Nowe spojrzenie na wczesne stadia mukowiscydozy: co pokazuje analiza pojedynczych komórek płuc przedszkolaków

Naukowcy z Australii i USA przeprowadzili jedno z największych do tej pory badań dotyczących komórek układu odpornościowego w płucach dzieci chorych na mukowiscydozę. Wyniki, opublikowane w preprincie na medRxiv (Maksimovic J., Shanthikumar S., Howitt G., Dixit G., Hickey P.F. i in.), rzucają nowe światło na rolę makrofagów i wpływ terapii modulatorami CFTR na procesy zapalne w najwcześniejszych latach życia.

Cel i zakres badań

Mukowiscydoza to genetyczna choroba skracająca życie, której głównym źródłem powikłań pozostaje przewlekła choroba płuc. Badania prowadzono w Murdoch Children’s Research Institute, Royal Children’s Hospital w Melbourne oraz Peter MacCallum Cancer Centre, we współpracy z ośrodkami genomiki takimi jak Garvan Institute of Medical Research w Sydney.

Do analizy włączono 45 próbek płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL) od dzieci w wieku przedszkolnym: 28 pacjentów z CF i 8 dzieci z grupy kontrolnej. Uzyskano ponad 190 tysięcy komórek, które następnie zbadano przy użyciu technologii single-cell RNA sequencing i CITE-seq (łączącej analizę RNA i ekspresji białek powierzchniowych).

Najważniejsze odkrycia

• Makrofagi na celowniku
  Okazało się, że to właśnie makrofagi – główne komórki odpornościowe w pęcherzykach płucnych – wykazują najsilniejsze zmiany w CF już we wczesnym dzieciństwie. Zaburzone były szlaki związane z sygnalizacją TNF i IFN, metabolizmem cholesterolu, a także procesami prowadzącymi do włóknienia płuc.
• Bronchiektazje a obraz molekularny
  U dzieci, które miały już w tym wieku zmiany strukturalne w postaci bronchiektazji, wykryto jeszcze bardziej nasilone zaburzenia ekspresji genów związanych z włóknieniem i dysfunkcją makrofagów.
• Ivakaftor działa, lumakaftor/ivakaftor nie
  Terapia modulatorem CFTR – ivakaftorem – częściowo przywracała prawidłowe funkcje makrofagów, zmniejszała ekspresję genów związanych z rekrutacją neutrofili i procesami zapalnymi. Co ciekawe, inny lek z tej grupy – połączenie lumakaftor/iwakaftor – nie wykazał żadnych wyraźnych efektów na poziomie transkryptomu.
• Pozostałości zapalenia mimo terapii
  Nawet u dzieci leczonych ivakaftorem w porównaniu z grupą kontrolną utrzymywały się pewne różnice w szlakach zapalnych, szczególnie związanych z TNFα i odpowiedzią NF-κB. To sugeruje, że leczenie modulujące CFTR nie usuwa całkowicie nieprawidłowego środowiska zapalnego w płucach.

Dlaczego to ważne?

Badanie podkreśla, że procesy zapalne w CF zaczynają się bardzo wcześnie – jeszcze zanim dojdzie do trwałych uszkodzeń płuc. To kluczowy okres, w którym skuteczna interwencja może zapobiec rozwojowi nieodwracalnych zmian. Ponadto wyniki wskazują, że przyszłe terapie – zarówno modulatorowe, jak i np. oparte na terapii genowej – powinny brać pod uwagę korektę dysfunkcji nie tylko w nabłonku, ale i w makrofagach płucnych.

Źródło: medRxiv, Single-cell profiling of BAL in preschool cystic fibrosis reveals macrophage dysregulation and ivacaftor-modified inflammatory programs in the early life lung
DOI: https://doi.org/10.1101/2025.02.24.25322508