Mukowiscydoza (CF, cystic fibrosis) i astma oskrzelowa to dwie częste przewlekłe choroby dróg oddechowych o odmiennej etiologii, które mogą współistnieć u części pacjentów z CF, jednak częstość tego zjawiska zależy od przyjętych kryteriów diagnostycznych i jakości danych rejestrowych. Nakładanie się fenotypów klinicznych – obturacja, świszczący oddech, kaszel, duszność i nawracające zaostrzenia – sprawia, że rozpoznanie współistniejącej astmy u chorego z CF pozostaje trudnym problemem praktycznym o istotnych konsekwencjach terapeutycznych. Niniejszy artykuł omawia epidemiologię współwystępowania obu chorób, mechanizmy patofizjologiczne (zapalenie eozynofilowe, neutrofilowe i mieszane, rola cytokin alarmowych – alarmin, nadreaktywność oskrzeli), metody diagnostyczne (spirometria, próba rozkurczowa, FeNO, ocena atopii, biomarkery eozynofilowe), wpływ podejrzewanej komponenty astmatycznej na przebieg CF oraz strategie leczenia – od wziewnych kortykosteroidów i antagonistów receptorów leukotrienowych, przez leki biologiczne, po modulatory CFTR. Szczególny nacisk położono na krytyczną interpretację cytowań i unikanie nadmiernie kategorycznych wniosków tam, gdzie dostępne dowody mają charakter pośredni, obserwacyjny lub kazuistyczny.
Wprowadzenie
Mukowiscydoza jest najczęstszą ciężką chorobą genetyczną populacji kaukaskiej, uwarunkowaną autosomalnie recesywnie przez mutacje genu kodującego białko CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) [1, 70]. Dysfunkcja kanału chlorkowego CFTR prowadzi do wytwarzania gęstego, odwodnionego śluzu w wielu narządach, przy czym dominujące klinicznie pozostają konsekwencje płucne – błędne koło zapalenia, zakażeń i destrukcji tkanki dróg oddechowych, prowadzące ostatecznie do niewydolności oddechowej [2]. Równocześnie astma oskrzelowa, dotykająca setek milionów osób na świecie, jest jedną z najczęstszych chorób przewlekłych dróg oddechowych u dzieci i dorosłych [3].
Choć etiologia obu schorzeń jest zasadniczo odmienna, ich obraz kliniczny nakłada się w wielu punktach: zmiennej obturacji, kaszlu, duszności i nawracających zaostrzeniach. Trafniej niż o odrębnym „zespole nakładania” mówić tu o konieczności ustalenia, czy u chorego na mukowiscydozę współistnieje rzeczywista astma, czy też obserwowane objawy wynikają przede wszystkim z przewlekłej choroby płucnej w przebiegu CF. Pierwsze pytanie ma charakter diagnostyczny, drugie terapeutyczny: rozpoznanie komponenty astmatycznej może uzasadniać włączenie leczenia przeciwzapalnego zgodnego z zasadami terapii astmy, ale wyłącznie po krytycznej ocenie danych klinicznych, czynnościowych i zapalnych [3, 4, 11].
Historycznie problem ten można opisać dwuetapowo. W pierwszych dekadach po opisaniu CF przez Dorothy Andersen w 1938 roku wielu pacjentów z mukowiscydozą otrzymywało błędne rozpoznanie astmy [6]. Współcześnie obserwujemy sytuację odwrotną: rzeczywista komponenta astmatyczna u chorego z CF może pozostawać nierozpoznana, ponieważ świszczący oddech, zmienna obturacja lub kaszel są automatycznie przypisywane chorobie podstawowej. W erze modulatorów CFTR – zwłaszcza terapii eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor (ETI) – problem ten nabiera dodatkowego znaczenia nie dlatego, że udowodniono wzrost częstości atopii, lecz dlatego, że poprawa przeżycia i zmiana fenotypu choroby płucnej zwiększają znaczenie precyzyjnej diagnostyki różnicowej u starszej i bardziej heterogennej populacji pacjentów [7, 8, 61].
Epidemiologia
Częstość współwystępowania – przegląd rejestrów
Dane epidemiologiczne na temat współistnienia astmy i CF wykazują istotną zmienność, zależną od kryteriów diagnostycznych, populacji i regionu. W rejestrach i dużych kohortach klinicznych formalne rozpoznanie astmy u chorych na CF zwykle mieści się w szerokim przedziale od kilkunastu do około 30 %, przy czym część ośrodków raportuje osobno nadreaktywność oskrzeli, a część łączy ją z rozpoznaniem astmy. Dlatego liczby pochodzące z rejestrów Cystic Fibrosis Foundation i European Cystic Fibrosis Society należy interpretować ostrożnie: dobrze opisują obciążenie kliniczne populacji, ale nie są równoznaczne z jednolicie zwalidowanym rozpoznaniem astmy według klasycznych kryteriów GINA [3, 9, 10, 11].
Dane z Australii, Kanady i Europy również wskazują, że cechy atopii, świszczący oddech oraz rozpoznanie astmy w CF nie są zjawiskami rzadkimi, jednak ich częstość zależy od wieku pacjentów, sposobu kodowania rozpoznań w rejestrze i tego, czy analizuje się wyłącznie formalne rozpoznanie astmy, czy także objawy astmatyczne, nadreaktywność oskrzeli oraz dodatnie markery atopii. W praktyce oznacza to, że epidemiologia współwystępowania astmy i CF jest heterogenna, a każdą wartość procentową należy odnosić do źródła, definicji przypadku i metody kwalifikacji pacjentów [10, 11, 12, 41].
Dostępne publikacje z Chin potwierdzają przede wszystkim, że CF jest w tej populacji nadal rozpoznawana rzadziej i później niż w wielu krajach europejskich, a spektrum wariantów CFTR różni się od obserwowanego w populacjach kaukaskich. Na obecnym etapie nie ma jednak wystarczająco solidnych danych, aby z dużą pewnością podawać odrębny, dobrze zwalidowany odsetek współistnienia astmy i CF dla całej populacji chińskiej. Bezpieczniej jest stwierdzić, że wraz z poprawą diagnostyki CF w Chinach rośnie rozpoznawalność fenotypów alergicznych, ABPA i przypadków wymagających różnicowania z astmą, natomiast skala tego zjawiska wymaga dalszych badań kohortowych [13, 14, 65, 80].
Atopia w CF – częstsza niż w populacji ogólnej?
Odpowiedź na to pytanie nie jest jednoznaczna. Dostępne przeglądy i badania obserwacyjne wskazują, że klasycznie rozumiana atopia nie musi być jednoznacznie częstsza u wszystkich pacjentów z CF niż w populacji ogólnej, natomiast w praktyce klinicznej duże znaczenie mają alergiczne fenotypy zapalenia, w tym uczulenie na Aspergillus fumigatus, eozynofilia oraz podwyższone IgE. To właśnie te markery – interpretowane łącznie z obrazem klinicznym – pomagają odróżniać prawdziwą komponentę astmatyczną od nieswoistej nadreaktywności oskrzeli wynikającej z przewlekłego uszkodzenia dróg oddechowych [15, 16, 28, 29].
Istotnym ograniczeniem danych epidemiologicznych jest niespójna metodologia rozpoznawania astmy w rejestrach CF. W wielu ośrodkach diagnozę stawia się wyłącznie na podstawie klinicznej odpowiedzi na bronchodilatator lub pozytywnego wywiadu rodzinnego, bez rygorystycznej weryfikacji obiektywnej. Prowadzi to do znacznej heterogenności i utrudnia porównywanie danych między populacjami [5, 17].
