznym i farmakologicznym mogłyby zostać skierowane do zaawansowanych badań przedklinicznych, a następnie – w przypadku uzyskania odpowiednich wyników – do badań klinicznych z udziałem ludzi.

Finansowanie i współpraca naukowa

Projekt badawczy prowadzono pod nazwą „KMU-innovativ-21: NEOSORA”. Prace wspierało między innymi Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt w ramach programu KMU-innovativ oraz Europäischer Fonds für regionale Entwicklung, numer projektu ZS/2024/01/183363.

Naturalny materiał porównawczy neosorangicyny A został udostępniony przez Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung Braunschweig.

Autorami publikacji są Marvin Wenninger, Maxim Munt, Le Chang, Rositsa Stoykova, Roberto Ojcius, Oliver Spieß oraz Dieter Schinzer.

Źródło: Chemistry – A European Journal, „Relay Approach: A Convergent Synthesis of Key Fragments En Route to (+)-Neosorangicin A”.
DOI: https://doi.org/10.1002/chem.71360