Nowy element osi NO–sGC–cGMP w patofizjologii nadciśnienia płucnego

Zwężenie naczyń krwionośnych w płucach jest najważniejszą przyczyną nadciśnienia płucnego, ponieważ zwężone naczynia zmniejszają przestrzeń dostępną dla przepływu krwi, co powoduje wzrost ciśnienia. Ostra regulacja średnicy naczyń przebiega następująco: komórki śródbłonka wyściełające naczynia krwionośne uwalniają tlenek azotu (NO). NO dyfunduje do otaczających komórek mięśni gładkich i aktywuje rozpuszczalną cyklazę guanylanową (sGC). To z kolei sprzyja powstawaniu cGMP, co prowadzi do rozkurczu komórek mięśniowych poprzez zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia.

„Na pierwszy rzut oka białko β-arrestyna nie ma nic wspólnego z tymi procesami” – mówi profesor Daniela Wenzel, kierowniczka Department of Systems Physiology w Ruhr University Bochum. Białko to, występujące w wariantach 1 i 2, jest znane z hamowania białek G. „Ale β-arrestyna potrafi znacznie więcej” – podkreśla Wenzel. „Jest także białkiem rusztowaniowym, które łączy się z innymi cząsteczkami sygnałowymi i pomaga kierować je do miejsc, w których są potrzebne w komórce.”

Co determinuje średnicę naczynia

Badacze z Bochum i Bonn chcieli sprawdzić, czy β-arrestyna odgrywa również rolę w regulacji średnicy naczyń. W tym celu przeprowadzili różne doświadczenia na myszach modyfikowanych genetycznie, pozbawionych określonego podtypu β-arrestyny. Sprawdzano, czy naczynia płucne tych zwierząt reagują na czynnik rozkurczający, jakim jest NO, podobnie jak naczynia niemodyfikowanych myszy typu dzikiego.

Wynik był jednoznaczny: myszy pozbawione β-arrestyny 2 nie różniły się od typu dzikiego. Natomiast myszy pozbawione β-arrestyny 1 wykazywały cechy nadciśnienia płucnego. Po podaniu NO ich naczynia płucne nie rozszerzały się w takim stopniu jak w pozostałych grupach.

Klucz do sygnału

„Jasne jest, że β-arrestyna 1 uczestniczy w rozwoju nadciśnienia płucnego” – podsumowuje dr Alexander Seidinger, jeden z pierwszych autorów badania. „Oczywiście chcieliśmy poznać mechanizm leżący u podstaw tego zjawiska.” Dalsze eksperymenty wykazały, że klucz tkwi w aktywności rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej. Jej aktywacja wymaga obecności hemu z cząsteczką żelaza w centrum. Żelazo to musi pozostawać w stanie dwuwartościowym, aby mechanizm działał prawidłowo.

„Udało nam się wykazać, że β-arrestyna 1 fizycznie wiąże się z rozpuszczalną cyklazą guanylanową” – relacjonuje Seidinger. Inne doświadczenia ujawniły, że β-arrestyna 1 pomaga transportować enzym do hemu rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej. Enzym ten redukuje hem, jeśli uległ on utlenieniu. „To przywraca wrażliwość cyklazy guanylanowej na NO” – wyjaśnia Seidinger.

Konsekwencje i pytania translacyjne

„To odkrycie rodzi wiele pytań” – mówi profesor Bernd Fleischmann, kierownik Institute of Physiology I na Bonn University oraz w University Hospital Bonn. Czy u pacjentów z nadciśnieniem płucnym może istnieć mutacja genetyczna wpływająca na β-arrestynę 1? „W przyszłości być może uda się opracować aktywator β-arrestyny 1, co potencjalnie mogłoby prowadzić do skuteczniejszych metod leczenia nadciśnienia płucnego.”

Źródło: Proceedings of the National Academy of Sciences, Beta arrestin 1 is a key regulator of pulmonary vascular tone, Ruhr-University Bochum
DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.2512602123