Patofizjologia współistnienia
Zapalenie neutrofilowe CF versus zapalenie eozynofilowe astmy
Zapalenie dróg oddechowych w mukowiscydozie jest klasycznie zdominowane przez odpowiedź neutrofilową, napędzaną przez oś Th17/IL-8 (CXCL8). Masywny napływ neutrofilów do światła oskrzeli skutkuje uwalnianiem elastazy neutrofilowej, metaloproteaz macierzy zewnątrzkomórkowej i reaktywnych form tlenu, które prowadzą do postępującej destrukcji ścian oskrzeli i rozwoju rozstrzeni [18, 19]. Z kolei astma w swoim „klasycznym” endotypie T2-high jest chorobą mediowaną przez limfocyty Th2, z kluczowymi cytokinami IL-4, IL-5 i IL-13, prowadzącą do zapalenia eozynofilowego, hiperplazji komórek kubkowych i remodelingu ściany oskrzeli o odmiennym charakterze [3].
U pacjenta z CF i współistniejącą astmą oba wzorce zapalne mogą koegzystować, tworząc tak zwane zapalenie mieszane (mixed granulocytic inflammation). Tiringer i wsp., analizując cytologię popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych (BAL) u pacjentów z CF, zidentyfikowali subpopulację ze współwystępowaniem cytokin Th2 i Th17 oraz jednoczesną obecnością eozynofilów i neutrofilów [20]. Jest to fenotyp szczególnie oporny terapeutycznie, ponieważ nie odpowiada w pełni ani na leczenie ukierunkowane na zapalenie eozynofilowe, ani na strategie antyneutrofilowe.
Rola alarmin i komórek ILC2
W ostatnich latach rośnie świadomość roli, jaką w patogenezie zarówno astmy, jak i zapalenia w CF odgrywają cytokiny nabłonkowe – tak zwane alarminy: TSLP (thymic stromal lymphopoietin), IL-25 i IL-33. Są one uwalniane z uszkodzonego nabłonka oddechowego i aktywują komórki ILC2 (innate lymphoid cells type 2), które produkują IL-5 i IL-13, wzmacniając odpowiedź typu 2. W CF znaczenie tego szlaku należy jednak interpretować ostrożnie: jest on najlepiej udokumentowany na poziomie mechanistycznym, a nie jako rutynowa podstawa kwalifikacji do określonego biologika w codziennej praktyce klinicznej [21, 22, 23].
Nowsze prace translacyjne wskazują, że w nabłonku dróg oddechowych chorych na CF dochodzi do przeprogramowania uwalniania IL-33 i do nasilenia zależnej od IL-33 sygnalizacji zapalnej, co może sprzyjać nakładaniu się komponenty eozynofilowej na dominujące zapalenie neutrofilowe. Jest to jednak przede wszystkim argument biologiczny, a nie dowód na skuteczność rutynowego stosowania leków anty-alarminowych u chorych na CF. Wnioski terapeutyczne powinny więc pozostawać ostrożne do czasu pojawienia się dedykowanych badań klinicznych w populacji CF [22, 23, 56].
Nadreaktywność oskrzeli – astma czy uszkodzenie strukturalne?
Nadreaktywność oskrzeli (BHR, bronchial hyperresponsiveness) jest ważną cechą astmy, definiowaną jako nadmierne zwężenie dróg oddechowych w odpowiedzi na nieswoiste bodźce. U pacjentów z CF BHR bywa stwierdzana często – zarówno w testach prowokacji farmakologicznej, jak i wysiłkowej – ale sama w sobie nie przesądza o rozpoznaniu astmy. W tej populacji nadreaktywność może odzwierciedlać nie tylko zapalenie typu 2, lecz także remodeling oskrzeli, przewlekłą infekcję, zaleganie wydzieliny i uszkodzenie małych dróg oddechowych [24, 25, 27, 42].
Klasyczne obserwacje Egglestona i współpracowników wskazywały, że BHR w CF może korelować z ciężkością zmian strukturalnych w płucach, a więc nie zawsze odzwierciedla typową astmę atopową [27]. Z kolei badania czynnościowe u dzieci i młodzieży z CF pokazały, że dodatni test prowokacyjny lub odwracalność obturacji mają znaczenie dopiero wtedy, gdy są interpretowane łącznie z wywiadem, atopią, odpowiedzią na leczenie oraz wykluczeniem ABPA. Innymi słowy, BHR w CF jest sygnałem wymagającym pogłębionej interpretacji, a nie samodzielnym rozstrzygnięciem diagnostycznym [24, 27, 31].
ABPA – kluczowa diagnostyka różnicowa
W każdej dyskusji o zapaleniu eozynofilowym w CF konieczne jest uwzględnienie alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej (ABPA), dotykającej 2–15 % pacjentów z CF. ABPA wynika z nadmiernej odpowiedzi immunologicznej na antygeny Aspergillus fumigatus i manifestuje się podwyższonym IgE całkowitym (często >1000 IU/ml), eozynofilią, swoistymi IgE i IgG anty-Aspergillus oraz naciekami w badaniach obrazowych [28]. Różnicowanie ABPA od astmy w CF jest niezmiernie trudne, ponieważ oba stany mogą współistnieć i dzielić wspólne markery. Kryteria diagnostyczne ABPA w CF opracowane przez konsensus CFF i ECFS stanowią kluczowe narzędzie kliniczne [29].
Wyzwania diagnostyczne
Problem definicji
Jedną z głównych przeszkód w diagnostyce astmy u pacjentów z CF jest brak powszechnie przyjętych i prospektywnie zwalidowanych kryteriów rozpoznania. Kryteria GINA definiują astmę na podstawie zmienności objawów oraz zmiennego ograniczenia przepływu powietrza, ale u chorego z CF zmienność obturacji może wynikać z zalegania i ewakuacji śluzu, zaostrzeń infekcyjnych, zmian w małych drogach oddechowych lub postępu choroby strukturalnej – a nie wyłącznie z klasycznej nadreaktywności oskrzeli [3, 26, 30]. Z tego powodu zarówno dokumenty europejskie, jak i amerykańskie akcentują potrzebę oceny wieloelementowej: obrazu klinicznego, cech atopii, powtarzalnej odwracalności obturacji, markerów zapalenia typu 2 oraz odpowiedzi na leczenie interpretowanej ostrożnie, a nie jako samodzielnego „testu rozpoznawczego” [31, 32, 39, 73].
Spirometria i odwracalność obturacji
Odwracalność obturacji – zwykle definiowana w standardach astmy jako wzrost FEV1 o ≥12% i ≥200 ml po inhalacji krótko działającego β2-mimetyku – pozostaje jednym z ważnych elementów diagnostycznych. U pacjentów z CF dodatni test bronchodilatacyjny może jednak występować również bez współistnienia klasycznej astmy, między innymi wskutek zmiennego zalegania wydzieliny, przejściowego skurczu mięśniówki gładkiej lub odwracalnych zmian zapalnych. Dlatego dodatni wynik powinien być traktowany jako element układanki diagnostycznej, a nie samodzielne kryterium rozpoznania [3, 5, 31, 32, 33].
FeNO
Frakcja wydychanego tlenku azotu (FeNO) jest uznanym markerem zapalenia eozynofilowego w astmie, lecz w CF jej interpretacja pozostaje szczególnie trudna. Wartości bywają obniżone wskutek zaburzonej biologii tlenku azotu w nabłonku dróg oddechowych, przewlekłego zakażenia oraz obecności gęstej wydzieliny, dlatego wynik prawidłowy lub niski nie wyklucza komponenty astmatycznej [35, 36]. Z kolei wynik wyższy niż typowo obserwowany w CF może wspierać podejrzenie zapalenia typu 2, zwłaszcza gdy współwystępują eozynofilia, dodatni wywiad atopowy, zmienność objawów lub dobra odpowiedź kliniczna na leczenie przeciwzapalne [3, 37, 62].
Mimo tych ograniczeń FeNO może mieć wartość pomocniczą, ale nie powinno być traktowane jako badanie rozstrzygające. Najbezpieczniejszy jest model interpretacji wieloelementowej: powtarzalny pomiar FeNO, ocena zmienności objawów, spirometria z próbą rozkurczową, diagnostyka atopii oraz – w razie potrzeby – ostrożnie interpretowana próba terapeutyczna. Takie postępowanie lepiej odpowiada realiom CF niż bezkrytyczne przenoszenie progów diagnostycznych z populacji chorych na izolowaną astmę [3, 31, 35, 37, 62].
