W wydaniu internetowym czasopisma Respiratory Medicine opublikowano wyniki interesującej pracy badawczej zatytułowanej: „N1303K (p.Asn1303Lys) variant: Expanding frontiers in the treatment of cystic fibrosis”.
Autorami pracy są m.in. Joana Pacheco, Leonor Almeida, Rita Boaventura, Ana Luisa Pereira, Claudia S. Rodrigues, Violeta Railean, Iris A.L. Silva, Ines Pankonien, Margarida D. Amaral oraz Adelina Amorim. Badania przeprowadzono w czołowych portugalskich ośrodkach zajmujących się mukowiscydozą, w tym na Uniwersytecie Lizbońskim.
Cel badania
Mukowiscydoza (CF) to genetyczna, autosomalnie recesywna choroba powodowana mutacjami w genie CFTR. Najczęstsza na świecie mutacja F508del ma dobrze udokumentowane leczenie za pomocą modulatorów CFTR, takich jak Elexakaftor/Tezakaftor/Ivakaftor (ETI). Jednak u pacjentów z rzadkimi wariantami, takimi jak N1303K (p.Asn1303Lys), do tej pory nie istniały zatwierdzone opcje terapeutyczne, mimo że mutacja ta występuje w około 1,6% alleli CFTR na świecie i wiąże się z ciężkim przebiegiem klasycznej postaci choroby.
Celem omawianego badania było ocenienie przydatności testu „forskolin-induced swelling” (FIS) organoidów jelitowych indukowanego forskoliną (FIS) w prognozowaniu skuteczności terapii ETI u pacjentki z homozygotycznym wariantem N1303K.
Opis przypadku i zastosowane metody
Przedstawiono szczegółowy opis kliniczny 21-letniej pacjentki, u której CF rozpoznano zaraz po urodzeniu na podstawie objawów (m.in. niedrożność smółkowa) oraz badań genetycznych wykazujących homozygotyczną obecność mutacji N1303K. Pomimo standardowego leczenia, u chorej wystąpiły ciężkie powikłania oddechowe, postępujące zaostrzenia oraz przewlekłe zakażenia patogenami lekoopornymi (m.in. Burkholderia cepacia complex, Candida parapsilosis).
Ze względu na brak zarejestrowanych terapii dla tego wariantu, przeprowadzono test forskolin-induced swelling (FIS) na organoidach jelitowych pacjentki. Test wykazał istotny wzrost odpowiedzi organoidów na ETI, co sugerowało potencjalną skuteczność tej terapii u chorej.
Na podstawie wyników testu FIS zdecydowano się na włączenie terapii ETI (off-label). Leczenie przyniosło wyraźną poprawę kliniczną: poprawę czynności płuc (FEV1), zmniejszenie częstości zaostrzeń oraz poprawę jakości życia.
Wyniki i dalsze leczenie
W trakcie pierwszych pięciu miesięcy leczenia odnotowano trzy hospitalizacje z powodu zaostrzeń, podczas których po raz pierwszy wyizolowano u pacjentki Burkholderia cepacia complex. Kontynuowano terapię ETI równolegle z zastosowaniem spersonalizowanych schematów leczenia przeciwbakteryjnego (m.in. inhalacyjnym meropenem oraz inhalacyjną amfoterycyną B).
W efekcie po ośmiomiesięcznym okresie obserwacji uzyskano stabilizację stanu klinicznego i dalszą poprawę w zakresie funkcji oddechowej oraz jakości życia.
Znaczenie wyników
Autorzy podkreślają, że przypadek ten ukazuje dwie kluczowe kwestie:
Organoidy jako narzędzie predykcyjne skuteczności modulatorów CFTR. FIS umożliwia ocenę, czy dana rzadko spotykana mutacja CFTR będzie reagowała na terapię modulatorami, co może prowadzić do ich zastosowania również poza aktualnymi wskazaniami rejestracyjnymi.
Potrzeba spersonalizowanego podejścia terapeutycznego w leczeniu przewlekłych zakażeń w mukowiscydozie, szczególnie przy udziale patogenów wielolekoopornych.
Zastosowanie testu FIS na organoidach jelitowych może otworzyć nowe możliwości leczenia pacjentów z rzadkimi wariantami CFTR, takimi jak N1303K, dotychczas wykluczonymi z programów terapeutycznych i badań klinicznych. Przypadek ten dowodzi również, jak istotna jest indywidualizacja leczenia zakażeń u chorych na mukowiscydozę, zwłaszcza przy narastającym problemie oporności drobnoustrojów.
Autorzy apelują o rozszerzenie wskazań do stosowania ETI dla pacjentów z potwierdzoną skutecznością takiej terapii w testach na organoidach, co mogłoby przyczynić się do bardziej sprawiedliwego dostępu do nowoczesnych terapii dla całej populacji chorych na CF.
Źródło: Respiratory Medicine, Volume 246, September 2025, 108238
DOI: doi.org/10.1016/j.rmed.2025.108238