Eozynofilia plwociny i IgE
Analiza cytologiczna plwociny indukowanej, choć logistycznie wymagająca, pozostaje jednym z najbardziej wartościowych narzędzi badania fenotypu zapalenia dróg oddechowych. Obecność eozynofilii w plwocinie lub we krwi obwodowej, zwłaszcza gdy współistnieje zwiększone IgE, może wzmacniać podejrzenie komponenty astmatycznej, ale każdy taki wynik trzeba interpretować w kontekście ABPA, kolonizacji grzybiczej i aktualnego leczenia przeciwzapalnego [20, 28, 29, 38]. W CF to właśnie zestawienie kilku biomarkerów z obrazem klinicznym jest znacznie bardziej użyteczne niż poleganie na jednym parametrze laboratoryjnym.
Kluczowe punkty diagnostyczne
- Nie istnieje pojedynczy test rozstrzygający; rozpoznanie powinno opierać się na ocenie wieloelementowej.
- Odwracalność obturacji u chorego z CF może występować bez współistnienia klasycznej astmy.
- FeNO ma w CF znaczenie pomocnicze; wynik niski nie wyklucza astmy, a wynik relatywnie wyższy może wspierać podejrzenie zapalenia typu 2, ale nie stanowi samodzielnego kryterium rozpoznania.
- Eozynofilia we krwi lub plwocinie wzmacnia podejrzenie komponenty astmatycznej, lecz wymaga różnicowania z ABPA, kolonizacją grzybiczą i wpływem aktualnego leczenia.
- Przed rozpoznaniem astmy należy konsekwentnie wykluczyć ABPA oraz ocenić, czy objawy nie wynikają z zaostrzenia choroby płucnej w przebiegu CF.
| Tabela 1. Cechy pomocne w różnicowaniu astmy współistniejącej z CF i zaostrzenia choroby płucnej w CF | ||
| Cecha | Astma współistniejąca z CF | Zaostrzenie choroby płucnej w CF |
| Wzorzec objawów | Częściej epizodyczny, związany z alergenami, wysiłkiem, nocą lub sezonowością | Częściej podostry lub przewlekły, związany z infekcją, wzrostem ilości wydzieliny lub nowym patogenem |
| Dominujące zapalenie | Częściej eozynofilowe albo mieszane, ale możliwe są profile nakładające się | Zwykle neutrofilowe |
| FeNO | Może być relatywnie wyższe niż typowo w CF, ale może też pozostawać prawidłowe lub niskie | Często niskie; wynik nie ma charakteru rozstrzygającego |
| Odwracalność obturacji | Powtarzalna i zgodna z obrazem klinicznym wzmacnia podejrzenie astmy | Może być zmienna i nieswoista |
| Atopia | Częściej obecna: dodatni wywiad atopowy, podwyższone IgE, dodatnie sIgE lub SPT | Może współistnieć, ale sama nie przesądza o przyczynie zaostrzenia |
| Odpowiedź na leczenie przeciwzapalne | Poprawa wspiera rozpoznanie, ale sama go nie potwierdza | Brak wyraźnej poprawy po typowym leczeniu przeciwastmatycznym sugeruje inny dominujący mechanizm |
| Mikrobiologia plwociny | Brak charakterystycznego wzorca | Nowy patogen, wzrost obciążenia bakteryjnego lub zmiana profilu mikrobiologicznego wzmacniają podejrzenie zaostrzenia CF |
Wpływ współistniejącej astmy na przebieg CF
Czynność płuc i tempo spadku FEV₁
Współistniejąca astma może wiązać się z gorszym przebiegiem klinicznym CF, ale siła tego związku jest trudna do precyzyjnego oszacowania, ponieważ w rejestrach rozpoznanie astmy bywa heterogenne i częściowo nakłada się z kategorią nadreaktywności oskrzeli. Dostępne analizy sugerują, że pacjenci z bardziej wyraźnymi objawami astmatycznymi częściej mają gorszą kontrolę objawów oddechowych, większe zużycie leków wziewnych i większe obciążenie leczeniem, jednak nie każdą obserwację rejestrową można interpretować jako niezależny efekt przyczynowy astmy [9, 10, 11, 40].
Pojedyncze doniesienia konferencyjne i analizy wtórne sugerowały związek między współistniejącą astmą a szybszym pogarszaniem czynności płuc, jednak dane te mają ograniczoną moc dowodową i nie powinny być traktowane jako rozstrzygające. Znacznie bezpieczniej jest stwierdzić, że pacjenci z CF i podejrzewaną komponentą astmatyczną stanowią grupę wymagającą uważniejszego monitorowania przebiegu choroby, częstszej oceny odpowiedzi na leczenie oraz krytycznej interpretacji przyczyn pogorszenia FEV₁ [10, 11, 40, 42].
Zaostrzenia, hospitalizacje i sezonowość
Raporty rejestrowe z Kanady, USA i Europy wskazują, że pacjenci z CF obciążeni dodatkowymi objawami astmatycznymi lub nadreaktywnością oskrzeli mogą częściej wymagać intensyfikacji leczenia oddechowego, jednak dostępne dane nie pozwalają zawsze rozróżnić, czy chodzi o prawdziwe zaostrzenia astmy, zaostrzenia choroby oskrzelowo-płucnej w przebiegu CF, czy nakładanie się obu tych zjawisk [9, 10, 12]. Z praktycznego punktu widzenia istotne jest więc nie tyle mechaniczne przypisanie epizodu do jednej kategorii, ile rozpoznanie fenotypu zaostrzenia i dobranie leczenia adekwatnego do dominującego mechanizmu.
Skurcz oskrzeli indukowany wysiłkiem
Wysiłek fizyczny jest fundamentem rehabilitacji oddechowej w CF – poprawia klirens śluzowo-rzęskowy, wydolność oddechową i jakość życia [39]. U części pacjentów, zwłaszcza z komponentą astmatyczną, wysiłek może jednak wywoływać skurcz oskrzeli (exercise-induced bronchoconstriction, EIB). Badania z wykorzystaniem eukapnicznej hiperwentylacji dobrowolnej oraz prób wysiłkowych potwierdzają, że EIB występuje w CF, ale jego obecność również wymaga interpretacji w szerszym kontekście klinicznym, ponieważ sam wysiłek może ujawniać zarówno klasyczną astmę, jak i nadreaktywność związaną z chorobą podstawową [25, 39].
Jakość życia
Kwestionariusz CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire–Revised) jest użytecznym narzędziem oceny jakości życia i obciążenia leczeniem w CF, ale sama praca walidacyjna tego narzędzia nie stanowi dowodu, że określona różnica między pacjentami z CF i współistniejącą astmą a pacjentami bez astmy została w niej wykazana [43]. Z perspektywy klinicznej można jednak zasadnie oczekiwać, że nakładanie się objawów astmatycznych zwiększa obciążenie terapią, liczbę inhalacji, niepewność diagnostyczną i subiektywne nasilenie dolegliwości oddechowych, dlatego ocena jakości życia powinna być częścią regularnego monitorowania tej grupy chorych [3, 31, 43].
Leczenie
Bronchodilatatory
Krótko działające β₂-mimetyki (SABA) – salbutamol, terbutalina – są powszechnie stosowane w CF jako leki rozkurczowe przed fizjoterapią i inhalacjami mukolityków (dornaza alfa, hipertoniczny NaCl). Wytyczne ECFS i CFF zalecają rutynowe podanie SABA przed nebulizacjami w celu optymalizacji dystrybucji leku w drogach oddechowych [31, 39]. U pacjentów ze współistniejącą astmą ta rutynowa praktyka pełni jednocześnie funkcję doraźnego leczenia bronchospazmu.
Długo działające β₂-mimetyki (LABA) – salmeterol, formoterol – są zalecane przez GINA jako terapia dodana do ICS od 3. stopnia leczenia astmy [3]. U pacjentów z CF baza dowodowa dla LABA jest ograniczona. Przegląd Cochrane z 2018 roku zidentyfikował jedynie kilka małych badań z randomizacją i nie sformułował jednoznacznych zaleceń [44]. W praktyce klinicznej LABA w skojarzeniu z ICS są stosowane u pacjentów z CF i potwierdzonym współistnieniem astmy, analogicznie do standardów GINA.
Wziewne kortykosteroidy (ICS)
Stosowanie ICS w CF jest jednym z najbardziej kontrowersyjnych zagadnień farmakoterapeutycznych. U pacjentów z CF bez współistniejącej astmy przegląd Cochrane autorstwa Balfour-Lynn i Welch z 2019 roku nie wykazał istotnych korzyści z rutynowego stosowania ICS pod względem czynności płuc, częstości zaostrzeń ani jakości życia, jednocześnie wskazując na potencjalne działania niepożądane – zahamowanie wzrostu u dzieci, ryzyko niewydolności nadnerczy i zwiększoną podatność na zakażenia [45].
Sytuacja jest zasadniczo odmienna u pacjentów z CF i potwierdzoną astmą. W tej subpopulacji ICS pozostają filarem terapii przeciwzapalnej, stosowanym zgodnie z algorytmem GINA [3, 31]. Kluczowe jest, aby decyzja o ich włączeniu wynikała z solidnych przesłanek diagnostycznych, a nie jedynie z obecności świszczącego oddechu lub obturacji.
Aspektem wymagającym szczególnej uwagi są interakcje lekowe. Pacjenci z CF często stosują azolowe leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) – w leczeniu ABPA lub przewlekłych zakażeń Aspergillus. Azole hamują cytochrom CYP3A4, który metabolizuje większość ICS, co może dramatycznie zwiększać ich biodostępność systemową. Opisano przypadki jatrogennego zespołu Cushinga u pacjentów z CF stosujących budezonid lub flutikazon jednocześnie z azolami [46, 47]. Wytyczne ERS zalecają monitorowanie funkcji nadnerczy (poranny kortyzol, test z ACTH) u pacjentów z CF przewlekle stosujących ICS, zwłaszcza przy jednoczesnym leczeniu azolem [32].
Antagoniści receptorów leukotrienowych (LTRA)
Leukotrieny odgrywają istotną rolę w zapaleniu dróg oddechowych w CF – stężenia LTB₄ w płynie z dróg oddechowych chorych na CF bywają wyraźnie podwyższone [48]. Montelukast jest stosowany w astmie jako terapia alternatywna wobec niskich dawek ICS lub jako leczenie dodane, natomiast w CF dane dotyczące skuteczności są ograniczone do niewielkich badań i doniesień o niskiej mocy dowodowej. Dlatego LTRA można rozważać u wybranych pacjentów z wyraźną komponentą astmatyczną lub współistniejącym alergicznym nieżytem nosa, ale nie ma podstaw do rutynowego stosowania ich u wszystkich chorych na CF [3, 49].
Makrolidy – rola przeciwzapalna i modyfikująca przebieg zaostrzeń
Azytromycyna stosowana przewlekle w niskich dawkach (250–500 mg trzy razy w tygodniu) jest standardem terapii przeciwzapalnej w CF u pacjentów z przewlekłą kolonizacją Pseudomonas aeruginosa [31, 39]. Jej mechanizm wykracza poza aktywność antybakteryjną – obejmuje hamowanie IL-8, redukcję napływu neutrofilów i inhibicję biofilmu [18]. W kontekście współistniejącej astmy istotne jest, że badanie AMAZES (Azithromycin Efficacy and Safety) wykazało skuteczność azytromycyny w zmniejszaniu częstości zaostrzeń astmy zarówno eozynofilowej, jak i nieeozynofilowej [50]. Dla pacjenta z CF i astmą jest to potencjalna „podwójna” korzyść – choć azytromycyna nie zastępuje ICS w leczeniu zapalenia typu 2.
Leki biologiczne
Rozwój terapii biologicznych w astmie otwiera nowe perspektywy dla pacjentów z CF, ale obecna baza dowodowa pozostaje ograniczona. Opublikowane dane dotyczą przede wszystkim opisów przypadków, małych serii oraz retrospektywnych obserwacji – zwłaszcza w sytuacji współistnienia ciężkiej astmy typu 2 lub ABPA – ponieważ pacjenci z CF byli na ogół wyłączani z badań rejestracyjnych biologików w astmie [52, 53, 55, 56]. Z tego powodu decyzje o terapii biologicznej w CF powinny mieć charakter ściśle zindywidualizowany i być podejmowane po potwierdzeniu fenotypu zapalenia oraz po wykluczeniu lepiej udokumentowanych przyczyn pogorszenia klinicznego.
Omalizumab (anty-IgE) był opisywany przede wszystkim u pacjentów z CF i współistniejącą ABPA albo ciężką astmą alergiczną. Dane mają charakter głównie kazuistyczny, a dostępny przegląd Cochrane dotyczący ABPA w CF nie pozwala sformułować rekomendacji za lub przeciw rutynowemu stosowaniu tej strategii [51, 52]. Podobnie w przypadku leków anty-IL-5/IL-5R oraz dupilumabu mamy do czynienia przede wszystkim z małymi seriami przypadków lub ekstrapolacją z populacji ciężkiej astmy bez CF [53, 55].
Mepolizumab i benralizumab (leki anty-IL-5/anty-IL-5Rα) były stosowane w niewielkich seriach przypadków CF z ciężką astmą typu 2. Dostępne dane sugerują możliwość redukcji liczby zaostrzeń i poprawy kontroli objawów u wybranych chorych, ale nie stanowią podstawy do szerokich zaleceń populacyjnych [53].
Dupilumab (anty-IL-4Rα, blokujący IL-4 i IL-13) jest interesujący zwłaszcza u chorych z wyraźnym zapaleniem typu 2 lub współistnieniem przewlekłego zapalenia zatok z polipami nosa. Należy jednak pamiętać, że pacjenci z CF nie stanowili populacji badanej w kluczowych badaniach rejestracyjnych dupilumabu w astmie, dlatego wnioski w tej populacji muszą pozostawać ostrożne i opierać się na decyzjach indywidualnych [54, 55].
Tezepelumab (anty-TSLP), blokujący jedną z nadrzędnych alarmin w kaskadzie zapalnej, ma silne uzasadnienie biologiczne w ciężkiej astmie, ale jego zastosowanie w CF pozostaje na etapie ekstrapolacji z innych populacji i rozważań mechanistycznych [56, 62].
Modulatory CFTR a astma
Terapia potrójną kombinacją eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor (ETI) stanowi przełom w leczeniu CF – poprawia funkcję CFTR u chorych z odpowiednimi wariantami genetycznymi, prowadząc do istotnej klinicznie poprawy FEV1, redukcji zaostrzeń i lepszej jakości życia [8, 57, 74].
Wpływ ETI na współistniejącą astmę pozostaje przedmiotem badań. Dostępne dane wskazują, że ETI poprawia klirens śluzowo-rzęskowy, zmniejsza obciążenie bakteryjne i osłabia przewlekłą stymulację zapalną nabłonka, co może wtórnie ograniczać objawy przypominające astmę oraz potrzebę części terapii wspomagających [57, 58, 59, 60]. Nie oznacza to jednak automatycznie, że ETI „leczy astmę” jako odrębną chorobę atopową; u części pacjentów współistniejąca astma utrzymuje się i nadal wymaga klasycznego leczenia przeciwzapalnego zgodnego z zasadami GINA [3, 59, 61].
Mechanistycznie ETI przywraca uwodnienie powierzchni dróg oddechowych, poprawia klirens śluzowo-rzęskowy i zmniejsza przewlekłą stymulację zapalną nabłonka, co może pośrednio ograniczać uwalnianie mediatorów zapalnych. Ten argument ma jednak charakter mechanistyczny i nie zastępuje bezpośrednich badań nad naturalnym przebiegiem astmy u chorych leczonych ETI [22, 58, 60].
Dane z rejestrów USA i UK dotyczące iwakaftoru wspierają tezę o modyfikacji przebiegu CF przez terapię przyczynową, zwłaszcza w odniesieniu do ogólnego stanu klinicznego i czynności płuc [61]. Nie należy jednak nadawać tym analizom znaczenia większego, niż rzeczywiście mają: nie są one bezpośrednim dowodem na ustępowanie nadreaktywności oskrzeli czy astmy sensu stricto, lecz raczej na poprawę środowiska zapalnego i mechaniki dróg oddechowych, co może pośrednio ograniczać objawy astmatyczne.
Przegląd wytycznych międzynarodowych
ECFS i ERS (Europa)
European Cystic Fibrosis Society w standardach opieki podkreśla, że rozpoznanie astmy u pacjenta z CF wymaga oceny wieloelementowej i nie powinno opierać się na pojedynczym objawie lub pojedynczym badaniu [31, 73, 77]. Dokumenty europejskie akcentują przede wszystkim konieczność indywidualizacji terapii wziewnej, ostrożność w rutynowym stosowaniu ICS poza jednoznacznymi wskazaniami oraz potrzebę interpretowania wyników w kontekście całego obrazu klinicznego, a nie według prostego algorytmu przeniesionego z populacji astmy bez CF.
CFF i szersza perspektywa amerykańska
Dokumenty Cystic Fibrosis Foundation dotyczące farmakoterapii choroby płucnej konsekwentnie wskazują, że ICS nie powinny być stosowane rutynowo u wszystkich pacjentów z CF, natomiast pozostają zasadne u chorych z dobrze uzasadnionym współistnieniem astmy lub ABPA [39, 76]. W praktyce amerykańskiej oznacza to podejście pragmatyczne: utrzymywać leczenie wziewne tam, gdzie istnieją realne przesłanki fenotypowe i kliniczne, a równocześnie ograniczać niepotrzebną polifarmakoterapię u pacjentów, u których objawy tłumaczy sama choroba podstawowa.
CF Canada (Kanada)
Dokumenty kanadyjskie dotyczące opieki nad chorymi na CF podkreślają znaczenie zindywidualizowanej oceny inhaloterapii, techniki przyjmowania leków oraz systematycznego monitorowania objawów i czynności płuc [63, 79]. Nie tworzą one jednak odrębnego, powszechnie zwalidowanego algorytmu „astmy w CF”; zamiast tego rekomendują praktykę opartą na łączeniu danych klinicznych, czynnościowych i zapalnych, z uwzględnieniem lokalnego doświadczenia ośrodka.
Australia i Nowa Zelandia
Australijskie i nowozelandzkie standardy opieki nad CF koncentrują się przede wszystkim na organizacji opieki wielodyscyplinarnej, fizjoterapii, żywieniu, leczeniu zakażeń i właściwym stosowaniu inhaloterapii [34, 78]. W praktyce klinicznej próba terapeutyczna ICS bywa wykorzystywana u pacjentów z podejrzeniem komponenty astmatycznej, lecz nie należy przedstawiać jej jako samodzielnego, formalnie usankcjonowanego kryterium rozpoznania. Bezpieczniej mówić o narzędziu wspierającym decyzję kliniczną.
Chiny
Chiński konsensus ekspertów opublikowany w 2023 roku zwraca uwagę na specyfikę populacji chińskiej: rzadsze rozpoznawanie CF, późniejsze rozpoznanie w wielu przypadkach oraz odmienne spektrum wariantów CFTR niż w populacjach europejskich [13, 14, 65, 80]. W dostępnych przeglądach podkreśla się heterogenność genetyczną tej populacji oraz ryzyko opóźnionej diagnostyki, dlatego nie należy upraszczać obrazu epidemiologicznego ani genetycznego do jednego dominującego wariantu czy jednej liczby opisującej współistnienie astmy.
| Tabela 2. Porównanie wybranych stanowisk dotyczących astmy u chorego z CF (synteza ostrożna; tam, gdzie brak jednoznacznych rekomendacji, wpisano kierunek praktyki, a nie formalny nakaz) | |||||
| Aspekt | ECFS/ERS | CFF / USA | CF Canada | Australia / NZ | Chiny |
| Rutynowe ICS u wszystkich z CF | Nie | Nie | Nie | Nie | Nie |
| ICS przy dobrze uzasadnionym współistnieniu astmy | Tak | Tak | Tak | Tak | Tak |
| Diagnostyka atopii (IgE, sIgE, SPT) | Zalecana według obrazu klinicznego | Zalecana według obrazu klinicznego | Zalecana według obrazu klinicznego | Zalecana według obrazu klinicznego | Zalecana |
| Test prowokacyjny / ocena nadreaktywności | Do rozważenia w wybranych przypadkach | Do rozważenia w wybranych przypadkach | Do rozważenia w wybranych przypadkach | Do rozważenia w wybranych przypadkach | Do rozważenia |
| Próba terapeutyczna ICS | Możliwa po ocenie wieloelementowej | Możliwa po ocenie wieloelementowej | Możliwa po ocenie wieloelementowej | Możliwa po ocenie wieloelementowej | Możliwa po ocenie wieloelementowej |
| Biologiki w CF + astma | Brak odrębnych zaleceń populacyjnych | Brak odrębnych zaleceń populacyjnych | Brak odrębnych zaleceń populacyjnych | Brak odrębnych zaleceń populacyjnych | Brak odrębnych zaleceń populacyjnych |
Uwaga redakcyjna: powyższa tabela stanowi ostrożną syntezę kierunku praktyki klinicznej wynikającej z dokumentów i standardów opieki. Większość źródeł nie publikuje osobnych, szczegółowych algorytmów „astmy w CF”, dlatego zestawienie nie powinno być interpretowane jako formalna tabela rekomendacji stopnia A dla każdego wiersza [31, 34, 39, 63, 73, 76, 77, 78, 79, 80].
Populacja pediatryczna – odrębności diagnostyczne
Świszczący oddech jest niezwykle częstym objawem we wczesnym dzieciństwie – zarówno w CF, jak i poza CF – i samo jego występowanie nie pozwala na rozpoznanie astmy u małego dziecka z mukowiscydozą [66]. U dzieci z CF poniżej 6. roku życia dostępność obiektywnych narzędzi diagnostycznych (spirometria, FeNO, plwocina indukowana) jest ograniczona, a jednocześnie wczesna choroba oskrzelowo-płucna może rozwijać się już w niemowlęctwie [64, 67]. Z tego powodu diagnostyka wymaga szczególnej ostrożności: obserwacji klinicznej, oceny przebiegu infekcji, odpowiedzi na leczenie i powtarzalności objawów, a nie pochopnego etykietowania każdego świstu jako astmy.
U starszych dzieci i dorosłych diagnostyka atopii i nadreaktywności jest bardziej dostępna i zalecana rutynowo. Moment przejścia z opieki pediatrycznej do dorosłej stanowi okazję do rewizji i formalnego potwierdzenia rozpoznania astmy z wykorzystaniem pełnego panelu diagnostycznego [68]. Warto podkreślić, że stosowanie ICS u dzieci z CF wymaga szczególnie starannego monitorowania wzrastania – dane ze Skandynawii wskazują, że u dzieci z CF i astmą stosujących ICS tempo wzrastania było istotnie wolniejsze niż u rówieśników z CF bez ICS, co uzasadnia krytyczną rewizję wskazań przy każdej wizycie [45].
Algorytm diagnostyczno-terapeutyczny – propozycja praktyczna
Na podstawie przeglądu dostępnych danych i wytycznych wyłania się następujące podejście kliniczne u pacjenta z CF i podejrzeniem współistniejącej astmy:
Etap 1 – Ocena kliniczna. U każdego pacjenta z CF prezentującego objawy sugerujące astmę – epizodyczny, nieinfekcyjny świszczący oddech, duszność wysiłkowa, kaszel nocny, sezonowość objawów – należy przeprowadzić szczegółowy wywiad w kierunku atopii osobniczej i rodzinnej. Ważna jest analiza wzorca czasowego objawów i ich związku z ekspozycją na alergeny, porą roku i wysiłkiem fizycznym.
Etap 2 – Diagnostyka obiektywna. Zalecane badania obejmują: spirometrię z oceną odwracalności obturacji (najlepiej powtarzaną podczas kolejnych wizyt), ocenę atopii (IgE całkowite, swoiste IgE lub testy skórne punktowe), morfologię z rozmazem, a tam, gdzie to możliwe, także FeNO i analizę cytologiczną plwociny indukowanej. Wyniki należy interpretować łącznie, a nie hierarchizować według pojedynczego parametru.
Etap 3 – Wykluczenie ABPA. Przed postawieniem rozpoznania astmy konieczne jest wykluczenie ABPA zgodnie z kryteriami klinicznymi, immunologicznymi i radiologicznymi, zwłaszcza u pacjentów z istotnie podwyższonym IgE, eozynofilią, uczuleniem na Aspergillus fumigatus lub pogorszeniem klinicznym niewyjaśnionym inną przyczyną [28, 29, 52].
Etap 4 – Próba terapeutyczna. U pacjentów z niejednoznacznymi wynikami badań, ale utrzymującym się silnym podejrzeniem klinicznym, można rozważyć ograniczoną w czasie próbę leczenia ICS w dawce odpowiedniej dla wieku i fenotypu objawów, z oceną odpowiedzi klinicznej i czynnościowej. Poprawa po takiej próbie wzmacnia rozpoznanie komponenty astmatycznej, ale sama w sobie go nie potwierdza; równie ważne pozostaje wykluczenie równoległej poprawy związanej z ustąpieniem infekcji, lepszą fizjoterapią lub zmianą leczenia CF [3, 31, 39].
Etap 5 – Leczenie długoterminowe. U pacjentów z dobrze uzasadnioną astmą współistniejącą – leczenie zgodne z zasadami GINA, z uwzględnieniem specyfiki CF: monitorowaniem interakcji ICS–azole, działań niepożądanych ICS, oceny rzeczywistej adherencji oraz rozważeniem LTRA lub terapii biologicznej wyłącznie w starannie dobranych przypadkach [3, 39, 45, 46, 47, 53, 55, 56].
Monitorowanie
Pacjenci z CF i potwierdzoną astmą wymagają zintegrowanego monitorowania, łączącego standardową opiekę CF (spirometria, mikrobiologia plwociny, ocena stanu odżywienia, obrazowanie) z regularną oceną kontroli astmy przy użyciu narzędzi klinicznych, takich jak ACT lub ACQ, jeżeli są adekwatne dla wieku i możliwości chorego [3, 31]. Równie istotna jest weryfikacja techniki inhalacyjnej, kolejności przyjmowania leków wziewnych oraz rzeczywistej adherencji, ponieważ w populacji CF złożoność terapii bardzo łatwo prowadzi do błędów praktycznych [69].
Kluczowym aspektem jest periodyczna rewizja wskazań do ICS. U pacjentów, którzy rozpoczęli terapię ETI, może dojść do poprawy objawów oddechowych i ograniczenia części leczenia wspomagającego, co w wybranych przypadkach pozwala rozważyć redukcję dawki ICS – ale wyłącznie przy ścisłej obserwacji klinicznej i czynnościowej, bez automatycznego odstawiania leczenia astmy [59, 61]. Jednocześnie u chorych stosujących ICS konieczne jest monitorowanie działań niepożądanych: oceny wzrastania u dzieci i młodzieży, ryzyka supresji osi nadnerczowej oraz interakcji z lekami przeciwgrzybiczymi [45, 46, 47].
Monitorowanie eozynofilii krwi obwodowej i FeNO może wspomagać ocenę odpowiedzi na leczenie oraz identyfikację pacjentów, u których utrzymują się cechy zapalenia typu 2 pomimo standardowej terapii. Parametry te nie powinny jednak zastępować oceny klinicznej, spirometrii i analizy całego przebiegu choroby [38, 62].
Nie można pominąć aspektu edukacyjnego. Pacjenci z CF i astmą muszą rozumieć różnicę między terapią CF a terapią astmy, rozpoznawać wczesne objawy zaostrzenia astmy i posługiwać się prawidłową techniką inhalacji – zarówno z nebulizatorów, jak i z inhalatorów ciśnieniowych (pMDI) i proszkowych (DPI). Badania z Royal Brompton Hospital wskazują, że technika inhalacji u pacjentów z CF stosujących wiele urządzeń jest często suboptymalna, co może istotnie obniżać skuteczność terapii astmatycznej [69].
Badania w toku i kierunki przyszłe
Precyzyjne fenotypowanie zapalenia w CF
Technologie omiczne – proteomika, metabolomika i transkryptomika – umożliwiają coraz precyzyjniejsze fenotypowanie zapalenia dróg oddechowych u pacjentów z CF. Obecnie pozostają jednak przede wszystkim narzędziami badawczymi, a nie rutynową podstawą kwalifikacji do biologików w codziennej praktyce [62, 71, 72]. Ich główna wartość polega dziś na lepszym zrozumieniu heterogenności zapalenia w CF oraz generowaniu hipotez dotyczących przyszłej medycyny precyzyjnej.
Sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek (single-cell RNA-seq) zastosowane do BAL pacjentów z CF pozwoliło wykazać znaczną heterogenność populacji komórek zapalnych. Dane te wspierają hipotezę, że zapalenie w CF nie jest immunologicznie jednorodne, ale nie uprawniają jeszcze do rutynowego wyodrębniania „ukrytej astmy typu 2” wyłącznie na podstawie profilu transkryptomicznego [72].
Badania kliniczne biologików w populacji CF
W publicznych rejestrach badań i w piśmiennictwie widać rosnące zainteresowanie zastosowaniem biologików u pacjentów z CF i zapaleniem typu 2, ale nadal brakuje dużych, dedykowanych badań fazy III, które pozwalałyby wydać silne rekomendacje dla tej populacji [53, 55, 56, 62]. Najuczciwiej więc mówić dziś o obiecującym kierunku badań, a nie o ugruntowanym standardzie terapeutycznym.
Wczesne ETI a naturalny przebieg atopii
Istotnym kierunkiem badań jest pytanie, czy wczesne włączenie modulatorów CFTR – obecnie możliwe już u najmłodszych dzieci w odpowiednich wskazaniach rejestracyjnych – może zmieniać naturalny przebieg uszkodzenia nabłonka i pośrednio wpływać na ryzyko rozwoju fenotypów alergicznych [22, 57, 74, 75]. Na dziś pozostaje to jednak hipotezą biologicznie atrakcyjną, ale niepotwierdzoną długofalowymi badaniami prospektywnymi dotyczącymi atopii, astmy i ABPA.
Podsumowanie
Współistnienie astmy i mukowiscydozy jest zjawiskiem klinicznie istotnym, ale zakres tego zjawiska i jego wpływ na twarde punkty końcowe bywają w piśmiennictwie ujmowane niejednorodnie. Najbardziej wiarygodny wniosek brzmi więc następująco: u części pacjentów z CF występuje rzeczywista komponenta astmatyczna, której rozpoznanie ma znaczenie praktyczne, ponieważ może wpływać na wybór leczenia przeciwzapalnego, interpretację zaostrzeń i organizację monitorowania [3, 11, 31, 39].
Z klinicznego punktu widzenia kluczowe są trzy przesłania. Po pierwsze, astma u pacjentów z CF wymaga wieloelementowego procesu diagnostycznego – samo stwierdzenie świszczącego oddechu, odwracalności obturacji lub dodatniego testu prowokacyjnego nie wystarcza [3, 31]. Po drugie, leczenie powinno być oparte na dowodach i prowadzone zgodnie z zasadami terapii astmy, lecz z uwzględnieniem specyfiki CF: polifarmakoterapii, ryzyka interakcji, obecności ABPA i możliwości zmiany fenotypu po włączeniu modulatorów CFTR [39, 45, 46, 57]. Po trzecie, medycyna precyzyjna w tej dziedzinie dopiero się rozwija, a wiele najbardziej atrakcyjnych koncepcji – zwłaszcza dotyczących biologików i alarmin – pozostaje na etapie danych wstępnych lub pośrednich [22, 53, 55, 56].
Optymalna opieka nad rosnącą populacją pacjentów z CF i astmą wymaga multidyscyplinarnej współpracy pulmonologów, alergologów, immunologów i specjalistów CF – współpracy, której znaczenie będzie rosło wraz z wydłużaniem się przeżycia i zwiększaniem złożoności terapeutycznej w tej populacji. Szczególnej uwagi wymagają chorzy z niejednoznaczną odwracalnością obturacji, przewlekłym leczeniem wziewnym oraz współistniejącym podejrzeniem ABPA lub nasilonej atopii, ponieważ to właśnie w tych grupach najłatwiej o nadrozpoznanie lub nierozpoznanie komponenty astmatycznej.
Podsumowując, rozpoznawanie i właściwe leczenie astmy u pacjentów z mukowiscydozą nie jest akademickim ćwiczeniem, lecz koniecznością kliniczną mającą bezpośredni wpływ na jakość codziennego funkcjonowania, obciążenie terapią i bezpieczeństwo chorego. Najlepsze postępowanie opiera się na krytycznej analizie objawów, czynności płuc, biomarkerów zapalnych i odpowiedzi na leczenie, a nie na automatycznym przypisywaniu każdego świstu czy każdego dodatniego testu rozkurczowego do „astmy w CF”. Tylko takie podejście pozwala uniknąć zarówno niedoleczenia prawdziwej komponenty astmatycznej, jak i nadmiernej polifarmakoterapii u pacjentów, u których dominują mechanizmy samej mukowiscydozy [3, 11, 31, 39].
Bibliografia
Źródła naukowe (recenzowane artykuły, przeglądy systematyczne, meta-analizy)
[1] Elborn JS. Cystic fibrosis. Lancet. 2016;388(10059):2519-2531.
[2] Ratjen F, Bell SC, Rowe SM, et al. Cystic fibrosis. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15010.
[3] Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2025.
[4] Balfour-Lynn IM. Asthma in cystic fibrosis. J R Soc Med. 2003;96(Suppl 43):30-34.
[5] Levine H, Cohen-Cymberknoh M, Klein N, et al. Reversible airway obstruction in cystic fibrosis: common, but not associated with characteristics of asthma. J Cyst Fibros. 2016;15(5):652-659.
[6] Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease. Am J Dis Child. 1938;56(2):344-399.
[7] Burgel PR, Bellis G, Olesen HV, et al. Future trends in cystic fibrosis demography in 34 European countries. Eur Respir J. 2015;46(1):133-141.
[8] Middleton PG, Mall MA, Dřevínek P, et al. Elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N Engl J Med. 2019;381(19):1809-1819.
[9] Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry 2024 Annual Data Report. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation; 2025.
[10] European Cystic Fibrosis Society. ECFS Patient Registry Annual Report 2023. Karup: ECFS; 2025.
[11] Balfour-Lynn IM, Elborn JS. “CF asthma”: what is it and what do we do about it? Thorax. 2002;57(8):742-748.
[12] Cystic Fibrosis Canada. Canadian Cystic Fibrosis Registry 2024 Annual Data Report. Toronto: Cystic Fibrosis Canada; 2026.
[13] Guo X, Liu K, Liu Y, et al. Clinical and genetic features of cystic fibrosis in Chinese patients: a systematic review. Orphanet J Rare Dis. 2018;13:169.
[14] Chinese Experts Cystic Fibrosis Consensus Committee; Chinese Alliance for Rare Lung Diseases; Chinese Alliance for Rare Diseases, Bronchiectasis-China. Chinese experts consensus statement: diagnosis and treatment of cystic fibrosis (2023). Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2023;46(4):352-372. doi:10.3760/cma.j.cn112147-20221214-00971.
[15] Faulkner AL, Grayling M, Shillitoe B, Brodlie M, Michaelis LJ. Characterising the allergic profile of children with cystic fibrosis. Immun Inflamm Dis. 2021;10(1):60-69.
[16] Eickmeier O, Zissler UM, Wittschorek J, et al. Clinical relevance of Aspergillus fumigatus sensitization in cystic fibrosis. Clin Exp Allergy. 2020;50(3):325-333.
[17] De Boeck K, Amaral MD. Progress in therapies for cystic fibrosis. Lancet Respir Med. 2016;4(8):662-674.
[18] Cantin AM, Hartl D, Konstan MW, et al. Inflammation in cystic fibrosis lung disease: pathogenesis and therapy. J Cyst Fibros. 2015;14(4):419-430.
[19] Hartl D, Gaggar A, Bruscia E, et al. Innate immunity in cystic fibrosis lung disease. J Cyst Fibros. 2012;11(5):363-382.
[20] Tiringer K, Treis A, Fucik P, et al. A Th17- and Th2-skewed cytokine profile in cystic fibrosis lungs. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(6):621-629.
[21] Hammad H, Lambrecht BN. The basic immunology of asthma. Cell. 2021;184(6):1469-1485.
[22] Cook DP, Thomas CM, Wu AY, et al. Cystic fibrosis reprograms airway epithelial IL-33 release and licenses IL-33-dependent inflammation. Am J Respir Crit Care Med. 2023;207(11):1486-1497.
[23] Lv J, Yi M, Zhang Y, et al. Role of innate lymphoid cells in airway inflammation of cystic fibrosis. Front Immunol. 2022;13:928450.
[24] Nielsen KG, Pressler T, Klug B, et al. Serial lung function and responsiveness in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169(6):700-706.
[25] Kirkby SE, Hayes D Jr, Parsons JP, Wisely CE, Kopp BT, McCoy KS, Mastronarde JG. Eucapnic voluntary hyperventilation to detect exercise-induced bronchoconstriction in cystic fibrosis. Lung. 2015;193(5):733-738.
[26] Tiddens HA, Donaldson SH, Rosenfeld M, et al. Cystic fibrosis lung disease starts in the small airways. Eur Respir J. 2010;36(4):e53-e54.
[27] Eggleston PA, Rosenstein BJ, Stackhouse CM, et al. Airway hyperreactivity in cystic fibrosis: clinical correlates and possible effects on the course of the disease. Chest. 1988;94(2):360-365.
[28] Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin Exp Allergy. 2013;43(8):850-873.
[29] Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis – state of the art: CFF consensus conference. Clin Infect Dis. 2003;37(Suppl 3):S225-S264.
[30] Reddel HK, Bacharier LB, Bateman ED, et al. Global Initiative for Asthma strategy 2021: executive summary. Eur Respir J. 2022;59(1):2102730.
[31] Castellani C, Duff AJA, Bell SC, et al. ECFS best practice guidelines: the 2018 revision. J Cyst Fibros. 2018;17(2):153-178.
[32] Stanojevic S, Kaminsky DA, Miller MR, et al. ERS/ATS technical standard on interpretive strategies for routine lung function tests. Eur Respir J. 2022;60(1):2101499.
[33] Halfhide C, Evans HJ, Couriel J. Inhaled bronchodilators for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(4):CD003428.
[34] Cystic Fibrosis Australia. Standards of Care for Cystic Fibrosis in Australia. Sydney: Cystic Fibrosis Australia; 2023.
[35] Grasemann H, Ratjen F. Nitric oxide and L-arginine deficiency in cystic fibrosis. Curr Pharm Des. 2012;18(5):726-736.
[36] Keen C, Gustafsson P, Lindblad A, et al. Low levels of exhaled nitric oxide are associated with impaired lung function in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2010;45(3):241-248.
[37] Robroeks CMHHT, Rosias PPR, van Vliet D, et al. Biomarkers in exhaled breath condensate indicate presence and severity of cystic fibrosis in children. Pediatr Allergy Immunol. 2008;19(7):652-659.
[38] Mayer-Hamblett N, Aitken ML, Accurso FJ, et al. Association between pulmonary function and sputum biomarkers in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(8):822-828.
[39] Flume PA, O’Sullivan BP, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(10):957-969.
[40] Konstan MW, Morgan WJ, Butler SM, et al. Risk factors for rate of decline in FEV₁ in children and adolescents with cystic fibrosis. J Pediatr. 2007;151(2):134-139.
[41] Australian Cystic Fibrosis Data Registry. Annual Report 2022. Sydney: Cystic Fibrosis Australia; 2023.
[42] McCuaig S, Martin JG. How the airway smooth muscle in cystic fibrosis reacts in proinflammatory conditions: implications for airway hyper-responsiveness and asthma in cystic fibrosis. Lancet Respir Med. 2013;1(2):137-147.
[43] Quittner AL, Buu A, Messer MA, Modi AC, Watrous M. Development and validation of the Cystic Fibrosis Questionnaire in the United States. Chest. 2005;128(4):2347-2354.
[44] Daniels T, Morrison R, Agent P, et al. Long-acting inhaled therapy for adults and children with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2018;(6):CD012102.
[45] Balfour-Lynn IM, Welch K. Inhaled corticosteroids for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2019;(7):CD001915.
[46] Gilchrist FJ, Lenney W. Drug interactions in cystic fibrosis: inhaled corticosteroids and azoles. Lancet Respir Med. 2013;1(3):e13-e14.
[47] Skov M, Main KM, Sillesen IB, et al. Iatrogenic adrenal insufficiency as a side-effect of combined treatment of itraconazole and budesonide. Eur Respir J. 2002;20(1):127-133.
[48] Konstan MW, Walenga RW, Hilliard KA, et al. Leukotriene B₄ markedly elevated in the epithelial lining fluid of patients with cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis. 1993;148(4 Pt 1):896-901.
[49] Stelmach I, Korzeniewska A, Stelmach W, Majak P, Grzelewski T, Jerzyńska J. Effects of montelukast treatment on clinical and inflammatory variables in patients with cystic fibrosis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005;95(4):372-380.
[50] Gibson PG, Yang IA, Upham JW, et al. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES). Lancet. 2017;390(10095):659-668.
[51] Van der Ent CK, Hoekstra H, Rijkers GT. Successful treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis with recombinant anti-IgE antibody. Thorax. 2007;62(3):276-277.
[52] Jat KR, Walia DK, Khairwa A. Anti-IgE therapy for allergic bronchopulmonary aspergillosis in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2021;9:CD010288.
[53] Vu HD, Shafuddin E, Willis J, Pallin M, Armstrong D, Daley C. Monoclonal antibody therapy in cystic fibrosis and asthma. Respirology. 2023;28(6):571-574.
[54] Bachert C, Han JK, Desrosiers M, et al. Efficacy and safety of dupilumab in patients with severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Lancet. 2019;394(10209):1638-1650.
[55] Castro M, Corren J, Pavord ID, et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2486-2496. (Pacjenci z CF nie stanowili populacji badanej.)
[56] Menzies-Gow A, Corren J, Bourdin A, et al. Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2021;384(19):1800-1809.
[57] Heijerman HGM, McKone EF, Downey DG, et al. Efficacy and safety of elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor in people with cystic fibrosis homozygous for F508del. Lancet. 2019;394(10212):1940-1948.
[58] Hisert KB, Heltshe SL, Pope C, et al. Restoring CFTR function reduces airway bacteria and inflammation in people with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195(12):1617-1628.
[59] Manika K, Diamantea F, Tsakona A, Kakolyris A, Sopiadou A, Kotoulas SC, et al. Use of cystic fibrosis inhaled medication before and after elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor initiation. J Cyst Fibros. 2024;23(1):29-31.
[60] Donaldson SH, Laube BL, Corcoran TE, et al. Effect of ivacaftor on mucociliary clearance and clinical outcomes in CF patients with G551D-CFTR. JCI Insight. 2018;3(14):e122695.
[61] Bessonova L, Volkova N, Higgins M, et al. Data from the US and UK cystic fibrosis registries support disease modification by CFTR modulation with ivacaftor. Thorax. 2018;73(8):731-740.
[62] Maspero J, Adir Y, Al-Ahmad M, et al. Type 2 inflammation in asthma and other airway diseases. ERJ Open Res. 2022;8(3):00576-2021.
[63] Cystic Fibrosis Canada. Guidelines & Standards of Care. Toronto: Cystic Fibrosis Canada; accessed 2026.
[64] Wainwright CE, Vidmar S, Armstrong DS, et al. Effect of BAL-directed therapy on Pseudomonas aeruginosa infection and structural lung injury in children with CF. JAMA. 2011;306(2):163-171.
[65] Liu Y, Wang L, Tian X, et al. Epidemiology and genetic spectrum of cystic fibrosis in the Chinese population. Orphanet J Rare Dis. 2020;15:187.
[66] Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Engl J Med. 1995;332(3):133-138.
[67] Stick SM, Brennan S, Murray C, et al. Bronchiectasis in infants and preschool children diagnosed with CF after newborn screening. J Pediatr. 2009;155(5):623-628.
[68] Nazareth D, Walshaw M. Coming of age in cystic fibrosis – transition from paediatric to adult care. Clin Med. 2013;13(5):482-486.
[69] Agent P, Parrott H. Inhaled therapy in cystic fibrosis: agents, devices and regimens. Breathe (Sheff). 2015;11(2):110-118.
[70] Castellani C, Cuppens H, Macek M, et al. Consensus on the use and interpretation of CF mutation analysis in clinical practice. J Cyst Fibros. 2008;7(3):179-196.
[71] De Boeck K, Munck A, Walker S, et al. Partnering for therapy in cystic fibrosis: the HIT-CF project. J Cyst Fibros. 2020;19(Suppl 2):S1-S3.
[72] Schupp JC, Khanal S, Engelbrecht E, et al. Single-cell transcriptomics of cystic fibrosis bronchoalveolar lavage reveals heterogeneity of immune cells. Am J Respir Crit Care Med. 2022;206(12):1504-1518.
[73] Southern KW, Burgel PR, Castellani C, et al. Standards for the care of people with cystic fibrosis (CF). J Cyst Fibros. 2023;22(6):961-962.
[74] European Medicines Agency (EMA). Kaftrio – Summary of Product Characteristics. Amsterdam: EMA; current product information accessed 2026.
[75] Goralski JL, Hoppe JE, Mall MA, et al. Phase 3 open-label clinical trial of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in children aged 2-5 years with cystic fibrosis and at least one F508del allele. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208(1):59-67.
Wytyczne, raporty rejestrów i pozostałe źródła instytucjonalne
[76] Cystic Fibrosis Foundation. 2024 Patient Registry Highlights. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation; 2025.
[77] European Cystic Fibrosis Society. Standards of Care. ECFS Standards of Care Project and update papers; accessed 2026.
[78] Cystic Fibrosis Australia. Standards of Care – live standards and framework materials. Sydney: Cystic Fibrosis Australia; accessed 2026.
[79] Cystic Fibrosis Canada. Canadian Guidelines for Cystic Fibrosis Care. Toronto: Cystic Fibrosis Canada; accessed 2026.
[80] Chinese Experts Cystic Fibrosis Consensus Committee. Chinese experts consensus statement: diagnosis and treatment of cystic fibrosis (2023). Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2023;46(4):352-372.
